怡諾思說明書

怡諾思說明書(鹽酸文拉法辛緩釋膠囊)介紹怡諾思的副作用、臨床療效、注意事項等。怡諾思用于治療各種類型抑郁癥，包括伴有焦慮的抑郁癥?？捎糜谥委煆V泛性焦慮癥。

【通用名稱】鹽酸文拉法辛緩釋膠囊

【商品名稱】怡諾思?EfexorXR?

【英文名稱】VenlafaxineHclSustainedReleaseCapsules

【中文品名】鹽酸文拉法辛

【藥效類別】抗抑郁藥

【通用藥名】VENLAFAXINEHYDROCHLORIDE

【別名】EffexorXR,Dobupal,Efexor,Trevilor,Venlafexine,Wy-45030,Wy-45655

【化學(xué)名稱】Cyclohexanol,1-[2-(dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-,hydrochloride

【CA登記號】[99300-78-4]【成份】

主要成分：為鹽酸文拉法辛

化學(xué)名稱為：(R/S)-1-[2-(二甲胺)-1-(4-甲氧苯基)乙基環(huán)己醇鹽酸鹽

或(+)-1-[a-[(二甲胺)甲基]-p-甲氧苯甲基]環(huán)己醇鹽酸鹽

分子式：C17H27NO2?HCl（C17H27NO2·HCl）

分子量：313.87

【結(jié)構(gòu)式】

【收錄藥典】

【開發(fā)單位】Wyeth-Ayerst

【首次上市】1996年，美國

【用途】

為強力的去甲腎上腺素、5-HT攝入抑制劑和弱的多巴胺攝入抑制劑，作為抗抑郁藥?！拘誀睢?/p>

本品為硬膠囊，內(nèi)含白色到類白色球形小丸

怡諾思緩釋膠囊75mg為不透明桃色膠囊，囊帽上印有紅色“W”，囊體上印有紅色“75”

怡諾思緩釋膠囊150mg為不透明深桔色膠囊，囊帽上印有白色“W”，囊體上印有白色“150”

【適應(yīng)癥】

怡諾思緩釋膠囊用于治療各種類型抑郁癥，包括伴有焦慮的抑郁癥。安慰劑對照研究證實，怡諾思緩釋膠囊治療抑郁的持續(xù)有效性在周急性期治療后仍然存在，長達26周之久。在另一項安慰劑對照研究中，怡諾思治療復(fù)發(fā)性抑郁癥的持續(xù)有效性也得到了證實，在該研究中，患者首先接受26周的治療，癥狀緩解，然后繼之以長達52周的治療，癥狀繼續(xù)改善。

怡諾思緩釋膠囊可用于治療廣泛性焦慮癥。

【規(guī)格】75mg/粒150mg/粒

【用法用量】

本品推薦劑量為每次75mg，每日一次。二周后根據(jù)病情可增加至150mg/日，如果需要，劑量可進一步增至225mg/日。每次劑量的遞增應(yīng)間隔二周左右，不能少于4天。75mg劑量的抗抑郁作用一般可以在治療二周后觀察到。

本品應(yīng)與食物同服。用水整粒送服。不能掰開、壓碎、咀嚼，或?qū)⒛z囊化在水中。本品應(yīng)在相同的時間（早晨或晚間）服用，每日一次。

正在服用文拉法辛速釋片的抑郁癥患者可以改換使用怡諾思緩釋膠囊。例如服用文拉法辛速釋片37.5mg每日二次的患者可以換用怡諾思緩釋膠囊75mg每日一次。換藥時，要根據(jù)患者情況作劑量調(diào)整。

腎功能或肝功能損害的患者

腎功能或肝功能損害的患者的文拉法辛和O－去甲基文拉法辛的半衰期延長。因此腎損害患者(GFR=10-70ml/分)，每天給藥總劑量必須降低25-50％。

對輕度肝損害患者，無需調(diào)整劑量。

對中度腎損害（GFR10－30ml/分）或中度肝損害患者，劑量應(yīng)降低50%。對于某些中度肝損害患者，也可將劑量降低50%以上。對于每日劑量低于75mg的患者，可以服用文拉法辛速釋片。

尚無足夠的資料支持嚴重腎損害（GFR＜10ml/分）或嚴重肝損害患者使用本品。

對于正在進行血液透析的患者，每天給藥總劑量必須降低50%，且只能在透析治療結(jié)束后給藥。

老年患者

老年患者無需調(diào)整劑量。然而如同其他的治療，老年患者用藥應(yīng)謹慎（例如，老年患者可能有腎臟損害。參照對于腎損害的推薦劑量）。應(yīng)使用最低的有效劑量。如果需要增加劑量，應(yīng)仔細監(jiān)測患者情況。

兒童用藥

尚無18歲以下患者使用本品的安全性和有效性的數(shù)據(jù)。

維持/持續(xù)/延長治療

醫(yī)師應(yīng)定期再評價每個長期使用怡諾思緩釋膠囊患者的療效。一般認為重性抑郁癥急性發(fā)作需要數(shù)月或更長時間的維持治療。

長期治療期間（12個月），文拉法辛是有效的。

停藥信息

對其他抗抑郁藥突然停藥的影響已十分了解。在怡諾思緩釋膠囊對照臨床試驗中，未對其停藥的影響進行系統(tǒng)評價。對怡諾思緩釋膠囊逐漸減藥期間或停藥后發(fā)生的事件進行的回顧性調(diào)查揭示，以下事件的發(fā)生率至少為，且至少是安慰劑的二倍：頭暈、口干、失眠、惡心、緊張不安和出汗。

此外，在文拉法辛速釋片逐漸減藥期間或停藥后發(fā)生的事件的回顧性調(diào)查揭示以下事件的發(fā)生率至少為5%，且至少是安慰劑的二倍：疲勞、頭痛、惡心、頭暈、睡眠障礙和緊張不安。也有報道腹瀉和輕度躁狂發(fā)作。

上市后出現(xiàn)于不同劑量的文拉法辛停藥、降低劑量或逐漸減藥期間的癥狀包括：意識模糊、感覺異常、出汗、眩暈和嘔吐。因此，使用怡諾思緩釋膠囊一周以上的患者如果需要停藥，應(yīng)逐漸減藥，減藥的時間至少持續(xù)一周；用怡諾思緩釋膠囊治療6周或以上的患者如果需要停藥，建議停藥所需的時間不得少于二周。同時要監(jiān)測患者，以減少停藥癥狀的危險。

停藥所需的時間視劑量、療程和患者自身情況而定。

【不良反應(yīng)】

臨床試驗期間最常見的與使用文拉法辛相關(guān)的不良事件為：惡心、失眠、口干、嗜睡、頭暈、便秘、出汗、緊張不安、乏力、射精異?；蛐杂龈摺?/p>

發(fā)生率在3%或以上的不良事件(發(fā)生率大于安慰劑1%以上的不良事件為：厭食、視覺異常/眼調(diào)節(jié)異常、陽痿、嘔吐、震顫、異常夢境、血管擴張、高血壓、皮疹、激越、張力減退和感覺異常。

多數(shù)不良事件的發(fā)生和劑量有關(guān)，而且隨著治療的進行，其嚴重程度和發(fā)生率會下降。一般不導(dǎo)致停藥。

在臨床研究中，惡心的發(fā)生率較低。與文拉法辛速釋片相比，本品惡心的發(fā)生率較低。對非抑郁癥受試者的研究顯示，本品惡心的程度和發(fā)生率比文拉法辛速釋片降低2–3倍。

在所有上市前的臨床試驗中，有2.2%服用文拉法辛的患者的血壓升高有臨床意義；而接受安慰劑患者僅為0.4%。文拉法辛速釋片臨床研究顯示血壓增高與劑量相關(guān)?？傮w來講，每日劑量≤200mg時，血壓輕微增高。而在短期劑量探索研究中，每日劑量達300－375mg時，4周時的臥位舒張壓平均增加4mmHg，6周時平均增加7mmHg<。接受文拉法辛治療期間，服用降壓藥的高血壓患者或血壓高于基線值的患者，血壓不一定會進一步升高。

0.4%>接受文拉法辛速釋片的患者和0.8%接受對照藥的患者出現(xiàn)有臨床意義的體位性低血壓。與其它抗抑郁藥類似，這種作用在老年患者更為明顯。

臨床試驗中，少數(shù)使用文拉法辛速釋片的患者（0.5%）出現(xiàn)可逆性的肝酶升高。

某些使用文拉法辛患者出現(xiàn)血清膽固醇改變。使用文拉法辛速釋片患者的血清膽固醇比基線值平均升高0.07mmol/L>，該變化的臨床意義尚不清楚。

在所有的上市前試驗中，小于1%服用文拉法辛的患者出現(xiàn)有臨床意義的體重增加或減輕。

其他抗抑郁藥（包括5－羥色胺再攝取抑制劑）罕見引起低鈉血癥，常為老年患者和服用利尿劑的患者，或其他有血容量減少的患者。這種現(xiàn)象亦罕見于使用文拉法辛速釋片患者，一般為老年患者，停藥后即可恢復(fù)。

抗抑郁藥都有停藥反應(yīng)，因此建議如需停用任何劑型文拉法辛?xí)r應(yīng)逐漸減藥并進行監(jiān)測。突然停用文拉法辛、降低其劑量或逐漸停藥會出現(xiàn)的癥狀，包括疲乏、頭痛、惡心或嘔吐、頭暈、口干、腹瀉、失眠、緊張不安、意識模糊、感覺異常、出汗，眩暈，輕躁狂，焦慮，激越，嗜睡，厭食，撤藥時，多數(shù)癥狀不嚴重，而且為自限性的，可不治自愈。（見用法用量）

其它不良反應(yīng)還包括：全身：頻發(fā)(發(fā)生率31%)：虛弱、疲倦，非頻發(fā)(發(fā)生率30.1%，<1%):光過敏反應(yīng)，非常罕見(發(fā)生率<0.01%):過敏；

心血管系統(tǒng)：頻發(fā)：血管擴張(多為潮紅)，非頻發(fā)：低血壓，暈厥，心動過速，非常罕見：QT間期延長，心室纖維性顫動，室性心動過速(包括torsadedepointes)；

消化系統(tǒng)：頻發(fā)：食欲下降，非頻發(fā)磨牙；

血液和淋巴系統(tǒng)：非頻發(fā)：瘀斑，粘膜出血，罕見(發(fā)生率30.01%，<0.1%)出血時間延長，血小板減少癥，發(fā)生頻率不明：血質(zhì)不調(diào)，包括粒細胞缺乏，再生障礙性貧血，中性白細胞減少癥和各類血細胞減少；

代謝和營養(yǎng)：非頻發(fā)：肝功能檢測異常，罕見肝炎，異?？估蚣に胤置?；

神經(jīng)系統(tǒng)：頻發(fā)：性欲下降，鎮(zhèn)靜，非頻發(fā)：情感淡漠，幻覺，肌陣攣，罕見：驚厥，躁狂反應(yīng)，惡性綜合征，5－羥色胺綜合征，發(fā)生頻率不明：妄想;

呼吸系統(tǒng)：頻發(fā)：呵欠，發(fā)生頻率不明：肺嗜曙紅細胞增多；

皮膚：非頻發(fā)：脫發(fā)，非常罕見：多形性紅斑，StevensJohnson綜合癥；

特殊感覺：頻發(fā)：瞳孔放大，非頻發(fā)：味覺改變；

泌尿生殖系統(tǒng)：頻發(fā)：性感喪失，勃起困難，排尿功能受損(多為排尿困難)，非頻發(fā)：女性異常高潮，月經(jīng)過多，尿潴留

【禁忌】

1.對文拉法辛和本品中其他成分過敏者禁用；

2.禁止同時使用文拉法辛和單胺氧化酶抑制劑：在停用單胺氧化酶抑制劑后至少14天內(nèi)不得開始使用文拉法辛；停用文拉法辛至少7天后方可開始以單胺氧化酶進行治療

【注意事項】

育齡婦女使用本品期間應(yīng)采用適當?shù)谋茉写胧?/p>

必須注意所有的抑郁癥患者自殺企圖的危險。醫(yī)師處方本品時，應(yīng)結(jié)合對患者的良好管理，給予最小的處方量，以減少發(fā)生藥物過量的可能。

在文拉法辛臨床試驗中，有0.2%接受文拉法辛治療的患者發(fā)生癲癇，但全部恢復(fù)。文拉法辛緩釋膠囊的臨床試驗中，沒有發(fā)生過癲癇。如同所有抗抑郁藥，有癲癇史的患者使用本品應(yīng)謹慎；如果患者發(fā)生癲癇，應(yīng)停用本品。

如同其它抗抑郁藥，文拉法辛可能會引起驚厥。有驚厥史的患者應(yīng)慎用。

躁狂/輕癥躁狂曾報道于少數(shù)使用抗抑郁藥(包括文拉法辛在內(nèi))治療的情緒失常的患者中，如同其它抗抑郁藥，對于有躁狂癥病史的患者，應(yīng)慎用文拉法辛。

在臨床試驗中，有３％接受文拉法辛治療的患者發(fā)生皮疹。如果患者出現(xiàn)皮疹、蕁麻疹或相關(guān)的過敏反應(yīng)，應(yīng)告知醫(yī)師。

在整個臨床試驗中，未見服用文拉法辛的患者有“找藥”行為、出現(xiàn)耐受或劑量遞增的情況。然而，醫(yī)師應(yīng)對患者進行藥物濫用史的評價，密切隨訪患者，觀察和注意患者誤用或濫用怡諾思緩釋膠囊的征兆。

文拉法辛和其活性代謝物在中、重度的腎功能損害或肝硬化患者中的清除率降低，半衰期延長。所以，這些患者應(yīng)慎用本品。如［用法用量］所述，必須使用較小的劑量，或使用文拉法辛速釋片。

新近有心肌梗死病史或不穩(wěn)定心臟病患者使用文拉法辛的經(jīng)驗有限，故不能進行評價。這些患者應(yīng)慎用。1%接受文拉法辛的患者和0.2%接受安慰劑的患者出現(xiàn)有臨床意義的心電圖改變。在臨床試驗中，接受文拉法辛的患者罕有PR、QRS、或間期的臨床意義的變化。使用文拉法辛期間，平均心率增加4次/分。心率的增加在高劑量下更為明顯。對于可能由于心率加快而影響健康狀況的患者，應(yīng)慎用。

使用高劑量文拉法辛的患者可發(fā)生血壓升高，這種升高是劑量相關(guān)性的。因此使用文拉法辛的患者建議監(jiān)測血壓。

使用文拉法辛可能會發(fā)生瞳孔擴大，因此對于眼內(nèi)壓升高的患者或患有急性窄角青光眼的患者，應(yīng)密切監(jiān)測。

文拉法辛可能引起低鈉血癥和/或抗利尿激素分泌綜合征，特別是低血容量患者或脫水患者，包括老年患者和服用利尿劑的患者。

服用文拉法辛的患者有可能增加皮膚和粘膜出血的危險性，故在這些部位有出血傾向的患者應(yīng)慎用文拉法辛。

尚未確定聯(lián)合使用文拉法辛和減肥藥(包括芬特明)的安全性和療效。不推薦同時使用文拉法辛和減肥藥。單用文拉法辛或與其他藥物合用時，不可用于減肥。

雖然文拉法辛不影響健康志愿者的精神運動性、識別或復(fù)雜行為的能力，但是任何精神作用藥物可能損害判斷、思考和運動的能力。因此，患者在駕駛車輛和操縱危險的機器時應(yīng)謹慎。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

孕婦使用文拉法辛緩釋膠囊的安全性尚未建立。如果在治療期間發(fā)生懷孕或計劃懷孕，應(yīng)告知醫(yī)師。僅當使用文拉法辛的益處確大于可能的風(fēng)險時方可使用本品。如果文拉法辛用至分娩或分娩前，應(yīng)考慮新生兒出現(xiàn)停藥反應(yīng)的可能

哺乳婦女使用文拉法辛的資料不多。文拉法辛和O－去甲基文拉法辛能泌入母乳，因此應(yīng)決定是停止哺乳還是停止用藥。

【兒童用藥】

尚無18歲以下患者使用本品的安全性和有效性的數(shù)據(jù)。

【老年用藥】

老年患者無需調(diào)整劑量。然而如同其他的治療，老年患者用藥應(yīng)謹慎（例如，老年患者可能有腎臟損害。參照對于腎損害的推薦劑量）。應(yīng)使用最低的有效劑量。如果需要增加劑量，應(yīng)仔細監(jiān)測患者情況。

【藥物相互作用】

如果停用單胺氧化酶抑制劑不久后開始文拉法辛治療，或停用文拉法辛不久就開始單胺氧化酶抑制劑治療，會發(fā)生不良的、有時甚至是嚴重的反應(yīng)。這些不良反應(yīng)包括震顫、肌痙攣、大汗淋漓、惡心、嘔吐、潮紅、頭暈、伴有類似于惡性綜合征特征的高熱、癲癇發(fā)作、以至死亡。已有關(guān)于同時服用或立即連續(xù)服用單胺氧化酶抑制劑和藥理性質(zhì)類似于怡諾思緩釋膠囊的其他抗抑郁藥的不良反應(yīng)報道，這些不良反應(yīng)有些是嚴重的、甚至是致死性的。因此，本品不能與單胺氧化酶抑制劑同時服用；或在至少停用單胺氧化酶抑制劑14天后，才能使用本品；至少停用本品7天后，才能使用單胺氧化酶抑制劑。

除了鋰制劑、丙咪嗪和安定以外，尚未對文拉法辛與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物聯(lián)合用藥的危險性進行系統(tǒng)評價。因此，怡諾思緩釋膠囊與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物合用時應(yīng)謹慎。

健康志愿者同時服用文拉法辛和安定、文拉法辛和鋰制劑、或文拉法辛和酒精（0.5g/kg/日），未發(fā)現(xiàn)文拉法辛和活性代謝物O－去甲基文拉法辛的藥代動力學(xué)變化。在這些研究中，文拉法辛不影響安定、鋰制劑或酒精的藥代動力學(xué)性質(zhì)。服用文拉法辛不影響安定或酒精誘導(dǎo)的精神運動性的和心理測定的效應(yīng)。但是服用文拉法辛期間應(yīng)建議患者避免飲酒。

文拉法辛不影響三環(huán)類抗抑郁藥、丙咪嗪或其活性代謝物、去甲丙咪嗪的肝臟代謝，但去甲丙咪嗪的AUC、Cmax和Cmin增加約35%，2－羥去甲丙咪嗪的AUC增加2.5－4.5倍；文拉法辛速釋片可降低2－羥去甲丙咪嗪的腎清除率。丙咪嗪可部分抑制O－去甲基文拉法辛的形成，但不影響文拉法辛和O－去甲文拉法辛的藥代動力學(xué)。怡諾思ò緩釋膠囊和丙咪嗪合用時，不需調(diào)整此二藥的劑量。

與氟哌啶醇進行的藥代動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，氟哌啶醇的總口服清除率降低42%，AUC增加70％，最大血藥濃度增加88%,但清除半衰期不變。

西咪替丁可抑制文拉法辛的首過代謝，但對O－去甲基文拉法辛的生成和清除沒有明顯的影響，后者在系統(tǒng)循環(huán)中的量遠較文拉法辛大的多。在大多數(shù)患者中，文拉法辛和O－去甲基文拉法辛總的藥理活性僅略有增加，所以，文拉法辛緩釋膠囊與西咪替丁合用時不需調(diào)整劑量。然而，對于老年患者或肝功能不良患者，其相互作用可能較明顯，因此應(yīng)對這些患者進行監(jiān)測。

文拉法辛主要由細胞色素P450CYP2D6同功酶代謝為具有相等活性的代謝物（O－去甲基文拉法辛）。然而，不同于其他的抗抑郁藥，當文拉法辛緩釋膠囊和抑制CYP2D6的藥物合用時，或當用于CYP2D6代謝低的患者時，由于活性成分(文拉法辛和ODV)的總濃度不受影響，故無需調(diào)整劑量。

文拉法辛對CYP2D6的抑制作用較弱，且不抑制CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4同功酶。因此，文拉法辛緩釋膠囊不會與由上述酶代謝的藥物發(fā)生相互作用。

文拉法辛主要由CYP2D6和CYP3A4同功酶清除。因此，同時使用能抑制上述二種酶的藥物時應(yīng)謹慎。至今尚未對這類相互作用進行研究。

文拉法辛和O－去甲基文拉法辛的血漿蛋白結(jié)合率分別為27%和30%。所以，與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物同時使用，不會導(dǎo)致后者的游離藥物濃度增加。

尚無證據(jù)表明文拉法辛治療與其他降壓藥（包括β－阻滯劑、ACE抑制劑和利尿劑）或降糖藥治療的配伍禁忌。

患者在服用文拉法辛后使用華法令，可能會出現(xiàn)抗凝血作用。

尚未對文拉法辛緩釋膠囊聯(lián)合其他抗抑郁藥或電驚厥治療的療效進行臨床研究評價。

【藥物過量】

在上市前以怡諾思緩釋膠囊治療患者中，有2例報告急性藥物過量（或單用本品或與其他藥物合用）。其中一例患者服用6g怡諾思緩釋膠囊和2.5mg2.85g怡諾思ò緩釋膠囊，四肢出現(xiàn)感覺異常，恢復(fù)后未留下后遺癥。

在文拉法辛速釋片上市后的使用中，與藥物過量有關(guān)的報告有心電圖變化（例如，QT間期延長、束支性傳導(dǎo)阻滯、QRS延長）、竇性和室性心動過速、心動過緩和癲癇，低血壓，眩暈，意識水平改變(從嗜睡到昏迷)，甚至死亡；這些藥物過量有單一用藥，或與其他藥品合用，或與酒精合用。這些事件非常罕見，一般能自發(fā)緩解。

藥物過量的處理－保證氣道通暢和適當?shù)奈鹾蛽Q氣。監(jiān)測心律和生命體征。采用一般性的支持性和對癥治療?？煽紤]使用活性炭(可限制藥物的吸收)、對于出現(xiàn)癥狀或服藥不久的患者可進行洗胃。如有呼吸困難，則不推薦采用催吐。目前尚無特殊的解毒藥。

文拉法辛及其代謝主要產(chǎn)物ODV的血透清除率很低，因此，不應(yīng)使用透析。強制性利尿，血液灌注以及換血療法可能療效不大。

【藥理毒理】

文拉法辛是一種全新的抗抑郁藥。化學(xué)結(jié)構(gòu)與三環(huán)類、四環(huán)類、或其他已上市的抗抑郁藥及抗焦慮藥不同。它是二個活性對映體的消旋物。文拉法辛對人體的抗抑郁機制是增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)其神經(jīng)遞質(zhì)活性。臨床前研究表明文拉法辛及其主要代謝物O－去甲基文拉法辛（ODV）是5－羥色胺和去甲腎上腺素再攝取的強抑制劑。文拉法辛對多巴胺的攝取亦有輕微的抑制作用。動物研究顯示僅在長期給予三環(huán)類抗抑郁藥后，可降低β－腎上腺素能的反應(yīng)性。然而，單次或長期服用文拉法辛后，文拉法辛和O－去甲基文拉法辛都能降低β－腎上腺素能的反應(yīng)性。文拉法辛和O－去甲基文拉法辛對神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制作用相似。

體外研究表明，文拉法辛對大鼠腦的毒蕈堿型膽堿能受體、H1－組胺受體或α1－腎上腺素能受體沒有明顯的親和力。而這些受體的藥理作用可能與其他各類抗抑郁藥的副作用（例如，抗膽堿能、鎮(zhèn)靜和心血管副作用）有關(guān)。

文拉法辛對單胺氧化酶沒有抑制作用。

體外研究顯示文拉法辛對阿片、苯二氮類、苯環(huán)利定（PCP）、或N－甲基－d－天冬氨酸（NMDA）受體無親和力。文拉法辛對嚙齒類動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)沒有明顯的興奮作用。靈長類動物的辨別試驗表明，文拉法辛沒有明顯的興奮或抑制性藥物濫用傾向。

大鼠和小鼠的安全性研究未發(fā)現(xiàn)文拉法辛有致癌作用。許多體內(nèi)、體外試驗表明文拉法辛沒有致突變作用。

【藥代動力學(xué)】

單次口服文拉法辛后，至少有92%被吸收。服用怡諾思緩釋膠囊后，文拉法辛和O–去甲基文拉法辛分別在6.0±1.5小時和8.8±2.2小時內(nèi)達血漿濃度峰值；怡諾思緩釋膠囊中的文拉法辛吸收速率較消除速率慢。所以，口服怡諾思緩釋膠囊后，文拉法辛的表觀消除半衰期（15±6小時）即為吸收半衰期，而非由口服文拉法辛速釋片所得到的真實消除半衰期（5±2小時）。

服用相同日劑量的文拉法辛速釋片或緩釋膠囊，文拉法辛和O－去甲基文拉法辛的吸收程度（AUC）相似；但是，緩釋膠囊的血漿濃度波動較小。因此與文拉法辛速釋片相比，怡諾思緩釋膠囊吸收速率較慢、但吸收程度與速釋片相同。

文拉法辛在肝內(nèi)主要由CYP2D6進行廣泛的首過代謝，主要的代謝物為O－去甲基文拉法辛。文拉法辛也可被CYP3A3/4代謝為N－去甲基文拉法辛，以及其他次要的代謝物。

文拉法辛及其代謝物主要經(jīng)腎臟排泄。給藥后48小時內(nèi)，在尿中發(fā)現(xiàn)約87%的藥物，包括藥物原形、非結(jié)合型和結(jié)合型的O－去甲基文拉法辛、以及其他次要代謝物。

食物不影響怡諾思緩釋膠囊中的的文拉法辛吸收，或O－去甲基文拉法辛的形成。

用藥者的年齡和性別對文拉法辛的藥代動力學(xué)沒有明顯的作用。健康個體長期用藥，未見文拉法辛或O-去甲基文拉法辛的蓄積。

【貯藏】室溫干燥保存。

【包裝】每盒14?；?8粒，PVC/ACLAR/鋁箔板包裝

【有效期】3年。

【生產(chǎn)企業(yè)】惠氏制藥有限公司

【企業(yè)名稱】惠氏制藥有限公司W(wǎng)yethPharmaceuticalCoLtd

【地址】江蘇省蘇州寶帶西路4號

【郵編】215128

【省份/國家】江蘇省

【電話/p>

【傳真/p>

【熱線】800-820-1006

【主頁】

【零售價格】

153元/盒(75mg*14)《價格注釋》

【定價部門】國家發(fā)改委

【定價形式】原研藥及單獨定價藥品的臨時最高零售價格

【注釋】代表品

【執(zhí)行日期】2007-1-26

209元/盒(150mg*14)《價格注釋》

【定價部門】國家發(fā)改委

【定價形式】原研藥及單獨定價藥品的臨時最高零售價格

【注釋】表中劑型規(guī)格，暫不執(zhí)行差比價。

【執(zhí)行日期】2007-1-26臨床癥狀的惡化和自殺風(fēng)險患有抑郁癥的成年和兒童患者，無論是否服用抗抑郁藥物，他們的抑郁癥都有可能惡化，并有可能出現(xiàn)自殺意念和自殺行為以及行為異常變化，這種風(fēng)險一直會持續(xù)到病情發(fā)生明顯緩解時為止。長期以來一直關(guān)注抗抑郁藥物有誘導(dǎo)某些患者抑郁癥狀惡化，以及自殺的可能。在患有抑郁癥和其它精神障礙的兒童和青少年患者的短期臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥物能夠增加自殺意念和自殺行為發(fā)生的風(fēng)險。針對患有抑郁癥、強迫癥（OCD）或其它精神障礙的兒童和青少年患者進行的9種抗抑郁藥物（5－羥色胺再攝取抑制劑或其它的抗抑郁藥物）的短期安慰劑對照的臨床試驗（共24項臨床試驗，包括4400多例患者）進行的綜合統(tǒng)計分析顯示，接受抗抑郁藥物治療的患者，在治療最初的幾個月里，發(fā)生自殺意念和行為的不良事件的風(fēng)險性增加。接受抗抑郁藥物的患者該類事件的平均風(fēng)險率為4％，是安慰劑組患者（風(fēng)險率為2％）的2倍。各種藥品的風(fēng)險率有明顯差異，但幾乎所有的試驗研究中都呈現(xiàn)上升趨勢。在抑郁癥的試驗中觀察到的風(fēng)險率是很一致的，有關(guān)其它精神疾?。◤娖劝Y和社交焦慮障礙）的一些試驗中也出現(xiàn)了類似的風(fēng)險。這些試驗中未發(fā)生任何一例自殺。尚不明確這種兒童患者的自殺風(fēng)險在長期用藥時（幾個月以后）是否相似，也不知道這種自殺風(fēng)險在成年患者中是否也出現(xiàn)相同趨勢。無論治療哪種適應(yīng)癥，對接受抗抑郁藥物治療的所有兒童患者，都應(yīng)當密切觀察其臨床癥狀惡化、自殺傾向以及行為變化異常情況。尤其在藥物最初治療的數(shù)月內(nèi)，及增加或減少劑量的時候。這些觀察一般應(yīng)當包括在最初治療的4周內(nèi)，每周與患者、患者家屬或其看護人當面溝通至少一次，在隨后的4周內(nèi)，每隔一周隨訪一次，這樣隨訪至第12周，然后在12周后每當出現(xiàn)相應(yīng)癥狀時隨訪。另外，在各次當面隨訪之間應(yīng)當用電話進行溝通。當成年患者使用抗抑郁藥物治療抑郁癥、其它抑郁障礙和其它精神疾病時，尤其是在開始治療的數(shù)月內(nèi)，或者在調(diào)整劑量時（無論是增加或減少劑量），同樣也需要觀察患者是否有臨床癥狀惡化以及自殺傾向。用抗抑郁藥物治療患有抑郁癥、其它精神病性或非精神病性障礙的成年和兒童患者時，可以出現(xiàn)下列癥狀：焦慮、激越、驚恐發(fā)作、失眠、易怒、敵意、攻擊性、沖動、靜坐不能（精神運動性不安）以及輕癥躁狂和躁狂。雖然尚未建立這些癥狀的出現(xiàn)與抑郁癥的惡化和／或自殺沖動的產(chǎn)生之間的因果關(guān)系，但注意到了這些癥狀的出現(xiàn)可能是產(chǎn)生自殺傾向的先兆。當患者的抑郁癥狀持續(xù)惡化，出現(xiàn)自殺傾向，或出現(xiàn)可能是抑郁癥狀惡化或自殺傾向的先兆癥狀時，應(yīng)當仔細考慮包括可能中止藥物治療在內(nèi)的治療方案調(diào)整。如果這些癥狀是嚴重的、突發(fā)的、或與患者當前癥狀不符合時更應(yīng)如此。如果決定中止治療，劑量應(yīng)當盡快遞減，但需意識到突然停藥可能會引起某些癥狀（參見[注意事項]和[用法用量]，停止怡諾思?緩釋膠囊治療中的風(fēng)險描述）。用抗抑郁藥物治療患有抑郁癥或其它精神病性或非精神病性障礙的兒童患者時，應(yīng)當提醒家屬以及看護者有必要監(jiān)察患者是否出現(xiàn)激動、易怒、行為異常變化、其它以上提及的癥狀以及出現(xiàn)自殺傾向的情況，一旦出現(xiàn)，立即向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士匯報這些癥狀。家屬以及看護者應(yīng)當每日對患者進行以上監(jiān)察。使用怡諾思?緩釋膠囊時，處方應(yīng)當從最小量開始，并配合良好的患者管理，以減少過量用藥的危險。也應(yīng)當向治療抑郁癥的成年患者的家屬和看護者提出以上建議。雙相情感障礙患者的篩查：抑郁發(fā)作可能是雙相情感障礙的初期表現(xiàn)。一般認為（雖然未通過對照試驗明確），單用抗抑郁藥物治療這類發(fā)作可能增加具有雙相情感障礙危險患者的混合型／躁狂發(fā)作的可能性。尚不明確以上提及的癥狀是否意味著可能出現(xiàn)這種轉(zhuǎn)變。然而，在用抗抑郁藥物開始治療之前，應(yīng)當對有抑郁癥狀的患者進行充分的篩查，以確定他們是否具有雙相情感障礙的危險；該篩查應(yīng)當包括自殺家族史，雙相情感障礙和抑郁癥家族史在內(nèi)詳細的精神病史。應(yīng)當注意怡諾思?緩釋膠囊未經(jīng)批準用于治療躁郁癥。與單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）潛在的相互作用如果停用MAOIs不久后開始文拉法辛治療，或停用文拉法辛不久就開始MAOIs治療，可能會發(fā)生不良反應(yīng)、有時甚至是嚴重不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)包括震顫、肌痙攣、大汗淋漓、惡心、嘔吐、潮紅、頭暈、伴有類似于惡性綜合征的高熱、癲癇發(fā)作、以至死亡。已有關(guān)于藥理作用類似于怡諾思緩釋膠囊的其它抗抑郁藥合并MAOIs產(chǎn)生嚴重、甚至致死性的不良反應(yīng)報道。如MAOIs合并SSRIs類藥物，這些不良反應(yīng)還包括：高熱、強直、肌痙攣和生命體征不穩(wěn)定、精神狀態(tài)的改變（包括極度的激越，逐漸進展為譫妄和昏迷）。有報道在三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）合并MAOIs治療的一些病例中出現(xiàn)惡性綜合征（嚴重高熱、癲癇發(fā)作），有時可以致命。在停用TCAs后很快使用MAOIs治療的患者中也有類似報道。尚無合并使用文拉法辛和MAOIs的人體和動物研究，因為文拉法辛同時抑制是去甲腎上腺素和5-HT的再攝取，因此怡諾思緩釋膠囊不能與MAOIs同時服用，在至少停用MAOIs14天后，才能使用本品，或者至少停用本品7天后，才能使用MAOIs。持續(xù)性高血壓文拉法辛的治療與部分患者持續(xù)的血壓升高有關(guān)。上市前的研究顯示：在怡諾思緩釋膠囊75～375mg/d治療的抑郁癥患者中，有3%（19/705）的患者出現(xiàn)持續(xù)的高血壓[定義為臥位舒張壓（SDBP）≥90mmHg，并且連續(xù)3次血壓監(jiān)測其血壓高于基線血壓10mmHg]；在怡諾思緩釋膠囊37.5～225mg/d治療GAD的研究中，有0.5％（5/1011）的患者出現(xiàn)持續(xù)性高血壓。由于接受怡諾思緩釋膠囊平均劑量高于300mg/d的病例數(shù)有限，故在藥物高劑量下引起血壓升高的發(fā)生率有待進一步評估。在安慰劑對照治療抑郁癥的上市前研究中，怡諾思緩釋膠囊的劑量為75～225mg/d，治療末時治療組的平均SDBP升高1.2mmHg，而安慰劑組下降0.2mmHg。在安慰劑對照治療GAD的研究中，怡諾思緩釋膠囊的劑量為37.5～225mg/d，治療8周或6個月，治療末治療組的平均SDBP升高0.3mmHg，而安慰劑組分別下降0.9和0.8mmHg。上市前怡諾思緩釋膠囊治療抑郁癥患者的研究中，有0.7%(5/705)的患者由于血壓的升高而中止治療，其中大部分患者是中度的血壓升高（SDBP升高12到16mmHg）。在治療GAD的2項研究中，在8周或6個月的隨訪期內(nèi)分別有0.7%(10/1381)和1.3%(7/535)的患者由于血壓的升高而中止，其中大部分患者是中度的血壓升高（8周時SDBP升高12到25mmHg，6個月時升高8到28mmHg）。持續(xù)的SDBP升高會產(chǎn)生不利的后果，因此，推薦在使用怡諾思緩釋膠囊治療的患者中應(yīng)定期監(jiān)測血壓。對于使用文拉法辛治療后出現(xiàn)持續(xù)性血壓升高的患者，應(yīng)考慮減藥或停止治療。一般注意事項：停用怡諾思緩釋膠囊對于使用文拉法辛治療的患者停藥時應(yīng)系統(tǒng)評估其停藥癥狀，包括文拉法辛治療GAD的臨床研究的前瞻性分析和治療抑郁癥的回顧性調(diào)查的結(jié)果。當患者突然的停藥或高劑量藥物減少時會出現(xiàn)一些新的癥狀，出現(xiàn)的頻率隨著藥物的劑量和治療時間的增加而增高。報道的癥狀包括：激越、食欲減退、焦慮、意識模糊、共濟失調(diào)、腹瀉、頭暈、口干情緒煩躁、肌束震顫、乏力、頭痛、輕躁狂、失眠、惡心、緊張、惡夢、感覺異常（電擊樣感覺）、嗜睡、震顫、眩暈和嘔吐。在怡諾思緩釋膠囊、其它SNRIs和SSRIs上市后陸續(xù)有一些停藥后不良事件自發(fā)的報道，尤其在突然停藥時?？梢姡呵榫w煩躁、易怒、激越、頭昏、感覺異常（如電擊感）、焦慮、意識模糊、頭痛、懶散、情緒不穩(wěn)定、失眠、輕躁狂、耳鳴和癲癇發(fā)作等。以上表現(xiàn)一般為自限性，也有嚴重停藥反應(yīng)的報道。當患者停用怡諾思緩釋膠囊時，應(yīng)注意監(jiān)測這些可能出現(xiàn)的停藥癥狀。伴隨抗抑郁藥發(fā)生的停藥反應(yīng)是眾所周知的，因此，推薦任一劑型的文拉法辛均應(yīng)逐漸減量，避免突然停藥，并且對患者進行監(jiān)控。如果在減藥和停藥過程中出現(xiàn)難以耐受的癥狀時，可以考慮恢復(fù)至先前治療劑量，隨后醫(yī)生再以更慢的速度減藥（見[用法用量]）。失眠和緊張在怡諾思緩釋膠囊短期治療抑郁癥和GAD時，與安慰劑相比，常引起失眠和緊張。見表1。表1

治療抑郁癥和GAD的安慰劑對照研究中失眠和緊張的發(fā)生率癥狀抑郁癥GAD怡諾思緩釋膠囊安慰劑怡諾思緩釋膠囊安慰劑n=357n=285n=1381

n=555失眠17%11%15%10%緊張10%5%6%4%

在使用怡諾思緩釋膠囊治療抑郁癥時，患者由于失眠和緊張導(dǎo)致停藥的發(fā)生率為0.9%。在怡諾思緩釋膠囊治療GAD的研究中，由于失眠和緊張導(dǎo)致停藥的發(fā)生率分別為3%和2%，在治療8周以上的患者中分別為2%和0.7%。體重的變化成年患者：臨床研究顯示有7％接受怡諾思緩釋膠囊和2％接受安慰劑治療的抑郁癥患者體重下降超過5%。因為體重下降而停藥的患者比例為0.1%。在與安慰劑對照治療GAD的研究中，6個月后怡諾思緩釋膠囊組和安慰劑組分別有3％和1％的患者體重下降超過7%。隨訪至8周時有0.3%服用怡諾思緩釋膠囊的GAD患者因為體重下降停藥。文拉法辛合并減肥藥（如芬特明）的療效和安全性尚未明確，建議不合并使用文拉法辛和減肥藥。文拉法辛也未批準單獨或合并用于降低體重的治療。兒童患者：兒童患者接受怡諾思緩釋膠囊治療有體重下降的報道。對于4項怡諾思緩釋膠囊雙盲、安慰劑對照可變劑量治療抑郁癥為期8周的臨床研究的匯總分析顯示，怡諾思緩釋膠囊治療的患者體重平均下降0.45kg(n=333),安慰劑組患者的體重下降為0.77kg（n=333）。在抑郁癥和GAD的患者的治療中，怡諾思緩釋膠囊與安慰劑相比有更多患者體重下降至少達到3.5%（怡諾思緩釋膠囊組的18％比安慰劑組的3.6%，p<0.001）。因治療而引起的厭食癥狀對患者體重下降的影響可能更廣，難以評價（見[注意事項]-食欲的變化）。在一項開放的兒童和青少年接受怡諾思?緩釋膠囊6個月治療的研究中，評價藥物長期治療的風(fēng)險。結(jié)果顯示，用怡諾思?緩釋膠囊的兒童和青少年體重的增加少于那些年齡和性別匹配的兒童和青少年的預(yù)期體重增加值。這種差異在兒童中（<12歲）比在青少年中（>12歲）更為明顯。身高的變化兒童患者：在8周的安慰劑對照治療GAD的研究中，怡諾思緩釋膠囊治療的患者（年齡6～17歲）的身高平均增加0.3cm（n=132），安慰劑組平均增加1.0cm(n=132)，p=0.041。這種身高增加的差異在低于12歲的患者中更為明顯。在為期8周安慰劑對照治療抑郁癥的研究中，怡諾思緩釋膠囊治療的患者的身高平均增加0.8cm(n=146)，安慰劑組為0.7cm（n=147）。在1項6個月的開放研究中，接受治療患者的身高增長低于年齡和性別相匹配的兒童和青少年的預(yù)期身高值，年齡<12歲的兒童的這種實際身高與預(yù)期身高的差異更大。食欲的變化成年患者：通過對短程、雙盲和安慰劑對照治療抑郁癥的研究的匯總分析，怡諾思緩釋膠囊治療組比安慰劑組有更多的患者出現(xiàn)食欲減退，分別達到8％和4％。治療抑郁癥的過程中有1％的患者因為食欲減退停用怡諾思緩釋膠囊。通過對短程、雙盲和安慰劑對照治療GAD的研究的匯總分析，在怡諾思緩釋膠囊治療組比安慰劑組有更多的患者出現(xiàn)食欲減退，分別達到8％和2％，在8周的治療期內(nèi)，有0.9％的GAD患者因為食欲減退停用怡諾思緩釋膠囊。兒童患者：怡諾思緩釋膠囊和安慰劑對照治療的GAD抑郁癥的兒童患者中也出現(xiàn)食欲減退，有10％的年齡在6～17歲的患者服用怡諾思緩釋膠囊過程出現(xiàn)食欲減退，安慰劑組為3％。沒有患者因為食欲減退和體重下降而停用怡諾思緩釋膠囊。誘發(fā)躁狂/輕躁狂上市前的臨床研究顯示：用于治療抑郁癥時，有0.3%的服用怡諾思緩釋膠囊的患者出現(xiàn)躁狂或輕躁狂發(fā)作，安慰劑組為0％；用于治療GAD時，服用怡諾思緩釋膠囊的患者無一出現(xiàn)躁狂或輕躁狂發(fā)作，安慰劑組躁狂或輕躁狂發(fā)生率為0.2%。在所有的怡諾思緩釋膠囊治療抑郁癥的研究中，服用怡諾思緩釋膠囊和安慰劑的患者中分別有0.5%和0%的患者出現(xiàn)躁狂和輕躁狂發(fā)作。據(jù)報道已上市的抗抑郁藥物（包括文拉法辛）治療抑郁癥時也有少數(shù)的患者出現(xiàn)躁狂/輕躁狂發(fā)作。和所有的抗抑郁藥物一樣，怡諾思緩釋膠囊慎用于有雙相情感障礙病史或家族史的患者。攻擊性行為較小比例的曾經(jīng)接受抗抑郁藥物治療（包括文拉法辛的治療，降低劑量和中斷治療）的患者可能發(fā)生攻擊性行為。與使用其它抗抑郁藥物類似，對于具有攻擊性傾向病史的患者使用文拉法辛需要謹慎。低鈉血癥文拉法辛治療時可能發(fā)生低鈉血癥和/或抗利尿激素分泌綜合征。對于低血容量或者脫水患者，包括高齡或服用利尿劑的患者使用文拉法辛?xí)r更應(yīng)特別考慮到這種可能性。驚厥如同其它抗抑郁藥，文拉法辛可能會引起驚厥。有驚厥史的患者應(yīng)慎用。瞳孔擴大報道文拉法辛的治療可能與瞳孔擴大有關(guān)，因此對于有眼壓增高或者急性窄角青光眼（閉角型青光眼）的患者應(yīng)密切監(jiān)測。癲癇在上市前的臨床研究中，所有的705例接受怡諾思緩釋膠囊治療的抑郁癥患者和1381例GAD患者中沒有出現(xiàn)癲癇發(fā)作。在所有的怡諾思上市前研究中，在接受不同劑量文拉法辛治療的患者中有0.3%（8/3082）出現(xiàn)癲癇發(fā)作。和其它抗抑郁藥物一樣，怡諾思緩釋膠囊應(yīng)慎用于有癲癇病史的患者，當患者癲癇發(fā)作時應(yīng)停藥。異常出血抑制5-羥色胺再攝取的藥物可導(dǎo)致血小板聚集的異常。服用文拉法辛的患者皮膚及粘膜出血的風(fēng)險可能增加。因此，和其它5-羥色胺再攝取抑制劑一樣，有出血傾向的患者應(yīng)慎用文拉法辛。已有關(guān)于文拉法辛治療時出現(xiàn)異常出血（多為瘀斑、皮膚和粘膜出血）的報道。但尚不知與文拉法辛的使用有無因果關(guān)系，引起血小板內(nèi)5-HT的損耗并因此損害血小板的聚集可能與異常出血有關(guān)。血清膽固醇的升高在為期3個月以上的安慰劑對照研究中，接受文拉法辛治療的患者中有5.3%出現(xiàn)有臨床意義的血清膽固醇的升高，安慰劑組為0％。在長期治療的患者中應(yīng)監(jiān)測血清膽固醇水平。用于有伴發(fā)疾病的患者在上市前，文拉法辛用于伴發(fā)軀體疾病患者的經(jīng)驗有限。怡諾思緩釋膠囊用于伴有軀體疾病的患者可能會影響血液動力學(xué)和代謝，處方時需加以注意。某些使用文拉法辛的患者據(jù)報道可發(fā)生劑量相關(guān)性的血壓升高。在上市后的臨床經(jīng)驗中，有報道需要立即治療的血壓升高的病例。因此使用文拉法辛的患者建議監(jiān)測血壓。在進行文拉法辛治療前，應(yīng)該對先前存在的高血壓進行控制。對于近期心肌梗塞或不穩(wěn)定心臟疾病史的患者，尚缺乏應(yīng)用文拉法辛的經(jīng)驗，故難以進行評價。因此這些患者應(yīng)慎用該藥。在上市前研究時有這些疾病的患者均已被剔除。在治療抑