人體藥代動力學(xué)在藥物臨床評價中的作用

衛(wèi)生部心血管藥物臨床研究重點實驗室田蕾2015.08.13人體藥代動力學(xué)在藥物臨床評價中的作用1提綱2藥代動力學(xué)（PK）基本概念藥代動力學(xué)參數(shù)及意義

影響藥物體內(nèi)PK過程的因素1243PK研究在I期臨床試驗中的應(yīng)用

第一部分藥代動力學(xué)(PK)基本概念344Whatthedrugdoestothebody?Whatthebodydoestothedrug?PharmacodynamicsPharmacokineticsAbsorptionDistributionMetabolismExcretion吸收分布代謝排泄同步進行對PK和PD的認識和定義藥物PK和PD研究的意義5不同劑型對藥物吸收的影響不同人種（或人群）對藥物代謝的影響不同人群對藥物排泄的影響藥物體內(nèi)濃度與藥效、毒副反應(yīng)的關(guān)系指導(dǎo)臨床合理用藥指導(dǎo)藥物開發(fā)指導(dǎo)后期臨床試驗WhydoIneedtoknowPK

&PD?

Optimizedrugtherapytoobtaina

predictableresponse!6DrugofchoiceForhowlongHowmuchHowoftenFromSwitzerlandFirstphysicianusingchemicalstotreatdisease藥物體內(nèi)過程7Renalelimination

Billaryelimination定義：藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程。常用吸收速度（Tmax）和吸收程度（Bioavailability）描述。吸收部位：消化道、呼吸道、舌下、直腸、皮膚、眼部影響因素：藥物和劑型、胃腸排空、食物、首過效應(yīng)、疾病狀態(tài)、藥物相互作用、種屬差異、年齡、遺傳因素等首過效應(yīng)（FirstPassEffect）：口服給藥，藥物在到達體循環(huán)之前，經(jīng)腸道、腸壁和肝臟的代謝分解，使進入體內(nèi)的相對藥量降低生物利用度低，個體差異大，療效不佳改變給藥途徑（如硝酸甘油，口服改舌下）8藥物吸收藥物的分布定義：藥物由血液運送到機體各組織的過程影響因素：組織血流量：首先分布于血流速率快的組織，然后分布到肌肉、皮膚或脂肪等血流速率慢的組織藥物的組織親和力生理屏障：脂溶性化合物易通過血漿蛋白結(jié)合：游離型—有活性、在體內(nèi)組織自由分布9結(jié)合型（藥物貯庫）—維持藥物作用時間長短酸性藥物—白蛋白堿性藥物—α1-糖蛋白藥物的代謝（生物轉(zhuǎn)化）定義：藥物經(jīng)過生物體內(nèi)酶促反應(yīng)，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)變化，成為其代謝產(chǎn)物，也稱為生物轉(zhuǎn)化生物學(xué)意義代謝物活性/毒性降低：維拉帕米的N-去甲基代謝物的活性僅為母藥的20%形成活性代謝物：氯雷他定組胺活性<代謝物去羧乙氧基氯雷他定形成毒性代謝物：前藥（Prodrug）代謝激活：依那普利、辛伐他汀、洛伐他汀等10對乙酰氨基酚羥化酶N-乙酰苯醌亞胺GSH硫醚氨酸尿排出GSH耗竭細胞大分子共價結(jié)合酶系統(tǒng)功能紊亂內(nèi)、外源物物體內(nèi)生物物轉(zhuǎn)化途徑徑11常見的代謝謝酶I相代謝酶II相代謝酶細胞色素P450酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶環(huán)氧化物水合酶谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶水解酶硫酸轉(zhuǎn)移酶黃素單加氧酶（FMO）乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT）醇脫氫酶甲基轉(zhuǎn)移酶(MT)醛脫氫酶12藥物的排泄泄13定義：藥物物由體內(nèi)排排出體外的的過程途徑腎排泄：腎小球的濾濾過（glomerularfiltration）、腎小管管主動分泌泌（activesecretion）、腎小管管重吸收（（reabsorption）膽汁排泄：：各種外排轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運蛋白，，P-gp、MRP，BCRP腸肝循環(huán)：：藥物經(jīng)膽膽汁排泄至至十二指腸腸后被重新新吸收，藥藥-時曲線雙峰峰—藥物體內(nèi)停停留時間延延長糞排泄：對對口服藥物物而言，主主要來源于于未吸收部部分、由膽膽汁排入腸腸以及藥物物自腸排泄泄肺排泄：氣氣體或揮發(fā)發(fā)性藥物其他途徑：：乳汁、唾唾液、淚液液、皮膚、、毛發(fā)互相代償?shù)诙糠炙幋鷦恿W(xué)學(xué)參數(shù)及意意義14主要PK參數(shù)—AUC、Cmax、Tmax15主要PK參數(shù)—半衰期T1/2半衰期(HalfLife,T1/2)：藥物在體體內(nèi)消除半半量所需的的時間。T1/2=0.693/Kel意義：反映映藥物自體體內(nèi)的消除除（生物轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化和排泄泄）的速度度反映消除器器官的功能能（肝、腎腎）臨床確定給給藥次數(shù)和和間隔的依依據(jù)PK研究取血時時間：3-5個T1/2，清洗期：：7個半衰期以以上16T1/2停藥后體內(nèi)殘留量150%312.5%53.125%70.78%主要PK參數(shù)—表觀分布容容積Vd表觀分布容容積（ApparentVolumeofDistribution，Vd）：假定藥藥物在體內(nèi)內(nèi)均勻分布布，其濃度度與血漿中中相同時所所占有的體體積，反映映藥物分布布的廣泛程程度和與組組織的結(jié)合合程度，常常用L或L/kg表示。其本本身不代表表真實的容容積，因此此無直接的的生理學(xué)意意義。Vd的大小取決決于其脂溶溶性、膜通通透性、組組織分配系系數(shù)及藥物物與血漿蛋蛋白等生物物物質(zhì)的結(jié)結(jié)合率等因因素。Vd=Dose/（AUC*Kel）17主要PK參數(shù)—總清除率CL總清除率(Totalbodyclearance,CL)：單位時間內(nèi)內(nèi)有多少毫升升血中的藥物物被清除，L/h或L/h/kg表示CLtotal=CLrenal＋CLliver＋Clothers清除率是設(shè)計計長期給藥方方案時的最重重要藥代動力力學(xué)參數(shù)。臨臨床通常要求求穩(wěn)態(tài)血藥濃濃度維持在已已知的有效治治療濃度范圍圍。藥物的清清除和給藥速速度相等時，，穩(wěn)態(tài)濃度就就可達到。給藥速度(RF)=CLCss18主要PK參數(shù)—生物利用度19定義：藥物以以活性形式進進入血液循環(huán)環(huán)的速度和相相對量，反映映藥物吸收程程度的多少。。主要PK參數(shù)—絕對生物利用用度絕對生物利用用度：同一給給藥劑量下，，比較血管外外給藥和靜脈脈給藥的吸收收差異F=AUCext/AUCiv20主要PK參數(shù)—相對對生物利利用度相對生物利用用度：比較同同一藥物兩種種制劑的吸收收差異，常用用來衡量仿制制藥質(zhì)量水平平的指標(biāo)F=AUCT/AUCR21主要PK參數(shù)—穩(wěn)態(tài)血藥濃度度Css穩(wěn)態(tài)血藥濃度度(SteadyState,Css)：在恒定給藥藥間隔重復(fù)給給藥時，體內(nèi)內(nèi)血藥濃度達達到穩(wěn)態(tài)，即即任一劑量間隔隔內(nèi)的藥時曲曲線都相同。22Css-max<MTCCss-min>MEC4-5half-life主要PK參數(shù)—波動度23波動度(Fluctuayion,DF%)：反映血藥濃濃度達穩(wěn)態(tài)后后的波動程度度DF=(Cmax-Cmin)/CavToproduceaCss>MECand<MTC負荷劑量（LoadingDose）定義：使首次次給藥時血藥藥濃度達到穩(wěn)穩(wěn)態(tài)水平的劑劑量。隨后在在使用較小的的維持劑量。。適用范圍：半半衰期長、安安全性大24第三部分影響藥物體內(nèi)內(nèi)PK過程的因素25影響藥物體內(nèi)內(nèi)過程和藥效效反應(yīng)的因素素26藥物反應(yīng)個體差異年齡老年、兒童、新生兒體重性別身高基因型環(huán)境因素食物/吸煙/合并用藥合并疾病疾病過程影響藥物體內(nèi)內(nèi)過程的因素素—年齡幼兒：對藥物敏感肝藥物酶系統(tǒng)統(tǒng)發(fā)育不完全全藥藥物解毒能力力低半半衰期延延長，易中毒毒腎小球濾過率率低藥藥物排泄慢慢作作用時間長長老年人肝血流量減少少，酶活性降降低藥藥物首過過效應(yīng)減少，，生物轉(zhuǎn)化降降低腎血流量和腎腎小球濾過率率減少腎清除藥物能能力降低多為聯(lián)合用藥藥，易發(fā)生藥藥物相互作用用27影響藥物體內(nèi)內(nèi)過程的因素素—疾病狀態(tài)肝功能不全經(jīng)肝臟代謝激激活的藥物，，如可的松、、強的松等的的代謝激活作作用被減弱，，其療效也被被減弱；主要經(jīng)肝臟代代謝失活的藥藥物如甲苯磺磺丁脲、氯霉霉素等的代謝謝減弱，作用用則被加強FDA規(guī)定：當(dāng)藥物物有效濃度范范圍窄，或大大部分(>20%)經(jīng)肝臟代謝清清除，需在肝肝功能不全患患者進行PK研究腎功能不全FDA規(guī)定：當(dāng)藥物物治療窗范圍圍窄，且僅僅僅經(jīng)腎臟代謝謝和排泄時，，需在腎功能能不全患者進進行PK研究28影響藥物體內(nèi)內(nèi)過程的因素素—遺傳因素29人類僅有0.1%的DNA是不同的這0.1%的差別有重要要意義嗎?所有人的DNA序列99.9%相同0.1%的差別在擁有有30億堿基對的基基因組中翻譯譯出3百萬個“拼寫寫”差異。30藥物代謝酶/轉(zhuǎn)運體基因多多態(tài)性藥物wt/wtwt/mm/mwt/wtwt/mm/mwt/wtwt/mm/mwt/wtwt/mm/m療效與毒副作用藥物作用靶蛋蛋白基因多態(tài)態(tài)性藥物代謝酶的的個體差異31CYP2D6占P450代謝藥物的18％中國人CYP2D6*10高頻率導(dǎo)致出出現(xiàn)強代謝者者(EM)和弱代謝者(PM)320102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprololplasmacon.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose[mg]1001001007874

濃度相差：60倍美托洛爾血漿漿藥物濃度與與CYP2D6基因多態(tài)性的的關(guān)系CYP2D6andCodeine33Someindividualsmaybeultra-rapidmetabolizersduetoaspecificCYP2D6*2x2genotype.Theseindividualsconvertcodeineintoitsactivemetabolite,morphine,morerapidlyandcompletelythanotherpeople.Thisrapidconversionresultsinhigherthanexpectedserummorphinelevels.Evenatlabeleddosageregimens,individualswhoareultra-rapidmetabolizersmayexperienceoverdosesymptoms,suchasextremesleepiness,confusion,orshallowbreathing.Codeineissecretedintohumanmilk...somewomenareultra-rapidmetabolizersofcodeine.Thesewomenachievehigher-than-expectedserumlevelsofcodeine'sactivemetabolite,morphine,leadingtohigher-than-expectedlevelsofmorphineinbreastmilkandpotentiallydangerouslyhighserummorphinelevelsintheirbreastfedinfants.Therefore,maternaluseofcodeinecanpotentiallyleadtoseriousadversereactions,includingdeath,innursinginfants.CYP2C19最常見的突變變?yōu)镃YP2C19*2和CYP2C19*3。PM的發(fā)生率存在在顯著人種差差異。白種人人群中PM的發(fā)生率為3%～5%，東方人中PM的發(fā)生率高達達13%～23%（我國約1.7-3億人）。34Hoursafter40mgomeprazoleapplicationomeprazole(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXX轉(zhuǎn)運體在藥物物體內(nèi)過程中中的作用35藥物轉(zhuǎn)運體體定義：在許多組織的的生物膜上存存在特殊的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運蛋白系統(tǒng)統(tǒng)，介導(dǎo)藥物物分子或離子子的跨生物膜膜轉(zhuǎn)運分類攝取轉(zhuǎn)運體(SoluteCarrier)有機陰離子轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運多肽OATP/1994有機機陽陽離離子子轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運運體體OCT/1994外排排轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運運體體(ABCTransporter)多藥藥耐耐藥藥蛋蛋白白MDR/1986多藥藥耐耐藥藥相相關(guān)關(guān)蛋蛋白白MRP/1992乳腺腺癌癌耐耐藥藥蛋蛋白白BCRP/1998BCRP基因因多多態(tài)態(tài)性性對對瑞瑞舒舒伐伐他他汀汀人人體體藥藥代代動動力力學(xué)學(xué)的的影影響響3637OATP1B1c.521T>C對不不同同他他汀汀體體內(nèi)內(nèi)暴暴露露量量(AUC)的影影響響PharmacologicalReviews.63:1157-181(2011)實驗驗數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)來來自自于于同同批批32名健健康康受受試試者者SLCO1B1521T>C對不不同同他他汀汀的的體體內(nèi)內(nèi)處處置置過過程程影影響響不不同同，，可可能能原原因因：：肝清清除除率率占占總總清清除除率率的的比比例例（（腎腎清清除除參參與與程程度度））SLCO1B1對全全部部肝肝攝攝取取的的貢貢獻獻（（其其他他轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運運體體參參與與））OATPB1variants

vs.statin-inducedmyopathy藥物物的的理理想想的的藥藥代代動動力力學(xué)學(xué)特特性性水溶溶性性好好（（注注射射液液劑劑型型/口服服吸吸收收））符合合預(yù)預(yù)計計給給藥藥途途徑徑和和次次數(shù)數(shù)的的線線性性藥藥代代動動力力學(xué)學(xué)（（PK）均衡衡清清除除（（原原型型藥藥經(jīng)腎臟臟和和膽膽汁汁清除除）經(jīng)多多個個藥藥物物代代謝謝酶酶催催化化的的氧氧化化代代謝謝氧化化代代謝謝不不主主要要依依賴賴P450表達達的的多多態(tài)態(tài)性性無化化學(xué)學(xué)活活性性代代謝謝產(chǎn)產(chǎn)物物（（毒毒性性?)最小小CYP/P-gP的抑抑制制/誘導(dǎo)導(dǎo)作用用（（最小小的的DDI）一定定的的首首過過效效應(yīng)應(yīng)（（最最佳佳口口服服生生物物利利用用度度））適當(dāng)當(dāng)?shù)牡难獫{漿蛋蛋白白結(jié)結(jié)合合（（<90％））較寬寬的的治治療療指指數(shù)數(shù)（（安全全）38減少個體差異39第四四部部分分PK研究究在在I期臨臨床床試試驗驗中中的應(yīng)應(yīng)用用新藥藥研研發(fā)發(fā)流流程程40100001000100101周期期長長、、投投入入大大、、風(fēng)風(fēng)險險高高新藥藥注注冊冊分分類類要要求求藥品品注注冊冊管管理理辦辦法法(2007.10.1起施施行行)中藥藥、、天天然然藥藥物物注注冊冊分分類類（（9大類類））生物物制制品品注注冊冊分分類類（（15大類類））化學(xué)學(xué)藥藥品品注注冊冊分分類類（（6大類））未在國國內(nèi)外外上市市銷售售的藥藥品改變給給藥途途徑且且尚未未在國國內(nèi)外外上市市銷售售的制制劑已在國國外上上市銷銷售但但尚未未在國國內(nèi)上上市銷銷售的的藥品品改變已已上市市銷售售鹽類類藥物物的酸酸根、、堿基基（或或者金金屬元元素）），但但不改改變其其藥理理作用用的原原料藥藥及其其制劑劑改變國國內(nèi)已已上市市銷售售藥品品的劑劑型，，但不不改變變給藥藥途徑徑的制制劑已有國國家藥藥品標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的的原料料藥或或者制制劑41新藥臨臨床試試驗分分期臨床前I期：初步臨床藥理學(xué)及人體安全性評價，耐受+PKII期：治療作用/安全性初步評價III期：治療作用/安全性確證，評價利益與風(fēng)險IV期：新藥上市后，廣泛使用條件下評價藥物的療效和不良反應(yīng)420期，F(xiàn)IH分期：藥物研研發(fā)是是一個個邏輯輯性強強、試試驗步步驟明明確的的過程程，早早期小小規(guī)模模研究究的信信息，，用于于支持持規(guī)模模更大大、目目的性性更強強的后后續(xù)研研究。。動物試驗向人的試驗轉(zhuǎn)化，正常人向病人的轉(zhuǎn)化TranslationResearch不確定定性？？？風(fēng)險性性？？？I期臨床床試驗驗的重重要性性—申辦者者43Dimasietal.JHealthEconomics,2003,22:151-185III期臨床床試驗驗的花花費和和規(guī)模模更大大如果I期研究結(jié)果不如預(yù)期的好，失敗越早發(fā)現(xiàn)越好I期臨床床試驗驗的重重要性性—受試者者I期臨床床研究究中的的災(zāi)難難性事事件：：2006.3.13、英國、、大象象人TGN1412：抗CD28單克隆隆抗體體，與與T細胞上上CD28受體結(jié)結(jié)合,并能單單獨激激活T細胞，，使T細胞增增殖分分化，，進一一步激激活體體內(nèi)免免疫系系統(tǒng)。。擬應(yīng)應(yīng)用于于類風(fēng)風(fēng)濕性性關(guān)節(jié)節(jié)炎等等自身身免疫疫性疾疾病及及白血血病的的治療療。8名健康康受試試者（（6study/2placebo），隨隨機、、雙盲盲、安安慰劑劑對照照、上上升劑劑量研研究6名接受受藥物物注射射的志志愿者者,注射后后90分鐘內(nèi)內(nèi)都出出現(xiàn)嚴(yán)嚴(yán)重的的全身身炎癥癥反應(yīng)應(yīng),在輸注注藥物物12~16小時內(nèi)內(nèi)病情情加重重,出現(xiàn)多多器官官功能能衰竭竭和彌彌散性性血管管內(nèi)凝凝血。。在接接受藥藥物注注射24小時內(nèi)內(nèi),志愿者者們出出現(xiàn)意意想不不到的的淋巴巴細胞胞和單單核細細胞耗耗竭。。6名志愿愿者無無一例例死亡亡，所所有受受試者者變成成大““象””人。44TGN1412出了什什么問問題？？45英國衛(wèi)衛(wèi)生部部藥品品和健健康產(chǎn)產(chǎn)品管管理局局(MHRA)調(diào)查結(jié)結(jié)果未發(fā)現(xiàn)現(xiàn)藥品品污染染試驗方方案依依從性性良好好，無無劑量量錯誤誤無任何何臨床床前數(shù)數(shù)據(jù)可可預(yù)期期人體體反應(yīng)應(yīng)猴子有有淋巴巴結(jié)腫腫大，，但未未表現(xiàn)現(xiàn)出人人出現(xiàn)現(xiàn)的毒毒性炎炎癥反反應(yīng)人體劑劑量為為猴子子NOAEL劑量的的1/160，位于于公認認安全全范圍圍內(nèi)不良反反應(yīng)被被認為為是由由“細細胞因因子””風(fēng)暴暴引發(fā)發(fā)，動動物試試驗無無法預(yù)預(yù)測TGN1412究竟出了了什么錯錯呢？起始劑量量確定NOAEL方法（NoObservedAdverseEffectLevel）：未見見明顯毒毒性反應(yīng)應(yīng)劑量（0.1mg/kg）MABEL方法（MinimalAnticipatedBiologicalEffectLevel，）：最最低預(yù)期期生物效效應(yīng)劑量量（0.001mg/kg）給藥方法法受試者同同時給藥藥靜脈推注注而不是是靜滴早期癥狀狀識別不不及時，，缺乏準(zhǔn)準(zhǔn)備及延延誤轉(zhuǎn)診診46任何災(zāi)難都是由多個安全隱患所致，每個細節(jié)都不容忽視——I期試驗方案設(shè)計科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、實施過程規(guī)范嚴(yán)格至關(guān)重要I期試驗的的主要研研究內(nèi)容容安全性和和耐受性性研究：：確定最最大耐受受劑量臨床藥代代動力學(xué)學(xué)研究（（單次和和多次給給藥）：：獲得PK參數(shù)進食對藥藥物口服服吸收的的影響：：體內(nèi)暴暴露量的的改變特殊人群群藥代動動力學(xué)研研究：老老人/兒童/肝腎功能能不全患患者等物料平衡衡：明確確給藥劑劑量的代代謝轉(zhuǎn)歸歸藥物相互互作用研研究人體CYP450同工酶研研究/代謝產(chǎn)物物鑒定：：I相和II相代謝產(chǎn)產(chǎn)物活性/主要代謝謝產(chǎn)物的的藥代動動力學(xué)研研究：獲獲得PK參數(shù)CYP450同工酶基基因型和和表型的的關(guān)系：：遺傳多多態(tài)性PK/PD模型研究究：劑量量-濃度-效應(yīng)的量量效關(guān)系系群體藥動動學(xué)研究究（PPK）…………47I期試驗設(shè)設(shè)計的主主要考慮慮因素受試者的的選擇樣本量最大推薦薦起始劑劑量的確確定(MaximumRecommendedStartingDose，MRSD)劑量遞增增方案安全性試驗設(shè)計計藥代動力力學(xué)研究究的要求求48受試者的的選擇一般而言言，健康康受試者者更有效效，可以以減少各各種混雜雜因素男女各半半在某些情情況下，，考慮風(fēng)風(fēng)險和獲獲益，患患者是首首選細胞毒性性腫瘤藥藥物高風(fēng)險的的生物制制劑老年人、、兒童、、孕婦一一般不宜宜作為受受試者49受試者的的數(shù)量耐受性試試驗一般情況況設(shè)置5-8個劑量組組經(jīng)典：6A+2P藥代動力力學(xué)試驗驗（單劑劑量）至少低、、中、高高3個劑量組組每組8-12人藥代動力力學(xué)試驗驗（多劑劑量）至少一個個劑量組組每組10-12人50最大推薦薦起始劑劑量(MRSD)的確定確定依據(jù)據(jù)：臨床前前毒理學(xué)學(xué)、安全全藥理學(xué)學(xué)、毒代代和藥代代動力學(xué)學(xué)傳統(tǒng)確定定方法改良的Blackwell法：考慮慮安全性性2種敏感動動物急毒毒試驗LD50的1/6002種動物亞亞急性毒毒性試驗驗出現(xiàn)毒毒性反應(yīng)應(yīng)的1/60Dollery法：考慮慮有效性性最敏感動動物最小小有效量量EDmin的1-2%或同類藥藥物臨床床治療劑劑量的1/10改良的Fibonacci法：一般般用于可可接受一一定毒性性的藥物物（抗腫腫瘤藥））小鼠急性性毒性LD50的1/100大動物最最低毒性性劑量的的1/40-1/3051最小劑量量者最大推薦薦起始劑劑量(MRSD)的確定NOAEL方法（FDA推薦）：：未見明明顯毒性性反應(yīng)劑劑量（Toxicology）基于可利利用的動動物數(shù)據(jù)據(jù)和最敏感的的種屬確定動物物NOAEL在動物NOAEL基礎(chǔ)上換換算成人人體等效效劑量（（HumanEquivalentDose，HED）：HEDmg/kg=1/factor*NOAELmg/kg（體表面面積）除以安全全系數(shù)（（默認為為10）MABEL方法（EMEA推薦）：：最低預(yù)預(yù)期生物物效應(yīng)劑劑量（Pharmacology）從藥理試試驗中，，根據(jù)受受體結(jié)合合特點或或功能特特點，預(yù)預(yù)測出人人體最低低生物活活性暴露露量綜合暴露露量、PK和PD特征，采采用特定定的PK/PD模型推算算出MABEL當(dāng)NOAEL和MABEL得到到不不同同劑劑量量時時，，使使用用最最低低值值（（除除非非有有理理由由））52TGN1412的MRSD選擇擇53Toxicology食蟹蟹猴猴NOAEL=50mg/kgHED=16mg/kg人體體預(yù)預(yù)測測暴暴露露量量調(diào)調(diào)整整（（未未做做））受體體親親和和性性種種屬屬差差異異調(diào)調(diào)整整（（未未做做））應(yīng)用用160倍安安全全系系數(shù)數(shù)MRSD=0.1mg/kgPharmacologyMABEL：根根據(jù)據(jù)可可產(chǎn)產(chǎn)生生體體外外人人T細胞胞增增殖殖濃濃度度（（0.1ug/mL）=0.003mg/kginman（受受體體占占據(jù)據(jù)23%）10%受體體占占據(jù)據(jù)劑劑量量=0.001mg/kgMRSD=0.001mg/kg100倍？？相比比食食蟹蟹猴猴，，小小鼠鼠預(yù)預(yù)測測NOAEL更敏敏感感，，如如果果選選擇擇小小鼠鼠作作為為最最敏敏感感的的動動物物：：小鼠鼠NOAEL=1mg/kgHED=0.16mg/kg應(yīng)用用160倍安安全全系系數(shù)數(shù)MRSD=0.001mg/kg{～MABEL劑量量}最大大耐耐受受劑劑量量(MTD)的確確定定最大大耐耐受受劑劑量量的的確確定定并并無無明明確確規(guī)規(guī)定定一般般根根據(jù)據(jù)藥藥理理學(xué)學(xué)和和毒毒理理學(xué)學(xué)的的研研究究結(jié)結(jié)果果，，參參考考同同類類藥藥物物的的臨臨床床最最大大耐耐受受量量，，選選擇擇一一個個預(yù)預(yù)期期劑劑量量，，通通常常為為可可逆逆性性毒毒性性劑劑量量的的1/10Fibonacci法最最大大劑劑量量的的估估計計動物物長長期期毒毒性性試試驗驗中中毒毒劑劑量量的的1/10動物物長長期期毒毒性性試試驗驗中中最最大大耐耐受受劑劑量量的的1/5～1/2應(yīng)超超過過臨臨床床預(yù)預(yù)期期治治療療劑劑量量54劑量量遞遞增增方方案案確定定幾幾個個劑劑量量水水平平（（如如5個水水平平））3倍遞遞增增：：1××,3××,10××,30××,100××,etc雙倍倍遞遞增增：：1××，2××，4××，8××，etc改良良Fibonacci法（（抗抗腫腫瘤瘤藥藥推推薦薦））第1劑量量MRSD；第第2劑是是第第1劑的的2倍；；第第3劑是是第第2劑的的1.67倍；；第第4劑是是第第3劑的的1.5倍；；第第5劑是是第第4劑的的1.33倍；；此后后各各級級均均比比上上一一級級劑劑量量多多33%原則則：：劑劑量量間間隔隔可可先先大大后后小小55安全全性性參加加I期試試驗驗的的受受試試者者，，安安全全是是最最重重要要的的考考慮慮因因素素。。因因為為他他們們通通常常不不期期望望有有任任何何治治療療益益處處必須須在在臨臨床床試試驗驗方方案案中中規(guī)規(guī)定定終終止止標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)例如如：：接接受受活活性性藥藥物物治治療療的的2個或或2個以以上上受受試試者者出出現(xiàn)現(xiàn)臨臨床床重重大大生生命命體體征征異異常常例如如：：下下一一個個劑劑量量水水平平預(yù)測測的的AUC和Cmax超過過NOAEL毒代代動動力力學(xué)學(xué)限限制制推薦薦使使用用毒毒性性分分級級表表56舉例例：：FDA毒性性分分級級