臨床常用抗菌藥物作用機制

臨床常用抗菌藥物作用機制

上海第二醫(yī)科大學(xué)瑞金臨床醫(yī)學(xué)院洪秀華抗菌藥物是指具有殺菌或抑菌活性的抗生素和化學(xué)合成藥物?？咕匾志鷼⒕饔每咕匾志鷼⒕饔靡种萍毎诤铣梢种萍毦鞍踪|(zhì)合成破壞細胞膜抑制DNA復(fù)制青霉素類抗生素——構(gòu)效關(guān)系四個原子的-內(nèi)酰胺環(huán)和五個原子噻唑環(huán)

有天然青霉素、氨基組、羧基組青霉素、脲基組青霉素三組

引入不用的基團有不同的效應(yīng)青霉素類抗生素作用機制（1）作用于細胞壁合成后階段的酶：

轉(zhuǎn)糖基酶

轉(zhuǎn)肽酶

D-羧肽酶

內(nèi)肽酶

青霉素結(jié)合蛋白青霉素類抗生素作用機制（2）抑制轉(zhuǎn)肽酶活性轉(zhuǎn)肽酶的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)青霉素結(jié)構(gòu)與D-Ala-D-Ala相似，誤認為底物-內(nèi)酰胺環(huán)打開青霉素類抗生素作用機制（2）青霉素類抗生素作用機制（2）青霉素結(jié)合蛋白存在于所有細菌其數(shù)量、分子大小及與-內(nèi)酰胺類抗生素的親和力隨細菌種類不同而不同。定位于胞質(zhì)膜的表面，均是-內(nèi)酰胺類抗生素潛在的靶子。

青霉霉素素結(jié)結(jié)合合蛋蛋白白表1-4大腸腸埃埃希希菌菌青青霉霉素素結(jié)結(jié)合合蛋蛋白白的的概概況況PBP種類類功能能具高高親親和和力力的的抗抗生生素素1A和1B轉(zhuǎn)肽肽酶酶和和轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)糖糖基基酶酶青霉霉素素G和各各種種頭頭孢孢菌菌素素于細細胞胞延延伸伸時時延延伸伸肽肽聚聚糖糖鏈鏈2轉(zhuǎn)肽肽酶酶和和轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)糖糖基基酶酶阿莫莫西西林林和和亞亞胺胺培培南南啟動動新新生生肽肽聚聚糖糖插插入入延延伸伸位位點點3轉(zhuǎn)肽肽酶酶和和轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)糖糖基基酶酶頭孢孢氨氨芐芐特異異作作用用于于橫橫膈膈形形成成4羧肽肽酶酶和和內(nèi)內(nèi)肽肽酶酶不明明為新新生生鏈鏈準準備備攻攻擊擊位位點點5和6羧肽酶酶決定交交聯(lián)程程度頭孢西西丁7不明亞胺培培南青霉素素類抗抗生素素殺菌菌效應(yīng)應(yīng)細菌裂裂解細細胞壁壁結(jié)構(gòu)構(gòu)松散散，無無法承承受胞胞內(nèi)滲滲透壓壓而膨膨脹，，和自自溶素素的激激活有有關(guān)。。不裂解解的抑抑制某某一種種pBp，，不誘誘導(dǎo)自自溶素素激活活。抑菌效效應(yīng)青霉素素種類類和抗抗菌活活性（（1））天然青青霉素素青青霉素素G、、青霉霉素V不產(chǎn)青青霉素素酶的的革蘭蘭陽性性球菌菌、革革蘭陰陰性菌菌和厭厭氧性性細菌菌。耐青霉霉素酶酶青霉霉素甲氧西西林methacillin苯唑西西林oxacillin氯唑西西林cloxacillin等異惡唑唑類青青霉素素青霉素素種類類和抗抗菌活活性（（2））廣譜青青霉素素氨基組組：作作用于于青霉霉素G敏感感菌，，大部部分大大腸埃埃希菌菌，奇奇異變變形桿桿菌，，流感感嗜血血桿菌菌。包包括氨芐西西林(ampcillin)、阿莫西西林(amoxicillin)。。羧基組組：作作用于于產(chǎn)-內(nèi)酰胺胺酶腸桿菌菌科和和假單胞胞菌，對氨芐芐西林林無效效的革革蘭陰陰性桿桿菌，協(xié)同氨氨基糖糖苷類類抗生生素對對腸球球菌抑抑菌作作用,包括羧羧芐西西林(carbenicillin)、替卡卡西林林(ticarcillin)。青霉素素種類類和抗抗菌活活性（（2））脲基組組：對銅綠綠假單單胞菌菌有抑抑制作作用,包包括美咯西西林(mezlocillin)、阿洛洛西林林(azlocillin)和哌拉拉西林林(piperacillin)。青霉素素+-內(nèi)酰胺胺抑制制劑：作用于于產(chǎn)-內(nèi)酰胺胺的革革蘭陰陰性和和陽性性細菌菌。包包括：：①氨芐西西林-舒巴坦坦ampicillin-sulbactam(unasyn);②替卡卡西林林-克拉維維酸(即替美美丁)ticacillin-lavulanate(Timentin);③阿莫莫西林林-克拉維維酸(即安美美汀)amoxicillin-clavulanate(Augmentin);④哌拉拉西林林-他唑巴巴坦(即他唑唑新)piperacillin-tazobactam。頭孢菌菌素類類抗生生素——構(gòu)效關(guān)關(guān)系天然頭頭孢菌菌素(cephalosporins)具有7-氨基頭頭孢烷烷酸結(jié)結(jié)構(gòu)，即由-內(nèi)酰胺胺環(huán)和和二氫氫噻嗪嗪環(huán)組組成頭孢菌菌素中中有兩兩個可可供修修飾的的位點點,兩個修修飾位位點的的聯(lián)合合作用用效果果使之之獲得得更好好的抗抗菌活活性。頭孢菌菌素作作用機機制頭孢菌菌素與與青霉霉素的的作用用機制制相似似,它和青青霉素素結(jié)合合蛋白白結(jié)合合抑制制細菌菌細胞胞壁合合成。。PBP位于質(zhì)質(zhì)膜,不同的的頭孢孢菌素素與不不同PBP結(jié)合、、發(fā)生生不同同效應(yīng)應(yīng),使菌體體形成成絲狀狀體或或球形形體,最終溶溶解死死亡。。頭孢菌菌素種種類及及抗菌菌活性性第一代代藥名作用菌頭孢噻啶(cephaloridine，先鋒2號)頭孢噻吩(cephalothin，先鋒1號)頭孢氨芐(cephalexin，先鋒4號)頭孢唑啉(cefazolin，先鋒5號)頭孢拉啶(cephradine,先鋒6號)頭孢匹林(cephaprin,先鋒8號)頭孢羥氨芐(cefadroxil)對革蘭陽性菌有較強的作用,包括金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、厭氧鏈球菌,但對耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)、腸球菌、耐青霉素的肺炎鏈球菌耐藥。

對革蘭陰性桿菌如大腸埃希菌、克雷伯菌中度敏感,對假單胞菌、變形桿菌、沙雷菌和腸桿菌屬耐藥。頭孢菌菌素種種類及及抗菌菌活性性第二代代藥名作用菌頭孢羥唑(又稱多孢孟多，cefamandole)頭孢呋辛(cefuroxime,zinacef,西力欣)、頭孢尼西(cefonicid)頭孢雷特(ceforanide)頭孢克洛(Cefaclor,頭孢氯氨芐)頭孢丙烯(Cefprozil)對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌（包括耐氨芐西林菌株）活性強。頭孢菌菌素種種類及及抗菌菌活性性第三代代藥名作用菌注射用:頭孢噻肟(cefotaxime,claforan,凱復(fù)隆)頭孢曲松(ceftriaxone,頭孢三嗪,菌必治)、頭孢唑肟(ceftizoxime,epocelin)頭孢他啶(ceftazidime,fortum,復(fù)達欣)頭孢哌酮(cefoperazone,Cefobid,先鋒必)口服用:頭孢克肟(cefixime)頭孢布坦(ceftibuten)頭孢迪尼(cefdinir)頭孢泊肟(cefpodoxime)

對革蘭陰性腸桿菌科和銅綠假單胞菌具有強大的抗菌活性;對第一、二代頭孢菌素耐藥的革蘭陰性菌敏感;第三代口服頭孢菌素對革蘭陰性及陽性菌具有更廣譜的抗菌活性,但所有口服藥對腸球菌、銅綠假單胞菌及不動桿菌無抗菌活性。頭孢菌菌素種種類及及抗菌菌活性性第四代代藥名作用菌頭孢匹羅(cefpirome)頭孢匹美(cefepime)（又稱頭孢吡肟）和cefclidin該品和1型-內(nèi)酰胺酶親和力低,穩(wěn)定性強

一、單環(huán)ββ-內(nèi)酰胺胺類抗抗生素素由單個個-內(nèi)酰胺胺環(huán)和和該環(huán)環(huán)連接接的不不同側(cè)側(cè)鏈構(gòu)構(gòu)成,母核為為3-氨基單單菌霉霉酸。。本類抗抗生素素對染染色體體或質(zhì)質(zhì)粒介介導(dǎo)的的-內(nèi)酰胺胺酶相相當穩(wěn)穩(wěn)定,對革革蘭陰陰性菌菌外膜膜有良良好的的穿透透作用用,并并和陰陰性需需氧菌菌的PBP3結(jié)結(jié)合,抑制制細胞胞分裂裂,促促使細細菌死死亡。。對革蘭蘭陰性性菌作作用強強,對對革蘭蘭陽性性菌和和厭氧氧菌幾幾乎無無作用用,包括括氨曲曲南(aztreonam,菌克克單)等等。其它ββ-內(nèi)酰胺胺類抗抗生素素其它ββ-內(nèi)酰胺胺類抗抗生素素1.頭霉素素(cephamycins)抗生素素化學(xué)結(jié)結(jié)構(gòu)、抗菌譜譜與抗抗菌活活性與頭孢菌菌素相相似，常將該該類抗抗生素素置于于第2代頭孢孢菌素素中論論述,包括頭頭孢西西丁(cefoxitin)、頭孢孢替坦坦(cefotetan)、頭孢孢美唑唑(cefmetazole)。它們對對革蘭蘭陰性性菌產(chǎn)產(chǎn)生的的-內(nèi)酰胺胺穩(wěn)定定,對革蘭蘭陽性性菌有有較好好的抗抗菌活活性,特點為為對包包括脆脆弱類類桿菌菌厭氧氧菌有有高度度抗菌菌活性性。二、頭頭霉素素類和和氧頭頭孢烯烯類其它ββ-內(nèi)酰胺胺類抗抗生素素2.氧頭孢孢烯類類(moxalactam)具有第第三代代頭孢孢菌素素的特特點,抗菌菌譜廣廣,殺殺菌作作用強強,對對-內(nèi)酰酰胺酶酶高度度穩(wěn)定定,對對臨床床分離離的產(chǎn)產(chǎn)酶耐耐藥陰陰性菌菌有很很強的的抗菌菌作用用。二、頭頭霉素素類和和氧頭頭孢烯烯類其它ββ-內(nèi)酰胺胺類抗抗生素素青霉素素類噻噻唑環(huán)環(huán)的硫硫原子子被碳碳原子子取代代對其它它所有有的由由質(zhì)粒?；蛉救旧w體介導(dǎo)導(dǎo)的-內(nèi)酰胺胺酶穩(wěn)穩(wěn)定,因而是是目前前所使使用抗抗生素素中有有最廣廣抗菌菌譜的的藥物物。但對耐耐甲氧氧西林林葡萄萄球菌菌（MRS）仍顯顯示耐耐藥。。該類抗抗生素素有亞亞胺培培南(impenem)、米洛洛培南南(meropenem)、必安安培南南(biapenem)、帕尼尼培南南(panipenem)。三、碳碳青霉霉烯類類-內(nèi)酰酰胺酶酶抑制制劑-內(nèi)酰胺胺抑制制劑與與-內(nèi)酰胺胺酶有有較高高的親親和性性以競競爭性性和不不可逆逆的抑抑制方方式發(fā)發(fā)揮作作用，，與-內(nèi)酰胺胺類抗抗生素素聯(lián)用用能增增強后后者的的抗菌菌活性性。克拉維維酸舒巴坦坦他唑巴巴坦氨基糖糖苷類類抗生生素由鏈霉霉菌屬屬和小小單胞胞菌屬屬發(fā)酵酵濾液液中提提取。含2個或多多個氨氨基糖糖分子子，1個六元元環(huán)氨氨基環(huán)環(huán)醇,以糖苷苷鍵結(jié)結(jié)合。。種類及及構(gòu)效效關(guān)系系氨基糖糖苷類類抗生生素細菌核核糖體體30S小亞基基發(fā)生生不可可逆的的結(jié)合合作用機機制抑制mRNA的的轉(zhuǎn)錄錄和蛋蛋白合合成造成遺遺傳密密碼子子的錯錯讀,產(chǎn)生生無意意義的的蛋白白質(zhì)?依靠其其離子子的吸吸附作作用，，吸附附在菌菌體表表面，，造成成細胞胞膜的的損傷傷，為為殺菌菌類抗抗生素素。。?通過主主動的的運輸輸進入入胞質(zhì)質(zhì)內(nèi)，，當當和細細胞壁壁合成成抑制制物聯(lián)聯(lián)合使使用時時產(chǎn)生生協(xié)同同作用用。。氨基糖糖苷類類抗生生素種類和和抗菌菌活性性種類（按來源分）抗菌活性鏈霉菌屬發(fā)酵濾液體提取：鏈霉素(streptomycin)、卡那霉素(kanamycin)、妥布霉素(tobramycin)、核糖霉素(ribsomycin)、巴龍霉素(paromycin)、新霉素(neomyci）對需氧革蘭陰性桿菌有強大的抗菌活性。阿米卡星對鈍化酶的穩(wěn)定性強于慶大霉素和妥布霉素，但對多種革蘭陰性菌抗菌活性不及前者，臨床上可應(yīng)用于3~4倍劑量彌補其不足。奈替米星對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的抗菌活性為其他氨基糖苷類抗生素所不及。大觀霉素（spectinomycin）和丙大觀霉素（trospectomycinsulphate）也為氨基糖苷類抗生素，前者對淋病奈瑟菌敏感，對產(chǎn)酶的耐青霉素淋病奈瑟菌（PPNG）也敏感，對解脲脲原體作用良好。由小單胞菌屬發(fā)酵濾液中提?。簯c大霉素(gentamycin);、福提霉素(fortimicin)半合成氨基糖苷類：阿米卡星(amikacin)、奈替米星(netilmicin)、地貝卡星(dibecacin)喹諾酮酮類抗抗生素素喹諾酮酮類(quinolones)是一組組具有有潛在在抗菌菌活性性的抗抗生素素。在萘啶啶酸基基本母母環(huán)上上6位被氟氟取代代,多數(shù)7位上有有一個個哌嗪嗪環(huán)。作用于于DNA旋轉(zhuǎn)酶酶。該該旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)酶(II型拓撲撲異構(gòu)構(gòu)酶)在原核核細胞胞DNA復(fù)制過過程中中引入入負超超螺旋旋結(jié)構(gòu)構(gòu),使復(fù)制制移動動時不不因張張力太太大而而不能能前進進。由由于藥藥物拮拮抗了了該酶酶，干干擾了了細菌菌DNA復(fù)制、修復(fù)復(fù)和重組。。構(gòu)效關(guān)系和和作用機制制喹諾酮類抗抗生素種類和抗菌菌活性菌名抗菌活性第二代喹諾酮類

環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸)、洛美沙星(lomefloxacin)、氟咯沙星(fleroxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、諾氟沙星(norfloxacin,氟哌酸)。

對革蘭陰性和陽性細菌均有作用

第三代喹諾酮類

司帕沙星(sparfloxacin)、妥舒沙星(tosufloxacin)、左氟沙星（levofloxacin）

為超廣譜類抗生素,對革蘭陽性菌、MRS、PRSP和腸球菌優(yōu)于第二代，對厭氧菌均有作用。大環(huán)內(nèi)酯類類抗生素構(gòu)效關(guān)系分子結(jié)構(gòu)中中具有14~16個原子的大大脂肪族內(nèi)內(nèi)酯環(huán),內(nèi)酯環(huán)的不不同位點有有甲基和羥羥基取代物物,通常在5位上連接有有一個糖苷苷替代基,有的在3位上連有第第二個糖苷苷基。作用機制大環(huán)內(nèi)酯類類抗生素可可逆結(jié)合在在細菌核糖糖體50S大亞基的的23S單單位上,抑抑制肽?；D(zhuǎn)移酶，，影響核蛋蛋白位移,抑制細菌菌蛋白合成成和肽鏈的的延伸。大環(huán)內(nèi)酯類類抗生素種類及抗菌菌活性種類抗菌作用常用的有紅霉素(etythromycin)、柱晶白霉素(kitasamycin)、麥迪霉素(medemycin)、乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)。新一代大環(huán)內(nèi)酯類有克拉霉素(clarithromycin)、羅紅霉素(roxithromycin)、地紅霉素(dirithromycin)、氟紅霉素(flurithromycin)、阿齊霉素(azithrymocin)、羅地霉素(rokitamycin)和米歐卡霉素(miocamycin)抗菌譜和青霉素相仿

新一代大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有調(diào)節(jié)免疫功能、增強單核-吞噬細胞吞噬的功能。

四環(huán)素類抗抗生素本類抗生素素均具有四四個線性緊緊連的萘環(huán)環(huán)母核。6位、7位修飾后的的半合成四四環(huán)素,具有高血液液濃度,對某些耐受受四環(huán)素的的菌株有較較高的活性性。構(gòu)效關(guān)系作用機制細菌的30S核糖體體亞單位結(jié)結(jié)合,阻滯滯?；D(zhuǎn)移移RNA與與信使RNA核蛋白白體的受位位位點的結(jié)結(jié)合,阻滯滯肽鏈延伸伸,抑制蛋蛋白質(zhì)合成成。四環(huán)素類抗抗生素種類及抗菌菌活性菌名抗菌作用`立克次體、支原體、螺旋體、阿米巴

為廣譜抗生素,抗菌活性的順序為：米諾環(huán)素(minocycline)>多西環(huán)素(doxycycline)>美他環(huán)素(metracycline)>地美環(huán)素(demeclocycline)氯霉素構(gòu)效效關(guān)系、作作用機制氯霉素主要要作用于細細菌70S核糖體的50S亞基,使肽鏈延長長受阻而抑抑制蛋白合合成，從而而抑制細菌菌的生長。。林可酰胺類類構(gòu)效關(guān)系系、作用機機制?細菌50S核蛋白體亞亞基結(jié)合,抑制蛋白合合成,并可干擾肽肽?；霓D(zhuǎn)轉(zhuǎn)移,阻止肽鏈的的延長。?鹽酸林可霉霉素（lincomycin）、克林霉霉素（clindamycin）?？肆置姑顾厥侵委煰煼尾繀捬跹蹙腥镜牡淖罴阉幬镂?也是衣原體體性傳播性性疾病的首首選藥物。。糖肽類抗生生素一個或多個個肽聚糖合合成中間產(chǎn)產(chǎn)物D—丙氨酰—D丙氨酸末端端形成復(fù)合合物，可阻阻斷肽聚糖糖合成中的的轉(zhuǎn)糖基酶酶、轉(zhuǎn)肽基基酶及D-D羧肽酶作用用，從而阻阻止了細胞胞壁的合成成。構(gòu)效關(guān)系和和作用機制制糖肽類抗生生素種類及抗菌菌作用萬古霉素和和替卡拉寧寧對對革蘭陽陽性球菌具具有強大的的活性,對MRS非常敏感。。多黏菌素B和E對革蘭陰性性菌有強大大的抗菌作作用，對各類陽性性菌均無作作用。磺胺類藥物物及增效劑劑作用機制競爭性地與與二氫葉酸酸合成酶結(jié)結(jié)合,阻止