中國藥科大學(xué)生藥劑學(xué)工業(yè)藥劑液體制劑

第五章液體制劑第一節(jié)概述1.定義：系藥物分散在適宜分散介質(zhì)中形成的液體狀制劑（除注射劑等滅菌制劑）2.分類：1）按分散系統(tǒng)：均相（低分子和高分子溶液等）非均相（溶膠劑、乳劑和混懸劑等）2）按給藥途徑：內(nèi)服（合劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑、滴劑等）外用（皮膚、五官科、直腸、陰道、尿道等）3.特點(diǎn)：1）優(yōu)點(diǎn)：分散度大，吸收快→AUC↑；給藥方便（多途徑、嬰幼兒及老人等）；刺激性↓（局部濃度低）2）不足：不穩(wěn)定；攜帶、運(yùn)輸、貯存不便；多劑量誤差較大（藥匙→刻度→量杯→滴管）4.一般質(zhì)量要求：1）均相應(yīng)為澄明液，非均相粒子應(yīng)分散均勻，濃度準(zhǔn)確2）具防腐力，無刺激性3）外觀、口感良好，方便攜帶和用藥等第二節(jié)處方基本組分（藥物+溶劑+附加劑）一、常用溶劑

*具有透皮促滲作用；>30%甘油和20%乙醇具有抑菌作用二、常用附加劑防腐劑（多劑量）矯味劑（口服）著色劑（安全、識(shí)別等）pH調(diào)節(jié)劑穩(wěn)定劑抗氧劑金屬螯合劑三、液體藥劑的防腐1.重要性：保證生物穩(wěn)定提高質(zhì)量

保證療效和安全2.易混淆的概念1）抑菌劑：抑制微生物生長(zhǎng)發(fā)育的物質(zhì)2）殺菌劑：破壞和殺滅微生物的物質(zhì)

3.藥典規(guī)定（每g或ml中）1）口服藥品：不得含大腸桿菌和活螨2）外用藥品：不得含綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌4.主要防腐措施1）防止污染：原輔料、生產(chǎn)工藝（設(shè)備、管道、容器等）、環(huán)境和人員等2）加防腐劑尼泊金類（甲<乙<丙<丁酯）：合用較佳（對(duì)大腸桿菌最強(qiáng)）；易增溶、絡(luò)合、吸附（塑料）苯甲酸（鈉）：防霉；pH↑→效果↓，最佳為4左右；常與尼泊金類合用表面活性劑（外用）：潔爾滅和新潔爾滅，洗必泰（醋酸氯乙定）揮發(fā)油（天然）：薄荷油、桂皮油、桉葉油等汞鹽和酚類等四、色香味調(diào)節(jié)液體藥劑的色香味的調(diào)節(jié)應(yīng)符合自然界中規(guī)律：植物或果實(shí)1.矯味劑：其它：CD包合、微囊、包衣等2.著色劑（天然或合成）：調(diào)節(jié)口味，配色保護(hù)（專利）等第三三節(jié)節(jié)增增加加溶溶解解度度的的方方法法一、、溶溶解解度度及及其其影影響響因因素素1.定定義義：：在在一一定定溫溫度度（（壓壓力力））下下，，在在一一定定量量溶溶劑劑中中藥物物溶溶解解的的最最大大量量（（飽飽和和液液））藥典典規(guī)規(guī)定定：：極易易溶溶>易易溶溶>溶溶解解>略略溶溶>微微溶溶>極極微微溶溶>幾幾乎乎不不溶溶或或不不溶溶2.影影響響因因素素：：1））藥藥物物與與溶溶劑劑（（相相似似相相溶溶））2））晶晶型型和和粒粒子子大大小小3））溶溶解解條條件件（（溫溫度度、、壓壓力力等等））4））加加入入第第三三種種物物質(zhì)質(zhì)（（助助溶溶劑劑、、增增溶溶劑劑等等））3.增增加加溶溶解解度度的的主主要要方方法法1））調(diào)調(diào)節(jié)節(jié)pH（（制制成成可可溶溶性性鹽鹽，，屬屬于于改改變變鹽鹽基基→→新新藥藥））2））引引入入親親水水基基團(tuán)團(tuán)（（克克林林霉霉素素→→克克林林霉霉素素磷磷酸酸酯酯等等））3））加加入入助助溶溶劑劑（（乙乙二二胺胺+茶茶堿堿→→氨氨茶茶堿堿等等））4）采采用混混合溶溶劑（（潛溶溶性*）5）加加入增增溶劑劑（吐吐溫、、SLS等等）6）其其它：：CD包合合、固固體分分散等等二、溶溶解速速度及及影響響因素素1.定定義：：?jiǎn)挝晃粫r(shí)間間內(nèi)溶溶解藥藥物的的量（溶解解快≠≠溶解解度大大）2.影影響因因素：：溫度攪拌條條件粒度濃度梯梯度第四節(jié)節(jié)溶溶液液型液液體藥藥劑1.溶溶液劑劑（solutions）藥物溶溶解于于溶劑劑中→→澄明明液體體制劑劑制備方方法：：1）溶溶解法法2）稀稀釋法法溶劑加加熱冷冷卻后后加藥藥→熱熱敏藥藥穩(wěn)定定、氧氧化↑↑、水水解↓↓揮發(fā)性性藥““最后后”加加入2.糖糖漿劑劑（syrups）含藥或或芳香香物質(zhì)質(zhì)的濃濃蔗糖糖水溶溶液制備方方法1）溶溶解法法（熱熱、冷冷）2）混混合法法單糖漿漿不含藥藥，蔗蔗糖濃濃度為為85%（（g/ml）或或64.7%（g/g）3.甘甘油劑劑（glycerins））藥物溶溶于甘甘油中中→專專供外外用的的溶液液劑主要用于五五官科等腔腔道4.芳香水水劑（aromaticwaters））含芳香揮發(fā)發(fā)性藥物的的飽和或近近飽和水溶溶液制備方法：：1）溶解法法2）稀釋法法3）蒸餾法法5.濃芳香香水劑含大量芳香香揮發(fā)性藥藥物的乙醇醇（水）溶溶液6.醑劑(spirits)揮發(fā)性藥物物的濃乙醇醇液（含60~90%乙醇））7.酊劑(tincture)藥物制成的的濃乙醇液液（>70%乙醇））第五節(jié)溶溶膠劑1.定義：：藥物以微細(xì)細(xì)粒子（<100nm）分散散在水中形形成的非均相分分散體系（（疏水膠→→吸收↑））2.性質(zhì)：：1）光學(xué)特特性（丁鐸鐸爾現(xiàn)象））2）電學(xué)特特性（ζ電電位：雙電電層之間的的電位差））3）動(dòng)力學(xué)學(xué)（布朗運(yùn)運(yùn)動(dòng)→穩(wěn)定定性↑）4）穩(wěn)定性性（一般不不穩(wěn)定，ζζ電位→→水化層↓↓→凝聚、、沉淀↓，，采用形成成保護(hù)膠→→穩(wěn)定性↑↑，如：蛋蛋白銀等））3.制備方方法1）分散法法機(jī)械法溶膠法超聲法2）凝聚法法物理法化學(xué)法第六節(jié)高高分子子溶液1.定義：：高分子材料料溶于溶劑劑中制成的的均勻分散散的液體制制劑2.性質(zhì)：：1）荷電性性（解離、、結(jié)構(gòu)本身身如AA））←pH影影響2）鹽析（（水化膜破破壞→沉淀淀）3）陳化（（放置自發(fā)發(fā)凝結(jié)沉淀淀→中藥提提取液放置置過夜的作作用）3.制備方方法溶漲→溶解解（有限溶溶漲→無限限溶漲）第七節(jié)混混懸劑劑1.定義：：難溶性固體體藥物以微微粒（0.5~10um）分分散在分散散介質(zhì)中→→非均相液液體制劑制備條件1）適合大大劑量、難難溶性藥物物2）溶液混混合→沉淀淀（復(fù)方時(shí)時(shí)）3）有緩釋釋作用小劑量、劇劇毒藥不宜宜2.物理穩(wěn)穩(wěn)定性1）沉降：：粒徑↓、粘粘度↑、潤(rùn)潤(rùn)濕性↑→→穩(wěn)定性↑↑V＝2）荷電與與水化：絮凝與反絮絮凝防脫水3）絮凝與與反絮凝：：pH、電解解質(zhì)等4）結(jié)晶成成長(zhǎng)和轉(zhuǎn)型型→穩(wěn)定性性↓、AUC↓5）分散相相濃度↑、、溫度↑→→穩(wěn)定性↓↓3.處方主主要組分（（穩(wěn)定劑））1）助懸劑劑（甘油、、糖漿、PEG、高高分子材料料、觸變膠等））2）潤(rùn)濕劑劑（表面活活性劑）3）絮凝劑劑和反絮凝凝劑（高價(jià)價(jià)離子>低低價(jià)離子））4.制備方方法1）分散法法機(jī)械粉碎法法水飛法膠體磨法氣流粉碎法法2）凝聚法法物理法（微微晶結(jié)晶法法）化學(xué)法5.質(zhì)量評(píng)評(píng)價(jià)1）粒子大大小及分布布2）沉降容容積比*（（F=V/V0=H/H0）3）絮凝度度*（β=F/F∞）4）重分散散性試驗(yàn)和和流變學(xué)測(cè)測(cè)定F↑→ββ↑→穩(wěn)穩(wěn)定性↑第八節(jié)乳乳劑1.定義：：互不相溶溶的兩相液液體混合，，其中一相相以小液滴滴（0.1~10um）分散散在另一相相中形成的的非均相分分散體系分散相內(nèi)內(nèi)相非非連連續(xù)相分散介質(zhì)外外相連連續(xù)續(xù)相亞微乳：0.1~0.5um微乳：<0.1um復(fù)乳：多重重乳劑（二二級(jí)乳）電鏡圖2.分類O/W（O/W/O）W/O（W/O/W）兩者區(qū)別3.特點(diǎn)：：1）分散度度↑→吸收收↑→AUC↑2）O/W具有掩蓋蓋不良嗅味味（可加?jì)蓩晌秳?）對(duì)皮膚膚、粘膜滲滲透性↑，，刺激性↓↓4）緩釋、、靶向4.處方主主要組分（（乳化劑））1）定義：：能顯著降降低油水界界面張力，，并形成牢牢固乳化膜2）分類：：表面活性劑劑→單分子子膜天然乳化劑劑（明膠、、卵磷脂））→多分子子膜固體微?！腆w微粒粒膜輔助乳化劑劑（增稠→→穩(wěn)定性↑↑）3）選擇原原則：乳劑種類（（O/W，，W/O））給藥途徑（（口服、外外用、注射射）性能及穩(wěn)定定性分散介質(zhì)的的HLB值值5.形成乳乳劑的必要要條件降低表面張張力加適宜乳化化劑形成牢固乳乳化膜確定乳劑類類型乳化劑種類類HLB值相體積比6.制備方方法1）干膠法法乳化劑先溶溶或分散在在油中→加加水→初乳乳→加水稀稀釋成乳劑劑2）濕膠法法（乳化劑劑先溶或分分散在水中中→→→乳乳劑）3）機(jī)械