醫(yī)科考研-藥劑經(jīng)皮給藥系統(tǒng)

學(xué)掌握經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的概念、特點(diǎn);經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的吸收及影響因素。熟悉經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的類型及組成;經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的 及質(zhì)量評(píng)價(jià);透皮吸收促進(jìn)劑的應(yīng)用。了解經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究狀況;常用高分子材料的特點(diǎn);透皮吸收的研究技術(shù)。大連 學(xué)附屬第一醫(yī)第一一、基本概經(jīng)皮給藥制劑：包括軟膏劑、凝膠劑、硬膏劑、凝膠膏劑（劑）、經(jīng)皮貼劑（貼片）：是指可粘貼在皮膚表面的薄片層狀制劑,藥物經(jīng)皮吸收進(jìn)入全身循環(huán)系統(tǒng)。大連 學(xué)附屬第一醫(yī)二、國(guó)內(nèi)外經(jīng)皮貼劑研究狀過(guò)去通過(guò)皮膚用藥主要是治療皮膚局部疾在70-80年代出現(xiàn)可抗暈劑東莨菪堿和抗心絞痛藥硝酸甘油的透皮吸收制劑近年出現(xiàn)了許多具有全身治療作用的此類制劑，如雌激素類藥物，心血管類藥物，強(qiáng)效鎮(zhèn)痛類藥物，如芬太尼透皮貼劑、尼古丁戒煙貼片但是由于皮膚角質(zhì)層的限速屏障作用，大部分藥物不能制成經(jīng)皮吸收制劑大連 學(xué)附屬第一醫(yī)大連 學(xué)附屬第一醫(yī)三、經(jīng)皮貼劑的特①可避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)及藥物在胃腸道中的代②減少用藥次數(shù)，延長(zhǎng)給藥間③維持較恒定的有效血藥濃度，避免血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低毒副反應(yīng)④使用方便，可以隨時(shí)中斷給⑤適合于老年人或不宜口服的患大連 學(xué)附屬第一醫(yī)經(jīng)皮給藥的限①對(duì)皮膚具有強(qiáng)烈刺激性、致敏性的藥物不宜制成經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。 ③若控釋膜破裂或損壞，使釋藥速率劇烈增加，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的④皮膚對(duì)某些藥物具有代謝作用（酶大連 學(xué)附屬第一醫(yī)第二皮貼劑的組一、貼劑的類貼劑大體可分成兩大類，即膜控釋型與骨膜控釋型經(jīng)皮貼劑：藥物或經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑等材料形成儲(chǔ)庫(kù),由控釋膜或控釋材料的性質(zhì)控制藥物的釋放速度骨架擴(kuò)散型經(jīng)皮貼劑：將藥物溶解或均勻分散在聚合物骨架中，由骨架的組成成分控制藥物的釋放大連 學(xué)附屬第一醫(yī)經(jīng)皮給藥系膠經(jīng)皮給藥系膠粘劑分散骨架擴(kuò)散聚合物骨架充填封閉膜控復(fù)合二、系統(tǒng)復(fù)合大連 學(xué)附屬第一醫(yī)由背襯膜、藥物儲(chǔ)庫(kù)、控釋膜、膠黏層和保護(hù)膜組成，藥物儲(chǔ)庫(kù)是藥物分散在壓敏膠或聚合物膜中,控釋膜是微孔膜或均質(zhì)膜大連 學(xué)附屬第一醫(yī)亦是由背襯膜、藥物儲(chǔ)庫(kù)、控釋膜、膠黏層和保護(hù)膜組成，藥物儲(chǔ)庫(kù)在背襯膜與控釋膜之間大連 學(xué)附屬第一醫(yī)聚合物骨架型經(jīng)皮貼將含藥的骨架材料粘貼在背襯材料上，在骨架周圍涂上壓敏膠，加保護(hù)膜即成膠黏劑分散型經(jīng)皮貼是將藥物分散在膠黏劑中，鋪于背襯膜上，加保護(hù)膜而成大連 學(xué)附屬第一醫(yī)大連 學(xué)附屬第一醫(yī)第三節(jié)經(jīng)皮貼劑的吸收及其影響因一、皮膚的結(jié)構(gòu)及藥物經(jīng)皮吸㈠皮膚的基本結(jié)大連 學(xué)附屬第一醫(yī)㈡經(jīng)皮吸收途逐層滲透:藥物透過(guò)角質(zhì)層（細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞間）和活性表皮,進(jìn)入真皮,擴(kuò)散進(jìn)入毛細(xì)血管而進(jìn)入血液循環(huán),這是透皮吸收的主要途徑。藥物的脂溶性越高，越容易 是離子型藥物、水溶性大分子透過(guò)皮膚的主大連 學(xué)附屬第一醫(yī)大連 學(xué)附屬第一醫(yī)皮膚的代謝與儲(chǔ)庫(kù)作皮膚內(nèi)酶也可對(duì)藥物產(chǎn)生但由于皮膚內(nèi)酶的活性低，并且貼劑面積小，因此酶代謝對(duì)多數(shù)藥物和皮膚吸收不產(chǎn)生明顯的首過(guò)效應(yīng)。藥物能同皮膚蛋白質(zhì)或脂質(zhì)等結(jié)合，是可逆性結(jié)合，由于結(jié)合作用而延長(zhǎng)藥物滲透的時(shí)滯，也可在皮膚內(nèi)形成藥物的貯庫(kù)藥物與組織結(jié)合愈強(qiáng)，則滯留和貯庫(kù)的維持時(shí)間也越長(zhǎng)。大連 學(xué)附屬第一醫(yī) 藥物累計(jì)滲透量大連 學(xué)附屬第一醫(yī)二、影響藥物經(jīng)皮吸㈠藥物理化性質(zhì)的影藥物分子大分子量大于600的物質(zhì)較難透過(guò)角質(zhì)層，分子量越大，分子體積愈大，擴(kuò)散系數(shù)越小。 高（分子量大、分子間作用力更強(qiáng)大連 學(xué)附屬第一醫(yī)角質(zhì)層整體呈疏水性，脂溶性大的藥物也容易通過(guò)角質(zhì)層，因此脂溶性藥物易經(jīng)皮吸收，但藥物穿過(guò)角質(zhì)層后，需分配進(jìn)入活性表皮，而活性表皮是水性組織，脂溶性太大的藥物很難進(jìn)入活性表皮而被吸收。因此藥物的油/水分配系數(shù)是影響藥物經(jīng)皮吸收的最主要因一油/水分配系數(shù)與滲透系數(shù)呈拋物線關(guān)大連 學(xué)附屬第一醫(yī)分子形大部分藥物是有機(jī)弱酸或有機(jī)弱堿，它們以分子型存在時(shí)有較大的經(jīng)皮滲透性能，離子型藥物一般不易透過(guò)角質(zhì)層如表皮內(nèi)的pH值為4.2-5.6，而真皮內(nèi)的pH值約為7.4，所以可以根據(jù)藥物的Pka的值來(lái)調(diào)整貼劑介質(zhì)的pH值，使其離子型和分子型的比例發(fā)生改變，提高滲透性大連 學(xué)附屬第一醫(yī)㈡生理因素的影種族 差皮膚滲透性的部位差陰囊＞耳后＞腋窩區(qū)＞頭皮 ＞腿部＞胸皮膚水皮膚含水量較正常狀態(tài)多的現(xiàn)象，稱為水化，皮膚水化后可引起角質(zhì)層細(xì)胞膨脹，藥物的透過(guò)性增加，則藥物的經(jīng)皮吸收增加。大連 學(xué)附屬第一醫(yī)疾病狀角質(zhì)層受損時(shí)，其屏障功能也將受到破壞，如濕疹，潰瘍，燒傷等創(chuàng)面的滲透性有數(shù)倍或數(shù)十倍增加；但某些皮膚疾病，如硬皮病，銀屑病等，可使皮膚角質(zhì)層致密，而減少藥物的滲透性溫度影響一般皮膚溫度升高，藥物的滲透速率也增其他中醫(yī)理論的穴位給大連 學(xué)附屬第一醫(yī)㈢劑型因素的影給藥系統(tǒng)的劑型能明顯影響藥物的釋放性能從而影響藥物的經(jīng)皮吸收。藥物釋放度快則有利于吸收。如凝膠劑、乳膏劑中藥物釋放較快，而骨架型經(jīng)皮貼片中藥物釋放較慢制劑中各種成分如介質(zhì)、表面活性劑，藥物的濃度、滲透促進(jìn)劑等都會(huì)影響藥物的經(jīng)皮吸收。并且基質(zhì)結(jié)構(gòu)與黏性也影響藥物的釋放。大連 學(xué)附屬第一醫(yī)三、促進(jìn)經(jīng)皮吸收的方面積藥劑學(xué)方法： 、傳遞體、 、納米粒非離子表面活性劑泡囊、微大連 學(xué)附屬第一醫(yī)㈠經(jīng)皮吸收促進(jìn)是指能夠可逆的降低皮膚的屏障性能，促進(jìn)藥物通過(guò)皮膚的化學(xué)物質(zhì)。①對(duì)皮膚及機(jī)體無(wú)藥理作用、無(wú)毒、無(wú)刺激性及無(wú)過(guò)敏反應(yīng) 損傷,③性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物及其他附加劑產(chǎn)生物理化學(xué)作用大連 學(xué)附屬第一醫(yī)經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑可能的作用機(jī)制①改變皮膚角質(zhì)層中類脂雙分子層的有序排列，增加流動(dòng)性。②提高皮膚表面角蛋白中含氮物質(zhì)與水的結(jié)合能力，提高角質(zhì)層的水合作用。③溶解皮脂腺管內(nèi)皮脂，降低皮脂腺管內(nèi)④通過(guò)膨脹和軟化角質(zhì)層，擴(kuò)大汗腺和毛大連 學(xué)附屬第一醫(yī)①醇類：在經(jīng)皮給藥制劑中既被用作溶劑，又常能促進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收（乙醇、丙二醇）②酯類：醋酸乙酯、肉豆蔻酯異丙酯的乙③二甲亞砜及其同系物:能促進(jìn)甾體激素、灰黃霉素等的經(jīng)皮吸收。有刺激性氣味，對(duì)皮膚有較嚴(yán)重的刺激性，其同系物癸基甲基亞砜，無(wú)臭味，刺激性降低。脂肪酸與脂肪醇：常用油酸，改變類脂雙分子層，能促進(jìn)水楊酸、、阿昔洛韋、尼卡地藥物的經(jīng)皮滲透。大連 學(xué)附屬第一醫(yī)氮酮無(wú)色澄明液體,不溶于水,強(qiáng)親脂性，與多數(shù)有機(jī)溶劑可混溶對(duì)親水性藥物的滲透促進(jìn)作用強(qiáng)于對(duì)親脂性藥物主要作用在角質(zhì)層部分，作用機(jī)制是作用于角質(zhì)層類脂雙分子層，并拓寬毛囊等，與藥物的性質(zhì)及介質(zhì)有關(guān)，但起效后則能持多大連 學(xué)附屬第一醫(yī)表面活性低濃度可皮表脂質(zhì)、影響胞間類脂層的流非離子型表面活性劑刺激性小，但滲透促進(jìn)效果差，離子型表面活性劑滲透促進(jìn)作用強(qiáng)，但持續(xù)使用后，皮膚可引起紅腫、干燥等表面活性劑的促陰離子表面活性劑＞陽(yáng)離子＞非離角質(zhì)保濕劑尿素能增加角質(zhì)層水化作用；吡咯酮類衍生物能增加角質(zhì)層與水的結(jié)合能力。大連 學(xué)附屬第一醫(yī)中藥揮發(fā)揮發(fā)油在一些傳統(tǒng)外用制劑中作為皮膚刺激藥應(yīng)用較早。常用有薄荷油、桉葉油、肉桂醇等，這些油的主要成分是一些萜烯類化合物，這些化合物具有較強(qiáng)的滲透促進(jìn)能力和刺激皮下毛細(xì)血管的血循環(huán)。多種滲透促進(jìn)劑合用則效果更好，關(guān)鍵在促進(jìn)劑的劑量組合，這與藥物本身的理化性質(zhì)、基質(zhì)環(huán)境等因素有關(guān)。因此需要大量的實(shí)驗(yàn)篩選出合理有效的組合劑量。大連 學(xué)附屬第一醫(yī)㈡促進(jìn)經(jīng)皮給藥的微近年來(lái)藥劑學(xué)促滲透技術(shù)主要體現(xiàn)在將藥物制成微粒制劑，稱為促進(jìn)經(jīng)皮給藥的微粒制劑。它能改變藥物的物理特性，從而促進(jìn)藥物皮膚。目前研究較多的有脂、傳遞體、醇脂體、大連 學(xué)附屬第一醫(yī) ： 的結(jié)構(gòu)與機(jī)體組織結(jié)構(gòu)類①組成成分與角質(zhì)層的脂質(zhì)相互作用，增加皮膚脂質(zhì)的流動(dòng)性，從而促進(jìn)藥物的滲透②類脂雙分子層結(jié)構(gòu)能有效地將藥物包封其中，增加難溶性藥物的溶解度局局部濃度，促進(jìn)藥物的③對(duì)局部應(yīng)用的藥物，可使其集中于皮膚局部，提高其局部生物利用度、降低副作用④產(chǎn)生角質(zhì)濕潤(rùn),加強(qiáng)水合作用加強(qiáng)而改善皮膚滲透性⑤組分一般無(wú)毒，可被生物降解，對(duì)皮膚具有較高的安全性。大連 學(xué)附屬第一醫(yī)①能通過(guò)變形穿過(guò)比本身小十分之一的角質(zhì)層微孔，大小為200～300nm的傳遞體能通過(guò)完整的皮膚。②傳遞體經(jīng)皮給藥需要吸水溶脹，然后循水化梯度，進(jìn)入水化程度大的 皮膚組織。醇脂①是由磷脂、低相對(duì)分子質(zhì)量醇及藥物組成，是一種乙醇含量較高的(20%～50%)脂 。②醇 能夠滲透進(jìn)入皮膚，增加藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至皮膚深層的量。大連 學(xué)附屬第一醫(yī)㈢促進(jìn)藥物經(jīng)皮滲透的物理學(xué)方離子導(dǎo)入是在電場(chǎng)作用下，離子型藥物通過(guò)皮膚的過(guò)程，主要途徑是皮膚附屬器當(dāng)在皮膚表面放置正、負(fù)兩個(gè)電極，并通入電流時(shí)，電流就會(huì)通過(guò)這些親水性孔道透過(guò)皮膚在兩個(gè)電極之間形成回路，皮膚兩側(cè)具有電位差即成為藥物離子通過(guò)皮膚轉(zhuǎn)運(yùn)的驅(qū)動(dòng)力，離子型藥物就會(huì)通過(guò)電性相反的電極導(dǎo)入皮膚※電滲析離子導(dǎo)入過(guò)程中，皮膚兩側(cè)的液體將產(chǎn)生定向移動(dòng)，可帶動(dòng)非離子型藥物透過(guò)皮膚大連 學(xué)附屬第一醫(yī)電穿是在皮膚上施加一個(gè)瞬間的高壓電脈沖，以在角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層產(chǎn)生短暫的水性通道，使藥物通過(guò)形成的通道，穿過(guò)皮膚而被吸收的技術(shù)。微針陣列貼 大連 學(xué)附屬第一醫(yī)超聲波:藥物在超聲波作用下,通過(guò)皮膚被機(jī)體吸①空化效應(yīng):超聲波造成角質(zhì)層中的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)排列無(wú)序化—主要機(jī)制②對(duì)流轉(zhuǎn)運(yùn)：在超聲波作用下，引起體系內(nèi)溶劑流動(dòng),有助于藥物以對(duì)流轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)散進(jìn)入皮膚③機(jī)械作用：介質(zhì)或其他粒子在吸收超聲能量的同時(shí),產(chǎn)生輻射壓力，把藥物分子“推”入組織內(nèi)。④熱效應(yīng)：超聲能量可轉(zhuǎn)化為熱能以增加藥物的動(dòng)能,升高皮膚溫度，擴(kuò)大皮膚附屬器口徑，從而有利于藥物的經(jīng)皮吸收甾體類、蛋白大連 學(xué)附屬第一醫(yī)第四節(jié)經(jīng)皮貼劑的設(shè)計(jì)及生產(chǎn)工一、經(jīng)皮貼劑的設(shè)計(jì)依藥物的選擇 根據(jù)藥理性質(zhì)：（劑量、首過(guò)效應(yīng)、半衰期短、分布容積、皮膚刺激性等）適合的不大連 學(xué)附屬第一醫(yī)材料的選擇：當(dāng)藥物確定后，高分子材料的選擇是經(jīng)皮貼劑開(kāi)發(fā)的主要工作①骨架材料：是用高分子材料作骨架負(fù)載藥物，骨架材料應(yīng)使藥物有適當(dāng)?shù)尼尫潘俾?，性質(zhì)穩(wěn)定，在高溫高濕條件下，亦能保持結(jié)構(gòu)與形態(tài)的完整，同時(shí)對(duì)皮膚沒(méi)有刺激性，且黏性好②控釋膜材料：經(jīng)皮貼劑的控釋膜分均質(zhì)膜與微孔膜,用于控制藥物的釋放。大連 學(xué)附屬第一醫(yī)③壓敏膠：使給藥系統(tǒng)與皮膚緊密貼合,但有時(shí)又可 黏合性是壓敏膠最主要的性能參常用壓敏膠大連 學(xué)附屬第一醫(yī)理想壓敏膠B:具有足夠強(qiáng)的黏附力和內(nèi)聚強(qiáng)度;C:D:對(duì)溫度與濕氣穩(wěn)定E:能黏接不同類型皮膚的適應(yīng)性F:能容納一定量的藥物與經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑而不影響其化學(xué)穩(wěn)定性和黏附力；G:在具限速膜的系統(tǒng)中，不影響藥物的釋放速率H:在膠黏劑骨架型給藥系統(tǒng)中,能控制藥物的大連 學(xué)附屬第一醫(yī)④背襯材料與保護(hù)膜應(yīng)性質(zhì)穩(wěn)定、耐水、耐,藥物在其保護(hù)膜的作用是防止膠黏層的黏連,因此常采用防黏材料如聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等,并通過(guò)有機(jī)硅劑處理以避免壓敏膠黏附大連 學(xué)附屬第一醫(yī)經(jīng)皮貼劑的劑量通常不是系統(tǒng)內(nèi)藥物的含量，而應(yīng)該是通過(guò)藥物的透皮速率，或是單位面積的透皮速率與透皮面積來(lái)反映有效血藥濃度、清除速率（消除速率常數(shù)、表觀分布容積）為了保證經(jīng)皮貼劑能以恒定的速率給藥，系統(tǒng)內(nèi)藥物的含量總是大于通過(guò)皮膚吸收的給藥量，以保持系統(tǒng)內(nèi)藥物的高濃度而提供藥物擴(kuò)散的動(dòng)力大連 學(xué)附屬第一醫(yī)經(jīng)皮給藥促滲劑的選最佳促滲劑或其組合的選擇通常和使用的藥物特性密切相關(guān)，因此必須針對(duì)每種具體藥物開(kāi)展促滲劑的篩選工作優(yōu)化處方正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)指標(biāo)：體外滲透速率、貼片的理化性大連 學(xué)附屬第一醫(yī)+二、經(jīng)皮貼劑的生產(chǎn)工 儲(chǔ)庫(kù)層干涂布儲(chǔ)庫(kù)儲(chǔ)庫(kù)層干涂布儲(chǔ)庫(kù)壓敏：藥儲(chǔ)庫(kù)組：藥

背襯

：藥膠黏層組：藥控釋控釋

膠黏層干涂布膠黏層干涂布膠黏

保護(hù)

成大連 學(xué)附屬第一醫(yī)成充填封閉型經(jīng)皮貼劑 工藥混懸藥混懸介藥物混懸液（糊劑凝膠軟膏定量注射背襯控釋壓背襯控釋壓敏保護(hù)成型機(jī)包裝機(jī)成大連 學(xué)附屬第一醫(yī)聚合物骨架型經(jīng)皮貼劑 工藥澆鑄、冷藥澆鑄、冷切親水膠+水、丙二醇含藥凝圓背襯控背襯控釋包裝機(jī)成大連 學(xué)附屬第一醫(yī)膠黏劑分散型經(jīng)皮貼劑 工藥背藥背襯保護(hù) 脫 涂干 脫涂干疊成切切割、包大連 學(xué)附屬第一醫(yī)第五節(jié)經(jīng)皮貼劑的質(zhì)量控制與評(píng)經(jīng)皮貼劑的質(zhì)量控制應(yīng)按中國(guó)藥典2010版標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，透皮貼劑評(píng)價(jià)可分為體外和體內(nèi)評(píng)價(jià)兩部分體外評(píng)價(jià)含量測(cè)定、體外釋放度檢查、體外經(jīng)皮滲透性的測(cè)定、黏性的檢查、皮膚毒性與刺激性的檢查體內(nèi)評(píng)價(jià)生物利用度的測(cè)定、體內(nèi)外相關(guān)性大連 學(xué)附屬第一醫(yī)一、經(jīng)皮貼劑釋放速率和釋放經(jīng)皮貼劑的釋放度指藥物從該制劑在規(guī)定的溶劑中釋放的速度和程度。釋放度的測(cè)定可以在擴(kuò)散池中進(jìn)行，取接受室中釋放介質(zhì)，測(cè)定藥物濃度，計(jì)算單位面積的釋放速率，設(shè)3個(gè)時(shí)間點(diǎn)取樣。二、黏力測(cè)大連 學(xué)附屬第一醫(yī)三、體外經(jīng)皮滲透研影響經(jīng)皮滲透的因素和