食品毒理學(xué)第五章

2022/12/10第五章

影響毒性作用的因素10十二月2022

毒性作用是毒物與生物(人或動(dòng)物)機(jī)體相互作用的結(jié)果。毒性作用出現(xiàn)的性質(zhì)和強(qiáng)度主要受三個(gè)方面的影響：

毒物因素毒物與機(jī)體所處的環(huán)境條件機(jī)體因素毒性作用10十二月2022第一節(jié)毒物因素化學(xué)結(jié)構(gòu)理化特性不純物含量毒物的生物學(xué)活性毒物進(jìn)入機(jī)體的途徑

10十二月2022一、化學(xué)結(jié)構(gòu)（化學(xué)物的構(gòu)效關(guān)系）化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)化合物的理化性質(zhì)化合物的化學(xué)活性化合物的生物活性10十二月2022化學(xué)結(jié)構(gòu)同系物的碳原子數(shù)烴基分子飽和度鹵素取代羥基酸基和酯基氨基構(gòu)型毒性10十二月20221、同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響

烷、醇、酮等碳?xì)浠衔铮荚佑喽拘杂?甲醇與甲醛除外)。但碳原子數(shù)超過一定限度時(shí)(一般為7～9個(gè)碳原子)，水溶性過小，毒性反而下降(如戊烷毒性作用＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速減低)。10十二月20222、分子飽和度

碳原子數(shù)相同時(shí)，不飽和鍵增加其毒性增加，如乙烷的毒性<乙烯的毒性<乙炔的毒性。10十二月2022HHHHHHCH3麻醉作用抑制造血機(jī)能例1抑制中樞神經(jīng)，麻醉作用3、取代基的影響甲苯不溶于水，但溶于乙醇和苯的溶劑，中毒癥狀：以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主要表現(xiàn)的全身性疾病。無特效治療方法，可給葡萄糖醛酸或硫代硫酸鈉以促進(jìn)甲苯的排泄10十二月2022HHHHHHNH2麻醉作用抑制造血機(jī)能例2具有形成高鐵血紅蛋白作用

３、取代基的影響苯胺毒性比較高，僅少量就能引起中毒。主要是通過皮膚、呼吸道和消化道進(jìn)入人體，從而破壞血液造成溶血性貧血，損害肝臟引起中毒性肝炎，甚至導(dǎo)致各種癌癥。10十二月2022３、取代基的影響例3

烷烴類的氫若為鹵族元素取代時(shí)其毒性增強(qiáng)，對(duì)肝的毒作用增加；

取代愈多，毒性愈大，

CH3Cl

<

CH2Cl2

<CHCl3<

CCl410十二月20224、異構(gòu)體和立體構(gòu)型：

異構(gòu)體的生物活性有差異，六六六，常用的有α、β、γ和δ異構(gòu)體：γ和δ－六六六急性毒性強(qiáng)，β－六六六慢性毒性大，α、γ－六六六對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有很強(qiáng)的興奮作用；β、δ－六六六則對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用。帶兩個(gè)基團(tuán)的苯環(huán)化合物的毒性是：對(duì)位>鄰位>間位，分子對(duì)稱的>不對(duì)稱的。10十二月2022二、理化性質(zhì)溶解度電離度和荷電性揮發(fā)性分散度脂/水分配系數(shù)10十二月20221、溶解度①毒物在水中的溶解度直接影響毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度較As2O3小3萬倍，其毒性亦小。

②影響毒性作用部位：刺激性氣體中在水中易溶解的HF、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的NO2則可深入至肺泡，引起肺水腫。③脂溶性物質(zhì)易在脂肪蓄積，易侵犯神經(jīng)系統(tǒng)。10十二月20222、分散度

粉塵、煙、霧等狀態(tài)物質(zhì)，其毒性與分散度有關(guān)。顆粒越小分散度越大，比表面積越大，生物活性也越強(qiáng)。分散度還與顆粒在呼吸道的阻留有關(guān)。大于10μm顆粒在上呼吸道被阻，

5μm以下的顆?？蛇_(dá)呼吸道深部，小于0.5μm的顆粒易經(jīng)呼吸道再排出，小于0.1μm的顆粒因彌散作用易沉積于肺泡壁。毒物顆粒的大小可影響其進(jìn)入呼吸道的深度和溶解度，從而可影響毒性。10十二月20223、揮發(fā)性

有些有機(jī)溶劑的LD50值相似，即其絕對(duì)毒性相當(dāng)，但由于其各自的揮發(fā)度不同，所以實(shí)際毒性可以相差較大。

苯與苯乙烯的LC50值均為45mg／L，但苯很易揮發(fā)，而苯乙烯的揮發(fā)度僅及苯的1／11，所以苯乙烯形成空氣中高濃度就較困難，實(shí)際上比苯的危害性為低。在慢性毒性試驗(yàn)時(shí)，用喂飼法染毒應(yīng)注意毒物的揮發(fā)性，毒物加入飼料中可因揮發(fā)而減低劑量。10十二月2022相對(duì)毒性

將物質(zhì)的揮發(fā)度估計(jì)在內(nèi)的毒性稱為相對(duì)毒性。相對(duì)毒性指數(shù)對(duì)有機(jī)溶劑來說，更能反映化合物經(jīng)呼吸道吸收的危害程度。揮發(fā)性10十二月2022在體內(nèi)微環(huán)境下，毒物的電離度越低，非離子型比例越高，越易吸收，毒作用越強(qiáng)；離子型比例高，易溶于水，易隨尿排出。4、電離度和荷電性10十二月20225、脂/水分配系數(shù)脂/水分配系數(shù)脂溶性高，易吸收，不易被排泄，在機(jī)體半衰期長(zhǎng)，毒性大；有機(jī)汞的吸收營(yíng)養(yǎng)上的有機(jī)微量元素10十二月2022三、不純物和化學(xué)物的穩(wěn)定性在生產(chǎn)環(huán)境中生產(chǎn)或使用的化學(xué)物質(zhì)常含有一定數(shù)量的不純物，其中有些不純物的毒性比原來化合物的毒性高，對(duì)此若不加注意，可影響對(duì)一些化合物毒性的正確評(píng)定。

10十二月2022

例:

除草劑2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，在早期對(duì)此化合物進(jìn)行研究時(shí)，由于樣本中夾雜有相當(dāng)量的四氯二苯-對(duì)位-二惡烷(TCDD)(30mg/Kg)，此種雜質(zhì)毒性非常大，急性經(jīng)口LD50(雌大鼠)僅為2,4,5-T的雌大鼠經(jīng)口LD50的400萬分之一。因此，即使2,4,5-T中雜質(zhì)含量很低(低于0.5mg/kg)，仍影響其毒性。2,4,5-T的胚胎毒性是由于雜質(zhì)所引起，而不是2,4,5-T本身所致。

不純物和化學(xué)物的穩(wěn)定性(TCDD)(2,4,5-T)，10十二月2022四、毒物進(jìn)入機(jī)體的途徑接觸途徑溶劑毒物濃度與溶積交叉接觸10十二月2022１、接觸途徑實(shí)驗(yàn)動(dòng)物接觸外來化合物的途徑不同，其首先到達(dá)的器官將有差別，中毒效應(yīng)也不盡相同。在相同化合物劑量下，接觸途徑不同，其吸收速度、吸收率也不盡相同。靜脈注射>腹腔注射>肌肉注射經(jīng)口>經(jīng)皮10十二月2022２、毒物濃度與溶積在劑量相等的情況下，一般而言，濃溶液較稀溶液毒作用強(qiáng)。但也有例外原液毒性不強(qiáng)，稀釋后肝毒作用增強(qiáng)10十二月2022３、交叉接觸避免不同途徑的交叉接觸10十二月2022第二節(jié)環(huán)境因素氣象條件季節(jié)、晝夜變化毒物的聯(lián)合作用10十二月2022一、氣象條件１、溫度

58種化合物在不同環(huán)境溫度(8℃、26℃和36℃)下對(duì)于大鼠LD50的影響:55種化合物在36℃高溫環(huán)境下毒性最大，26℃環(huán)境下毒性最??；引起代謝增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8℃毒性最低;引起體溫下降的毒物如氯丙嗪在8℃時(shí)毒性最高。

10十二月2022一、氣象條件2、氣濕高氣濕可造成冬季易散熱，夏季不易散熱，增加機(jī)體體溫調(diào)節(jié)的負(fù)荷。高氣濕伴高溫可因汗液蒸發(fā)減少，使皮膚角質(zhì)層的水合作用增加，進(jìn)一步增加經(jīng)皮吸收的化學(xué)物的吸收速度，并因化學(xué)物易粘附于皮膚表面而延長(zhǎng)接觸時(shí)間。10十二月2022二、季節(jié)或晝夜節(jié)律化學(xué)物的毒性與其進(jìn)入機(jī)體發(fā)揮作用的時(shí)間有關(guān)。種屬試劑給藥時(shí)間毒作用表現(xiàn)小鼠

苯巴比妥2:00Pm

睡眠時(shí)間最長(zhǎng)2:00Am

睡眠時(shí)間最短人

水楊酸8:00Am

排出速度慢，體內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)8:00Pm

排出速度快，體內(nèi)停留時(shí)間短大鼠

苯巴比妥鈉

春季

睡眠時(shí)間最長(zhǎng)

秋季

睡眠時(shí)間最短10十二月2022三化學(xué)物的聯(lián)合作用（jointaction

）兩種以上化學(xué)物同時(shí)或先后作用于機(jī)體時(shí)產(chǎn)生的交互毒性作用。有五種類型：相加作用(additiveeffect)獨(dú)立作用(independenteffect)協(xié)同作用(synergisticeffect)加強(qiáng)作用（potentiation）拮抗作用(antagonisticeffect)10十二月2022①相加作用(additiveeffect)

指多種化學(xué)物同時(shí)存在時(shí)的毒效應(yīng)為各化學(xué)物分別作用時(shí)毒效應(yīng)的總和。例：甲拌磷與乙酰甲胺磷谷硫磷與苯硫磷谷硫磷與敵百蟲作用特點(diǎn)：毒物結(jié)構(gòu)上為同系物，毒作用靶器官相同分子的結(jié)構(gòu)相像、且組成上彼此相差一個(gè)或幾個(gè)原子團(tuán)，同系物必須符合同一通式?；瘜W(xué)物的聯(lián)合作用10十二月2022化學(xué)物A效應(yīng)B化學(xué)物B效應(yīng)A靶器官相加作用10十二月2022化學(xué)物的聯(lián)合作用②獨(dú)立作用(independenteffect)

由于不同性質(zhì)的毒物有不同的作用部位、不同的靶子，而這些部位與靶子之間在功能關(guān)系上不密切，因而出現(xiàn)各自不同的毒效應(yīng)。10十二月2022化學(xué)物A效應(yīng)B化學(xué)物B效應(yīng)A靶B靶A獨(dú)立作用10十二月2022化學(xué)物的聯(lián)合作用③協(xié)同作用(synergisticeffect)多種化學(xué)物同時(shí)存在時(shí)的毒效應(yīng)超過各單個(gè)化學(xué)物分別作用時(shí)毒物效應(yīng)的總和。10十二月2022化學(xué)物A效應(yīng)B化學(xué)物B效應(yīng)A靶器官化學(xué)物C效應(yīng)C協(xié)同作用10十二月2022化學(xué)物的聯(lián)合作用④加強(qiáng)作用（potentiationeffect）指一種化學(xué)物對(duì)某器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化學(xué)物同時(shí)或先后暴露時(shí)使其毒性效應(yīng)增強(qiáng)，稱為加強(qiáng)作用。10十二月2022化學(xué)物A化學(xué)物B效應(yīng)B靶器官效應(yīng)C加強(qiáng)作用10十二月2022化學(xué)物的聯(lián)合作用⑤拮抗作用(antagonisticeffect)多種化學(xué)物同時(shí)存在時(shí)的毒效應(yīng)低于各化合物分別作用時(shí)毒效應(yīng)的總和10十二月2022化學(xué)物A效應(yīng)B化學(xué)物B效應(yīng)A靶器官效應(yīng)C拮抗作用10十二月2022聯(lián)合作用的機(jī)制由于目前的認(rèn)識(shí)水平和研究方法的限制，目前對(duì)于聯(lián)合作用機(jī)制的了解尚不夠充分，目前只有一些學(xué)說。10十二月2022第三節(jié)：機(jī)體因素代謝酶的多態(tài)性種屬和個(gè)體差異機(jī)體的其它因素宿主的健康狀況(疾病、免疫狀態(tài))、生理狀況(年齡、性別等)、營(yíng)養(yǎng)狀況、生活方式10十二月2022一、物種間遺傳學(xué)差異：解剖、生理的差異：

不同物種、種屬、品系的動(dòng)物的解剖、生理、遺傳學(xué)和代謝過程均有差異。

例如，肝臟分葉，狗為7葉，兔5葉，大鼠6葉，小鼠4葉，且大鼠無膽囊；大鼠和小鼠全年可發(fā)情；體細(xì)胞染色體的數(shù)目狗為78條，兔44條，大鼠42條，小鼠40條，人46條。以人心臟每分鐘輸出量占總血量的比值為1，則小鼠為20，所以化學(xué)物從血漿中清除的半衰期小鼠較人短，相同劑量的化學(xué)物對(duì)人體的作用時(shí)間比小鼠長(zhǎng)。這可以部分解釋人比小鼠對(duì)毒物更敏感。

10十二月2022代謝的差異：

包括量和質(zhì)的差異，是影響化學(xué)物毒性的主要因素。

量的差異意味著占優(yōu)勢(shì)的代謝途徑不同，可導(dǎo)致毒性反應(yīng)的不同。如小鼠每克肝臟的細(xì)胞色素氧化酶活性為141活性單位，大鼠為84，兔為22。苯胺在豬、狗體內(nèi)轉(zhuǎn)化為毒性較強(qiáng)的鄰氨基苯酚，而在兔體內(nèi)則生成毒性較低的對(duì)氨基苯酚；代謝酶還存在質(zhì)的差異。如貓，缺乏催化酚葡萄糖醛酸結(jié)合的同功酶，因而貓對(duì)苯酚的毒性反應(yīng)比其他能通過葡萄糖醛酸結(jié)合解毒的動(dòng)物敏感。

一、物種間遺傳學(xué)差異：10十二月2022二、個(gè)體間遺傳學(xué)差異：代謝酶的多態(tài)性：Ⅰ相酶

1．氧化代謝酶(細(xì)胞色素P-450)2．酯酶

3.環(huán)氧水化酶(epoxidehydrolase，EH)

Ⅱ相酶

1．谷胱苷肽轉(zhuǎn)移酶(GST)

2．其它Ⅱ相酶：硫轉(zhuǎn)移酶(ST)、甲基轉(zhuǎn)移酶(MT)、乙?；D(zhuǎn)移酶(NAT)

酶的多態(tài)性使代謝功能出現(xiàn)很大差異，因此影響對(duì)藥物的敏感性。10十二月2022

修復(fù)功能的個(gè)體差異：

機(jī)體所有大分子在其損傷后都會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的修復(fù)系統(tǒng)，其作用為將受損傷部位除去，再將空出部分按原樣合成一個(gè)新的部分予以填補(bǔ)，使原有的結(jié)構(gòu)和功能得以恢復(fù)。這些過程是由于不同功能的酶參與的。各種修復(fù)酶亦可能出現(xiàn)多態(tài)性，使修復(fù)功能出現(xiàn)明顯個(gè)體差異。

二、個(gè)體間遺傳學(xué)差異：10十二月2022三、其它因素

宿主的健康狀況(疾病、免疫狀態(tài))、生理狀況(年齡、性別等)、營(yíng)養(yǎng)狀況、

生活方式10十二月2022三、其它因素(一)健康狀況一些遺傳缺陷或遺傳與毒作用敏感性有關(guān)系。

如:

著色性干皮病(XP)和先天性全血細(xì)胞減少癥(FA)都是常染色體隱性遺傳病，由DNA損傷的修復(fù)缺陷，上述疾病的雜合子對(duì)紫外線、烷化劑或某些化學(xué)致癌物作用的敏感性增高。10十二月2022三、其它因素(一)健康狀況患有嚴(yán)重肝炎與肝硬化的病人，可見肝內(nèi)細(xì)胞P-450含量下降50％；患有急性化學(xué)性肝壞死的病人血漿內(nèi)苯巴比妥、安替比林的半減期延長(zhǎng)一倍。腎功能下降或衰竭時(shí)，許多化學(xué)物的排泄半減期以延長(zhǎng)，從而影響藥效和毒性。10十二月2022三、其它因素(二)生理狀態(tài)