臨床醫(yī)學(xué)分子靶向藥物臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)和難點(diǎn)課件

腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)、難點(diǎn)蔡緒柳電話箱：caixuliu@北京經(jīng)緯傳奇醫(yī)藥科技有限公司腫瘤分子靶向藥物蔡緒柳1全國人大常委會(huì)副委員長桑國衛(wèi)2011年底在“全國藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理工作會(huì)議”上指出:

“發(fā)展民族醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，鼓勵(lì)自主創(chuàng)新，就必須規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)。這是科學(xué)評(píng)價(jià)創(chuàng)新藥物、確保上市藥品安全有效的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)；是提高創(chuàng)新能力，順利實(shí)施重大專項(xiàng)的有力保障；是融入國際新藥研發(fā)，實(shí)施國際化戰(zhàn)略的必由之路”。[臨床醫(yī)學(xué)]分子靶向藥物臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)和難點(diǎn)課件2ICH-GCP5.2.1Asponsormaytransferanyorallofthesponsor'strial-relateddutiesandfunctionstoaCRO,buttheultimateresponsibilityforthequalityandintegrityofthetrialdataalwaysresideswiththesponsor.申辦者可以將與試驗(yàn)有關(guān)的責(zé)任和任務(wù)部分或全部轉(zhuǎn)移給一個(gè)CRO，但是試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性的最終責(zé)任永遠(yuǎn)在申辦者。ICH-GCP5.2.1Asponsormay3腫瘤分子靶向藥物的申報(bào)現(xiàn)狀1腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)2腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)操作3規(guī)范臨床試驗(yàn)質(zhì)量勢(shì)在必行4腫瘤分子靶向藥物的申報(bào)現(xiàn)狀1腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)2腫42005年1月1日至2011年7月31日期間，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心受理審評(píng)的國產(chǎn)注冊(cè)分類1.1類抗腫瘤化學(xué)藥品共41個(gè)(按化合物計(jì))。包括:①傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物(11個(gè))，包括鉑類、氮芥類烷化劑、喜樹堿類、微管合成抑制劑、胸苷酸合成酶抑制劑、葉酸拮抗劑、抗生素類等。②非細(xì)胞毒類，包括一些作用靶點(diǎn)較為明確的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)、組蛋白乙酰化酶(HDAC)抑制劑、新生血管生成抑制劑、血管破壞劑等。這其中以酪酸激酶抑制劑為最多(19個(gè))，而針對(duì)其他靶點(diǎn)的開發(fā)相對(duì)較少，這和國外在研抗腫瘤新化合物的分布趨勢(shì)也是類似的。2005－2010年期間申報(bào)國際多中心臨床的國外公司產(chǎn)品涉及新化合物35個(gè)，其中小分子酪氨酸激酶抑制劑24個(gè)。③其他，包括一些光敏劑、反義核苷酸類、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑，以及一些作用靶點(diǎn)不十分清楚或尚難歸類的化合物.2005年1月1日至2011年7月31日期間，國5浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司鹽酸?？颂婺幔ㄉ唐访簞P美納），于2011年7月底正式獲得國家一類新藥批文，上市至今銷售額已突破一個(gè)億，這標(biāo)志著我國小分子靶向抗腫瘤藥完全依賴進(jìn)口的狀況已成為歷史。預(yù)計(jì)國內(nèi)第二個(gè)上市的分子靶向藥物是江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司的阿帕替尼。浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司鹽酸?？颂婺幔ㄉ唐访簞P美納），于2016腫瘤分子靶向藥物的申報(bào)現(xiàn)狀1腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)2腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)操作3規(guī)范臨床試驗(yàn)質(zhì)量勢(shì)在必行4腫瘤分子靶向藥物的申報(bào)現(xiàn)狀1腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)2腫7

抗腫瘤新藥的開發(fā)是當(dāng)今國際上藥物研究力量投入最多、投資最大的領(lǐng)域，把一個(gè)腫瘤藥物從實(shí)驗(yàn)室?guī)У脚R床一般需要花費(fèi)10年及超過10億美元的成本?？鼓[瘤藥臨床試驗(yàn)的研究對(duì)象是標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或復(fù)發(fā)的腫瘤患者。為達(dá)到延長生存期的目標(biāo),醫(yī)護(hù)人員和患者可能接受相對(duì)非抗腫瘤藥更大的安全性風(fēng)險(xiǎn),使得抗腫瘤藥的風(fēng)險(xiǎn)效益權(quán)衡不同于非抗腫瘤藥,其臨床試驗(yàn)表現(xiàn)出相應(yīng)的特殊性?？鼓[瘤新藥的開發(fā)是當(dāng)今國際上藥物研究力量投入最多、投資最大8對(duì)于分子靶向抗腫瘤藥物，由于病例入組的困難，時(shí)間和費(fèi)用上的投入，以及倫理學(xué)上的考慮，如何通過最少的病例獲得最多的信息，是許多研發(fā)企業(yè)探尋的策略。Ⅰ期當(dāng)前采用更多的策略是在同一研究中、在同一患者中盡可能多地采集信息，比如將藥代和耐受性合并進(jìn)行研究，單劑量和多劑量給藥合并進(jìn)行。[臨床醫(yī)學(xué)]分子靶向藥物臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)和難點(diǎn)課件9

以輝瑞公司最近上市的小分子靶向藥物舒尼替尼為例，在實(shí)體瘤患者中進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅰ期劑量爬坡試驗(yàn)中，同時(shí)研究了每天給藥1次或隔天給藥1次，連續(xù)給藥4周、休息2周的2種方案的耐受性研究。

在進(jìn)行耐受性觀察的同時(shí)，也進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)研究，在第1天給藥和第28天給藥后采集血樣，比較了單次給藥和多次給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化。另外，還進(jìn)行了體內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)濃度水平和客觀緩解率的觀察，以評(píng)估舒尼替尼的生物學(xué)效應(yīng)和臨床活性，這樣就可以評(píng)估藥物濃度與藥效及毒性的相關(guān)系，更好地指導(dǎo)后續(xù)劑量和方案的選擇確定。[臨床醫(yī)學(xué)]分子靶向藥物臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)和難點(diǎn)課件10

腫瘤患者給予很低劑量或單次給藥，存在一定的倫理爭(zhēng)議，因?yàn)榭赡苁够颊弑┞对跓o效劑量下，而未能從試驗(yàn)藥物中獲益。所以研究方案中，往往須允許患者如果毒性可以耐受的話，接受重復(fù)給藥，這勢(shì)必影響單次給藥研究的實(shí)施和評(píng)價(jià)。采用健康志愿者進(jìn)行單劑量爬坡試驗(yàn)，可以為患者多劑量研究的起始劑量確定提供更多依據(jù)。國外近幾年開發(fā)上市的一些小分子靶向藥物，例如舒尼替尼、厄洛替尼、吉非替尼等，均在Ⅰ期研究中納入了健康志愿者。這類研究主要限于特定目的藥代動(dòng)力學(xué)研究，一般涉及非常有限的暴露人數(shù)，給藥時(shí)間有限(多為單次給藥)，采用較低的起始劑量，沒有治療的意圖,并且在有充分的臨床前數(shù)據(jù)支持、嚴(yán)格的安全性監(jiān)測(cè)條件下進(jìn)行。[臨床醫(yī)學(xué)]分子靶向藥物臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)和難點(diǎn)課件11

一些非細(xì)胞毒類藥物因?yàn)槎拘暂^輕，在相對(duì)低的劑量下，可能不會(huì)對(duì)受試者產(chǎn)生明顯毒性，基于臨床前資料對(duì)耐受性和毒理學(xué)的結(jié)果，以及對(duì)其藥理學(xué)作用的估計(jì)，如試驗(yàn)藥物有良好的安全范圍，其不良反應(yīng)易于監(jiān)測(cè)和控制，沒有遺傳毒性、生殖毒性；Ⅰ期臨床研究，選擇健康志愿者進(jìn)行也是可行的。健康受試者干擾因素少，能準(zhǔn)確反映藥物的特點(diǎn)，且易于觀察和評(píng)估，顯然比在晚期腫瘤患者中實(shí)施起來要方便得多，可以更有效地確定藥物的特點(diǎn)。[臨床醫(yī)學(xué)]分子靶向藥物臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)和難點(diǎn)課件12

Ⅱ期一般采用多階段設(shè)計(jì)，其優(yōu)點(diǎn)在于：多階段設(shè)計(jì)有明確的早期終止研究的準(zhǔn)則，當(dāng)試驗(yàn)藥的有效率較低時(shí)，可以在早期終止研究，避免更多的受試者接受無效的治療。多階段試驗(yàn)中，無論是否早期終止試驗(yàn)，都可能犯錯(cuò)誤：繼續(xù)研究時(shí)可能犯第一類錯(cuò)誤(或稱假陽性，誤將無效藥物當(dāng)作有效，繼續(xù)研究時(shí)才發(fā)現(xiàn)其無效)，早期終止時(shí)可能犯第二類錯(cuò)誤(或假陰性，誤將有效藥物認(rèn)為無效而將其放棄)。假陰性是更為嚴(yán)重的錯(cuò)誤，一旦否決，該藥將通常無進(jìn)一步機(jī)會(huì)顯示其作用，所以多數(shù)設(shè)計(jì)都致力于減少假陰性結(jié)果的可能性。[臨床醫(yī)學(xué)]分子靶向藥物臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)和難點(diǎn)課件13

二階段設(shè)計(jì)(twostagedesign)是腫瘤新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)中應(yīng)用比較廣泛的一種設(shè)計(jì)。記第一、二階段的樣本含量為n1、n2，總樣本含量N=n1+n2，第一、第二階段相應(yīng)的臨界值分別為r1、r2。二階段設(shè)計(jì)的基本思路為：如果第一階段n1例病人中如有r1例或更少的病人對(duì)試驗(yàn)藥有效，則終止研究；否則，另外n2例病人進(jìn)入第二階段，如在N例病人中共有r2例或更少的病人對(duì)試驗(yàn)藥有效，則終止研究。[臨床醫(yī)學(xué)]分子靶向藥物臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)和難點(diǎn)課件14

Ⅲ期臨床試驗(yàn)是確證性試驗(yàn)，是研究藥物獲得上市批準(zhǔn)的最關(guān)鍵的支持證據(jù)。由于試驗(yàn)結(jié)果意義重大和試驗(yàn)本身的復(fù)雜性，必須要有良好的設(shè)計(jì)、嚴(yán)格的實(shí)施和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)分析。[臨床醫(yī)學(xué)]分子靶向藥物臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)和難點(diǎn)課件15

在靶向治療藥物的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，是否將研究藥物藥理學(xué)治療靶點(diǎn)的表達(dá)作為受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)仍然是個(gè)困難的決定。在理想的情況下，如果將Ⅲ期臨床試驗(yàn)的目標(biāo)人群限制在那些靶點(diǎn)陽性的患者，因?yàn)閮H入組了最可能對(duì)研究藥物有效的受試者，所以即能確保試驗(yàn)的成功，又能提高試驗(yàn)的效率。但是這樣可能會(huì)使部分可能從治療中獲益但沒有靶點(diǎn)表達(dá)的患者失去接受有效治療的機(jī)會(huì)，甚至還可能會(huì)因?yàn)榘悬c(diǎn)選擇不當(dāng)而導(dǎo)致整個(gè)試驗(yàn)的失??；而如果不對(duì)靶點(diǎn)的表達(dá)進(jìn)行選擇，則可能因?yàn)槿虢M了部分療效不佳的受試者而使得試驗(yàn)整體的把握度不夠，導(dǎo)致假陰性結(jié)果的出現(xiàn)。[臨床醫(yī)學(xué)]分子靶向藥物臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)和難點(diǎn)課件16

例如多個(gè)關(guān)于乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)已證實(shí)曲妥珠單抗的治療獲益人群為有HER2高表達(dá)的患者，因此在最近進(jìn)行曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性胃癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，僅入選了有HER2高表達(dá)的患者，并獲得了試驗(yàn)的成功。與之相反，在吉非替尼與安慰劑對(duì)照治療化療失敗的NSCLC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(ISEL研究)中入選了一個(gè)廣泛的人群，結(jié)果在試驗(yàn)的總?cè)巳褐屑翘婺岬寞熜]有超過安慰劑。例如多個(gè)關(guān)于乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)已證實(shí)曲妥17

因此在決定靶向治療藥物Ⅲ期臨床試驗(yàn)的目標(biāo)人群時(shí)，應(yīng)該結(jié)合臨床前和早期臨床試驗(yàn)的觀察結(jié)果充分考慮。故將靶點(diǎn)表達(dá)作為入選標(biāo)準(zhǔn)必須滿足三個(gè)前提條件：(1)要有證據(jù)表明研究藥物與其治療靶點(diǎn)表達(dá)之間有明確的相互作用；(2)必須在早期臨床試驗(yàn)中觀察到靶點(diǎn)表達(dá)和藥物臨床療效之間具有明顯的關(guān)聯(lián)性；(3)要有可行的,可靠的靶點(diǎn)檢測(cè)方法。[臨床醫(yī)學(xué)]分子靶向藥物臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)和難點(diǎn)課件18根據(jù)不同的瘤種，有不同的入選排除標(biāo)準(zhǔn)。常見的入選標(biāo)準(zhǔn)：1.經(jīng)病理組織學(xué)或者細(xì)胞學(xué)檢查確診，至少有一個(gè)未經(jīng)治療(放療、冷凍等局部治療)的可測(cè)量病灶(螺旋CT掃描長徑≥10mm，淋巴結(jié)病灶CT掃描短徑≥15mm，掃描層厚不大于5mm，符合RESCIST1.1版標(biāo)準(zhǔn)的要求)；2.接受過幾個(gè)化療方案，且最后一個(gè)化療方案治療失敗的患者(治療失敗的定義：毒副作用不可耐受、治療過程中疾病進(jìn)展或治療結(jié)束后復(fù)發(fā))；3.能夠提供腫瘤組織蠟塊或者病理切片8-20張；[臨床醫(yī)學(xué)]分子靶向藥物臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)和難點(diǎn)課件194.預(yù)計(jì)生存期≥12周；5.受試者自愿簽署知情同意書，依從性好。(非腫瘤藥物臨床試驗(yàn)一般不存在知情同意書簽署的問題。但較多的腫瘤患者家屬采取對(duì)患者隱瞞全部或部分病情的做法，多數(shù)患者不知道病情演化的經(jīng)過和結(jié)果。所以在處理知情同意過程中，醫(yī)師應(yīng)更多地注重與患者家屬的交流、溝通，以爭(zhēng)取患者家屬的配合。在具體操作中，家屬的選擇更被研究者所重視，這在一定程度上構(gòu)成對(duì)患者知情同意的限制。當(dāng)然，多數(shù)情況下患者的利益是能夠得到體現(xiàn)和維護(hù)的，但現(xiàn)實(shí)中確實(shí)存在患者的意愿被忽視甚至是違背的情況。)4.預(yù)計(jì)生存期≥12周；20排除標(biāo)準(zhǔn):1.患有高血壓且且經(jīng)單一降壓藥物治療無法獲得良好控制者(收縮壓>140mmHg，舒張壓>90mmHg)，患有Ｉ級(jí)以上心肌缺血或心肌梗塞、心律失常(包括QTcF：男性≥450ms，女性≥470ms)及Ｉ級(jí)心功能不全，分級(jí)參考NCI-CTCAE3.0；2.凝血功能異常(PT或PT-INR>1.5ULN、APTT>1.5ULN)，具有出血傾向(如活動(dòng)性消化道潰瘍)或正在接受溶栓或抗凝治療；3.尿常規(guī)提示尿蛋白≥++，且證實(shí)24小時(shí)尿蛋白定量>1.0g；4.四周內(nèi)參加過其他抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn):21研究終點(diǎn)無進(jìn)展生存期(ProgressionFreeSurvival,PFS)：是指患者入組之日至任何有記錄的腫瘤進(jìn)展或任何原因的死亡之間的時(shí)間?？陀^緩解率(Objectiveresponserate,ORR)：指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時(shí)間的病人的比例，包含了完全緩解(CR)和部分緩解(PR)的病例。疾病控制率(DiseaseControlRate,DCR)：指經(jīng)確認(rèn)的完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定并持續(xù)4周以上的病例數(shù)在可評(píng)價(jià)療效患者中的百分比。臨床獲益率(CBR)：是指試驗(yàn)中療效評(píng)價(jià)為CR、PR、

SD(SD穩(wěn)定24周)患者的比例。生活質(zhì)量(QualityofLife,QoL)：觀察治療前后腫瘤患者相關(guān)臨床癥狀及客觀檢查結(jié)果的變化進(jìn)行計(jì)分。按生活質(zhì)量量表的內(nèi)容，評(píng)估記錄，按附件中的要求將量表各領(lǐng)域的打分結(jié)果記錄在CRF表中?？偵嫫?OverallSurvival,OS)：指患者入組之日至任何原因引起的死亡之間的時(shí)間。其他研究終點(diǎn)還有：PK/PD相關(guān)性研究；血清甲胎蛋白(AFP)水平等。[臨床醫(yī)學(xué)]分子靶向藥物臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)和難點(diǎn)課件22

癌癥治療已經(jīng)開始從過去單純追求生存率轉(zhuǎn)變到生存率與生存質(zhì)量并重，這是癌癥治療觀的一個(gè)極其重要的轉(zhuǎn)變。生存質(zhì)量等概念的引入，循證腫瘤學(xué)的提出等有助于對(duì)腫瘤治療的療效評(píng)價(jià)更趨于客觀和全面。目前采用的是《生活質(zhì)量評(píng)分EORTCQLQ-C30(V3.0中文版)》癌癥治療已經(jīng)開始從過去單純追求生存率轉(zhuǎn)變到生存率與生23藥物管理

藥物的運(yùn)輸、保存及用藥。如果是注射液，一般保存條件是2-8攝氏度，那么從藥物出庫到醫(yī)院到患者，需要全程監(jiān)控溫度，必要時(shí)需要安裝有報(bào)警裝置。如果是進(jìn)口藥物，到國內(nèi)必須重新檢測(cè)并出具藥檢報(bào)告。用藥包括給藥方式、輸注速度、輸注時(shí)間、滲漏處理等各個(gè)環(huán)節(jié)，更要嚴(yán)格把關(guān)。給患者使用抗腫瘤藥物前必須核對(duì)患者信息、藥品信息，并仔細(xì)檢查藥品的外觀狀況，確認(rèn)無誤后方可給藥。特殊管理的抗腫瘤藥物使用時(shí)必須由護(hù)師復(fù)核。藥物管理24腫瘤分子靶向藥物的申報(bào)現(xiàn)狀1腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)2腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)操作3規(guī)范臨床試驗(yàn)質(zhì)量勢(shì)在必行4腫瘤分子靶向藥物的申報(bào)現(xiàn)狀1腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)2腫25血液學(xué)毒性：包括白細(xì)胞下降、血小板下降、貧血、中性粒細(xì)胞下降等；非血液學(xué)毒性：包括高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高、口腔粘膜炎、乏力、手足綜合癥、疼痛、膽紅素異常、感覺神經(jīng)異常、腹瀉、蛋白尿、色素減退、甲狀腺異常、r-GT升高、惡心、皮疹等。已知的不良事件已知的不良事件26

高血壓是抗VEGF/VEGFR靶向藥物最常見的不良反應(yīng)之一，嚴(yán)重程度呈劑量相關(guān)性。有大量研究證明，抗VEGF/VEGFR靶向藥物治療后引起的高血壓與療效相關(guān),即治療后出現(xiàn)血壓升高往往提示療效良好。如果出現(xiàn)4度蛋白尿(腎病綜合征)，則永久性停藥，退出本臨床研究。?sterlund等研究了101例使用貝伐單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。發(fā)現(xiàn)治療后高血壓發(fā)生率為56%，發(fā)生高血壓的病人較不發(fā)生的ORR更高

(30vs20%;P=0.025)、PFS更長

(10.5vs5.3months;P=0.008)、OS更長

(25.8vs11.7months;P<0.001)。提示貝伐單抗治療后血壓升高與療效良好相關(guān)。(BritishJournalofCancer(2011)104,599–604)高血壓是抗VEGF/VEGFR靶向藥物最常見的不良反27

為了防止藥物持續(xù)作用產(chǎn)生較大的毒性導(dǎo)致受試者出現(xiàn)耐受較差的現(xiàn)象，可根據(jù)毒性的表現(xiàn)暫停藥物使用，待毒性減輕后繼續(xù)服藥；也允許研究中對(duì)劑量進(jìn)行下調(diào)；一般不允許進(jìn)行劑量重新上調(diào)。最終研究報(bào)告應(yīng)對(duì)給藥的劑量強(qiáng)度和停藥時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。劑量調(diào)整為了防止藥物持續(xù)作用產(chǎn)生較大的毒性導(dǎo)致受試者出現(xiàn)耐受28劑量下調(diào)的規(guī)定NCI毒性分級(jí)下一周期治療劑量水平的規(guī)定給藥周期內(nèi)劑量暫停后重新服藥時(shí)毒性恢復(fù)的規(guī)定下一周期開始時(shí)毒性恢復(fù)的規(guī)定I度血液學(xué)毒性維持原劑量水平在給藥周期內(nèi)劑量暫停后，要求血液學(xué)毒性必須恢復(fù)到II度或II度以下，才應(yīng)該重新開始給藥（如發(fā)生IV度毒性，本周期內(nèi)即應(yīng)該減量）下周期開始時(shí)，血液學(xué)毒性必須恢復(fù)到II度或II度以下，方能開始下一周期的治療Ⅱ度血液學(xué)毒性維持原劑量水平Ⅲ度血液學(xué)毒性暫停用藥，待毒性恢復(fù)到II度或以下，本周期內(nèi)可按原劑量繼續(xù)治療，下周期降低劑量或由研究者決定是否降低劑量IV度血液學(xué)毒性暫停用藥，待毒性恢復(fù)到Ⅱ(建議I度)度或以下，本周期內(nèi)降低一個(gè)劑量級(jí)繼續(xù)治療劑量下調(diào)的規(guī)定NCI毒性分級(jí)下一周期治療劑量水平的規(guī)定給藥周29NCI毒性分級(jí)下一周期治療劑量水平的規(guī)定給藥周期內(nèi)劑量暫停后重新服藥時(shí)毒性恢復(fù)的規(guī)定下一周期開始時(shí)毒性恢復(fù)的規(guī)定I度非血液學(xué)毒性維持原劑量水平在給藥周期內(nèi)劑量暫停后，要求非血液學(xué)毒性必須恢復(fù)到I度或正常，才應(yīng)該重新開始給藥下周期開始時(shí)，非血液學(xué)毒性必須恢復(fù)到I度或正常，方能開始下一周期的治療Ⅱ度非血液學(xué)毒性可視毒性反應(yīng)的類型，暫停用藥，對(duì)癥治療；或繼續(xù)用藥，同時(shí)對(duì)癥治療，若1周后毒性恢復(fù)到I度則繼續(xù)用藥，下療程維持原劑量水平；若毒性無改善或加重，則暫停，待毒性恢復(fù)到I度以下，再繼續(xù)治療；治療期間兩次出現(xiàn)II度或以上毒性，下周期降低劑量Ⅲ度非血液學(xué)毒性暫停用藥，待毒性恢復(fù)到I度以下，再繼續(xù)治療，下周期降低劑量IV度非血液學(xué)毒性暫停用藥，待毒性恢復(fù)到I度以下，可減量再繼續(xù)治療，下周期降低劑量（若出現(xiàn)IV度腎損害、神經(jīng)毒性、心臟毒性、肝毒性等危急生命的不良反應(yīng)，治療終止，出組）NCI毒性分級(jí)下一周期治療劑量水平的規(guī)定給藥周期內(nèi)劑量暫停后30

AE是指發(fā)生在臨床受試者身上的任何不良醫(yī)療事件，不一定與治療有因果關(guān)系。因此AE可以是任何不好或非意向的體征、癥狀或一過性與藥物相關(guān)的疾病，應(yīng)該考慮是否與用藥有關(guān)。

根據(jù)管理需要，從受試者入組開始直至研究結(jié)束都應(yīng)該進(jìn)行安全性監(jiān)測(cè)（報(bào)告不良事件或嚴(yán)重不良事件），在簽署知情同意書后和開始試驗(yàn)治療期間發(fā)生的不良事件也被看作是AEs。(1)不良事件（Adverseevent,AE）(1)不良事件（Adverseevent,AE）31

與任何劑量相關(guān)的，對(duì)藥物產(chǎn)生的所有毒性和非意向的反應(yīng)均應(yīng)被看作是藥物不良反應(yīng)(ADRs)。對(duì)藥物的反應(yīng)意味著藥物與AE之間的因果關(guān)系至少有合理的可能性，也就是說這種關(guān)系不能除外。(2)藥物不良反應(yīng)（ADR）與任何劑量相關(guān)的，對(duì)藥物產(chǎn)生的所有毒性和非意向的反應(yīng)均應(yīng)32臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)特別是不良事件的標(biāo)準(zhǔn)化可以借鑒和引用國際標(biāo)準(zhǔn)。ICH國際醫(yī)學(xué)用語詞典(MedDRA)是在ICH主辦下創(chuàng)建的國際醫(yī)學(xué)術(shù)語集。MedDRA用于醫(yī)療產(chǎn)品整個(gè)研發(fā)與應(yīng)用周期的行政管理,對(duì)醫(yī)學(xué)信息進(jìn)行分類、檢索、報(bào)告與信息交流。其目標(biāo)是提供一個(gè)全面的、特異的術(shù)語集,簡(jiǎn)化藥事管理過程,促進(jìn)管理過程的標(biāo)準(zhǔn)化。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)特別是不良事件的標(biāo)準(zhǔn)化可以借鑒和引用國際標(biāo)準(zhǔn)。33WHO不良反應(yīng)術(shù)語集(WHOART)是由世界衛(wèi)生組織(WHO)于1969年首次發(fā)布的專業(yè)的藥品不良反應(yīng)術(shù)語集，經(jīng)過40年發(fā)展，在WHO各成員國和全球的制藥企業(yè)和臨床研究組織廣泛使用，一直是不良反應(yīng)術(shù)語合理編碼的基礎(chǔ)。WHO不良反應(yīng)術(shù)語集(WHOART)WHO不良反應(yīng)術(shù)語集(WHOART)是由世界衛(wèi)生組織(W34WHO-Drug藥物詞典，簡(jiǎn)稱WHODD，是醫(yī)藥產(chǎn)品方面最綜合的電子詞典，為WHO國際藥物檢測(cè)項(xiàng)目的重要組成部分，是藥物編碼的最重要詞典，自1968年發(fā)布以來已被制藥公司、臨床研究機(jī)構(gòu)和藥物監(jiān)管部門廣泛使用，用于編碼和分析臨床試驗(yàn)報(bào)告中的合并用藥、上市后不良反應(yīng)報(bào)告以及其他來源的報(bào)告中提及的藥品。WHO-Drug藥物詞典WHO-Drug藥物詞典，簡(jiǎn)稱WHODD，是醫(yī)藥產(chǎn)品方面最351)嚴(yán)重不良事件的定義嚴(yán)重不良事件（Seriousadverseevent，SAE）是指臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生需要住院治療或延長住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等的醫(yī)學(xué)事件。包括以下非預(yù)期醫(yī)學(xué)事件：■導(dǎo)致死亡的事件；■危及生命的事件（定義為受試者在事件發(fā)生時(shí)有死亡危險(xiǎn)）；■需要住院治療或延長住院時(shí)間的事件；■可導(dǎo)致永久性或嚴(yán)重殘疾/功能不全的事件；■先天異?；虺錾毕?■藥物過量。(3)嚴(yán)重不良事件（SAE）1)嚴(yán)重不良事件的定義(3)嚴(yán)重不良事件（SAE）362)嚴(yán)重不良事件的報(bào)告制度

嚴(yán)重不良事件的報(bào)告應(yīng)自受試者簽署知情同意書始，直至最后一次使用研究藥物后的28天。試驗(yàn)期間，若發(fā)生嚴(yán)重不良事件必須在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告給臨床監(jiān)查員和主要研究者，同時(shí)填寫《嚴(yán)重不良事件(SAE)報(bào)告表》，簽名及注明日期，并以傳真的形式立即上報(bào)申辦單位、組長單位、研究單位倫理委員會(huì)、國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）及研究者所在地區(qū)的（省或市）的食品藥品監(jiān)督管理局。

研究結(jié)束后的繼續(xù)供藥期間，若發(fā)生嚴(yán)重不良事件必須在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告給申辦單位。所有嚴(yán)重不良事件的信息需記錄在嚴(yán)重不良事件表中。繼續(xù)供藥期間至末次給藥后28天內(nèi)發(fā)生的嚴(yán)重不良事件都必須報(bào)告。末次給藥28天后發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，除非懷疑與研究藥品有關(guān)，一般不予報(bào)告。2)嚴(yán)重不良事件的報(bào)告制度37嚴(yán)重不良事件應(yīng)詳細(xì)記錄癥狀、嚴(yán)重程度、發(fā)生時(shí)間、處理時(shí)間、采取措施、隨訪時(shí)間和方式以及轉(zhuǎn)歸情況。如果研究者認(rèn)為某嚴(yán)重不良事件與試驗(yàn)藥物無關(guān)，而與研究條件（例如終止原治療，或試驗(yàn)過程中的合并癥）潛在相關(guān)，則這種關(guān)系應(yīng)在病歷報(bào)告表的嚴(yán)重不良事件頁的敘述部分詳細(xì)說明。如果某種正在發(fā)生的嚴(yán)重不良事件的強(qiáng)度或其與受試藥物的關(guān)系發(fā)生改變，應(yīng)立即將嚴(yán)重不良事件隨訪報(bào)告送交申辦者。所有的嚴(yán)重不良事件均應(yīng)隨訪至恢復(fù)或穩(wěn)定。嚴(yán)重不良事件應(yīng)詳細(xì)記錄癥狀、嚴(yán)重程度、發(fā)生時(shí)間、處理時(shí)間、采381、干擾肝臟P450酶的藥物，如奧美拉唑（因藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)必須使用的情況除外）。慎用CYP3A4的誘導(dǎo)劑（卡他咪嗪、利福平及苯巴比妥）和抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、紅霉素及克拉仙），慎用CYP3A4的底物（辛伐他汀、環(huán)孢素及哌咪清），慎用經(jīng)CYP3A4代謝的其它藥物（如苯二氮類、雙氫吡啶、鈣離子拮抗劑和HMG-COA還原酶抑制劑）。研究期間禁止使用或慎用的藥物1、干擾肝臟P450酶的藥物，如奧美拉唑（因藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)392、引起心臟QT間期延長的藥物，包括但不限于下面列出的幾類藥物：抗菌藥（克拉霉素、阿奇霉素、紅霉素、羅紅霉素、甲硝唑、莫西沙星）；抗心律失常藥（奎尼丁、索他洛爾、胺碘酮、丙吡胺、普魯卡因胺）；抗精神病藥（利培酮、氟奮乃靜、氟哌利多、氟哌啶醇、硫利達(dá)嗪、匹莫齊特、奧氮平、氯氮平）；抗真菌藥（氟康唑、酮康唑）；抗瘧藥（甲氟喹、氯喹）；抗抑郁藥（阿米替林、丙咪嗪、氯米帕明、度硫平、多塞平）。2、引起心臟QT間期延長的藥物，包括但不限于下面列出的幾類藥403、具有抗癌作用的現(xiàn)代中藥制劑和免疫調(diào)節(jié)劑，如胸腺素、干擾素、白介素-2、紫龍金和香菇多糖等。中藥制劑包括但不限于下面列出的幾類藥物：斑蝥、華蟾素、蟾酥、槐耳顆粒、莪術(shù)油葡萄糖注射液、康艾注射液、得力生注射液、康萊特注射液、腫節(jié)風(fēng)注射液、鴉膽子油乳注射液、艾迪注射液、阿魏化痞膏、化癥回生片、抗癌平丸、消癌平、博生癌寧、復(fù)康膠囊、鴉膽子油軟膠囊、平消膠囊、參丹散結(jié)膠囊、康力欣膠囊、安康欣膠囊、慈丹膠囊等。3、具有抗癌作用的現(xiàn)代中藥制劑和免疫調(diào)節(jié)劑，如胸腺素、干擾素41①經(jīng)過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；②試驗(yàn)結(jié)束后療效確認(rèn)為CR、PR、SD的患者；③試驗(yàn)藥的適應(yīng)癥目前沒有更好的治療方案；④試驗(yàn)藥物未出現(xiàn)重大安全問題；⑤自愿簽署“試驗(yàn)結(jié)束后繼續(xù)供藥知情同意書”。

如果同時(shí)滿足以上幾點(diǎn)可以考慮繼續(xù)免費(fèi)為患者提供試驗(yàn)用藥直至獲批上市。另外，申辦方有責(zé)任關(guān)注其安全性，并提供研究期間方案中規(guī)定的各項(xiàng)檢查費(fèi)用，研究結(jié)束后的繼續(xù)供藥期間，若發(fā)生嚴(yán)重不良事件必須在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告給申辦單位。試驗(yàn)結(jié)束后贈(zèng)藥①經(jīng)過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；試驗(yàn)結(jié)束后贈(zèng)藥42

在臨床試驗(yàn)中，知情同意需要受試者親自簽署。非腫瘤藥物臨床試驗(yàn)一般不存在知情同意書簽署的問題。但較多的腫瘤患者家屬采取對(duì)患者隱瞞全部或部分病情的做法，多數(shù)患者不知道病情演化的經(jīng)過和結(jié)果。所以在處理知情同意過程中，醫(yī)師應(yīng)更多地注重與患者家屬的交流、溝通，以爭(zhēng)取患者家屬的配合。在具體操作中，家屬的選擇更被研究者所重視，這在一定程度上構(gòu)成對(duì)患者知情同意的限制。當(dāng)然，多數(shù)情況下患者的利益是能夠得到體現(xiàn)和維護(hù)的，但現(xiàn)實(shí)中確實(shí)存在患者的意愿被忽視甚至是違背的情況。知情同意書簽署的問題在臨床試驗(yàn)中，知情同意需要受試者親自簽署。43腫瘤分子靶向藥物的申報(bào)現(xiàn)狀1腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)2腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)操作3規(guī)范臨床試驗(yàn)質(zhì)量勢(shì)在必行4腫瘤分子靶向藥物的申報(bào)現(xiàn)狀1腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)2腫44沙利度胺事件（又稱反應(yīng)停，“海豹胎”事件）給人類社會(huì)造成了巨大災(zāi)難，在世界藥品發(fā)展史上留下了深刻教訓(xùn)。1956年反應(yīng)停進(jìn)入市場(chǎng)至1962年撤藥，全世界30多個(gè)國家和地區(qū)(包括我國臺(tái)灣省)共報(bào)告了“海豹胎”1萬余例，各個(gè)國家畸形兒的發(fā)生率與同期反應(yīng)停的銷售量呈正相關(guān)，在西德就引起至少6000例畸胎，英國出生了5500個(gè)這樣的畸胎，日本約1000余例，臺(tái)灣省也至少有69例畸胎出生。災(zāi)難性事件沙利度胺事件（又稱反應(yīng)停，“海豹胎”事件）給人類社會(huì)造成了巨45

藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量的不規(guī)范直接造成了這一世界性用藥悲劇，而在進(jìn)行了真實(shí)全面的臨床研究后，沙利度胺分別于1998年和2006年通過了美國FDA審查，應(yīng)用于治療麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑和多發(fā)性骨髓瘤，發(fā)揮了真正的藥用價(jià)值。規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量勢(shì)在必行，在“十二五”規(guī)劃開局之年，國家有關(guān)部門和先進(jìn)的行業(yè)組織也多次明確提出：必須規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)。藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量的不規(guī)范直接造成了這一世界性用藥悲劇46事件一：衛(wèi)生部SFDA全國藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理工作會(huì)議2011年12月6日，由衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)管局（SFDA）共同主辦的“全國藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理工作會(huì)議”在京召開，全國人大常委會(huì)副委員長桑國衛(wèi)、國家局副局長吳湞出席會(huì)議并講話。會(huì)議指出：“發(fā)展民族醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，鼓勵(lì)自主創(chuàng)新，就必須規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)。這是科學(xué)評(píng)價(jià)創(chuàng)新藥物、確保上市藥品安全有效的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)；是提高創(chuàng)新能力，順利實(shí)施重大專項(xiàng)的有力保障；是融入國際新藥研發(fā)，實(shí)施國際化戰(zhàn)略的必由之路”。

事件一：衛(wèi)生部SFDA全國藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理工作會(huì)47事件二：溫總理

國家藥品安全規(guī)劃

臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督檢查2011年12月7日，溫總理主持召開國務(wù)院常務(wù)會(huì)議討論通過《國家藥品安全規(guī)劃（2011—2015年）》，明確要求“強(qiáng)化藥品和醫(yī)療器械全過程質(zhì)量管理。完善藥品研制規(guī)范，促進(jìn)與國際接軌。提高臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督檢查覆蓋率”。事件二：溫總理國家藥品安全規(guī)劃臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督檢查48事件三：SFDA第一期臨床試驗(yàn)稽查培訓(xùn)班2011年9月23日，SFDA舉辦了“第一期臨床試驗(yàn)稽查培訓(xùn)班”，80位從事臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的學(xué)員取得了稽查資格證書。事件三：SFDA第一期臨床試驗(yàn)稽查培訓(xùn)班49事件四：100%現(xiàn)場(chǎng)核查SFDA

國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）將對(duì)國內(nèi)外上報(bào)的新藥項(xiàng)目實(shí)行100%臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查。事件四：100%現(xiàn)場(chǎng)核查SFDA50

目前在國內(nèi)出現(xiàn)了臨床試驗(yàn)的細(xì)分市場(chǎng)，專業(yè)的第三方臨床試驗(yàn)稽查。專業(yè)的稽查和培訓(xùn)團(tuán)隊(duì)，全面的臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，通過項(xiàng)目稽查、提供咨詢和培訓(xùn)，確保參與臨床試驗(yàn)的各個(gè)機(jī)構(gòu)都按照GCP（或ICH-GCP）、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOPs）和相關(guān)法規(guī)要求實(shí)施臨床試驗(yàn)。專業(yè)的第三方臨床試驗(yàn)稽查目前在國內(nèi)出現(xiàn)了臨床試驗(yàn)的細(xì)分市場(chǎng)，專業(yè)的第三方臨床51第三方臨床試驗(yàn)稽查提供的專業(yè)服務(wù)：稽查代理：對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行全面稽查，找出問題、分析問題，撰寫稽查報(bào)告。通過稽查、提供咨詢和培訓(xùn)，確保參與臨床試驗(yàn)的各個(gè)分支機(jī)構(gòu)都能按照GCP（或ICH-GCP）、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）和相關(guān)法規(guī)要求實(shí)施臨床試驗(yàn)。項(xiàng)目管理與培訓(xùn)：建立目標(biāo)項(xiàng)目的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），對(duì)項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)全方位培訓(xùn)，并提供完備的項(xiàng)目管理工具（軟件），確保臨床試驗(yàn)質(zhì)量。推廣與咨詢：協(xié)助臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、CRO公司完善質(zhì)量管理體系，促進(jìn)商業(yè)能力發(fā)展，承接新項(xiàng)目；廣闊的臨床資源、豐富的稽查經(jīng)驗(yàn)構(gòu)成強(qiáng)大的顧問團(tuán)隊(duì)，通過向醫(yī)藥企業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)提供臨床研究與注冊(cè)、項(xiàng)目評(píng)估、學(xué)術(shù)服務(wù)、研發(fā)投融資管理等專業(yè)咨詢服務(wù)，幫助合作伙伴準(zhǔn)確預(yù)測(cè)并有效降低新藥投資風(fēng)險(xiǎn)，協(xié)助新藥早日孵化上市。第三方臨床試驗(yàn)稽查提供的專業(yè)服務(wù)：52第三方臨床試驗(yàn)稽查為醫(yī)藥企業(yè)、CRO公司和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供專業(yè)服務(wù)。由于第三方的獨(dú)立身份，可以憑借豐富的經(jīng)驗(yàn)對(duì)臨床試驗(yàn)過程進(jìn)行監(jiān)督管理，強(qiáng)大的顧問團(tuán)隊(duì)提供專業(yè)的咨詢服務(wù)，幫助提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量。第三方臨床試驗(yàn)稽查為醫(yī)藥企業(yè)、CRO公司和臨床試驗(yàn)機(jī)53人脈資質(zhì)數(shù)據(jù)庫團(tuán)隊(duì)與全國百余家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、醫(yī)藥企業(yè)、CRO公司及科研院所確立了良好的合作關(guān)系參與并組織GCP及ICH-GCP的培訓(xùn)與學(xué)術(shù)研討，參與國家食品藥品監(jiān)督管理局臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查，對(duì)臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查標(biāo)準(zhǔn)精確掌控?fù)碛袊鴥?nèi)先進(jìn)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫，涵蓋了臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、臨床科室、研究者、CRO、申辦方的詳細(xì)信息穩(wěn)定的高素質(zhì)團(tuán)隊(duì)，匯集了醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)等專業(yè)人才，稽查隊(duì)伍都有五年以上臨床試驗(yàn)實(shí)踐與管理經(jīng)驗(yàn)，兩年以上稽查與質(zhì)控經(jīng)驗(yàn)經(jīng)緯傳奇—國內(nèi)第一家專業(yè)的第三方稽查代理人脈資質(zhì)數(shù)據(jù)庫團(tuán)隊(duì)與全國百余家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、醫(yī)藥企業(yè)、CRO541998年以來，衛(wèi)生部和國家局頒布了《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）以及一系列配套的規(guī)定，目前已有333家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)通過了資格認(rèn)定，208人具有臨床試驗(yàn)監(jiān)查員資格。但是，國內(nèi)臨床試驗(yàn)卻問題重重?！鑫覈R床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的專業(yè)化專職化研究團(tuán)隊(duì)建設(shè)還滯后;■設(shè)施設(shè)備建設(shè)投入不足，技術(shù)支撐不到位，不能滿足臨床試驗(yàn)需要;■質(zhì)量管理體系不健全，質(zhì)量控制與質(zhì)量保證措施落實(shí)不到位;倫理委員會(huì)的倫理審查能力不足。特別是在I期臨床試驗(yàn)方面，對(duì)創(chuàng)新藥物參與臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的能力和臨床試驗(yàn)過程中的風(fēng)險(xiǎn)把控能力較弱，是當(dāng)前最突出的問題。

1998年以來，衛(wèi)生部和國家局頒布了《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)55

為了提高我國藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量，一方面要努力打造一支充滿創(chuàng)新意識(shí)、熟悉國際發(fā)展動(dòng)態(tài)、掌握國內(nèi)外規(guī)范要求的高水平的研究者團(tuán)隊(duì)，強(qiáng)化制度建設(shè)，強(qiáng)化臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)硬件建設(shè)，大力扶植和促進(jìn)民族醫(yī)藥創(chuàng)新。另一方面，要?jiǎng)?chuàng)新監(jiān)管機(jī)制，全面提高監(jiān)管水平。

為了提高我國藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量，一方面要努力打造一支充滿56謝謝大家！蔡緒柳電話箱：caixuliu@北京經(jīng)緯傳奇醫(yī)藥科技有限公司謝謝大家！蔡緒柳57腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)、難點(diǎn)蔡緒柳電話箱：caixuliu@北京經(jīng)緯傳奇醫(yī)藥科技有限公司腫瘤分子靶向藥物蔡緒柳58全國人大常委會(huì)副委員長桑國衛(wèi)2011年底在“全國藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理工作會(huì)議”上指出:

“發(fā)展民族醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，鼓勵(lì)自主創(chuàng)新，就必須規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)。這是科學(xué)評(píng)價(jià)創(chuàng)新藥物、確保上市藥品安全有效的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)；是提高創(chuàng)新能力，順利實(shí)施重大專項(xiàng)的有力保障；是融入國際新藥研發(fā)，實(shí)施國際化戰(zhàn)略的必由之路”。[臨床醫(yī)學(xué)]分子靶向藥物臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)和難點(diǎn)課件59ICH-GCP5.2.1Asponsormaytransferanyorallofthesponsor'strial-relateddutiesandfunctionstoaCRO,buttheultimateresponsibilityforthequalityandintegrityofthetrialdataalwaysresideswiththesponsor.申辦者可以將與試驗(yàn)有關(guān)的責(zé)任和任務(wù)部分或全部轉(zhuǎn)移給一個(gè)CRO，但是試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性的最終責(zé)任永遠(yuǎn)在申辦者。ICH-GCP5.2.1Asponsormay60腫瘤分子靶向藥物的申報(bào)現(xiàn)狀1腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)2腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)操作3規(guī)范臨床試驗(yàn)質(zhì)量勢(shì)在必行4腫瘤分子靶向藥物的申報(bào)現(xiàn)狀1腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)2腫612005年1月1日至2011年7月31日期間，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心受理審評(píng)的國產(chǎn)注冊(cè)分類1.1類抗腫瘤化學(xué)藥品共41個(gè)(按化合物計(jì))。包括:①傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物(11個(gè))，包括鉑類、氮芥類烷化劑、喜樹堿類、微管合成抑制劑、胸苷酸合成酶抑制劑、葉酸拮抗劑、抗生素類等。②非細(xì)胞毒類，包括一些作用靶點(diǎn)較為明確的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)、組蛋白乙?；?HDAC)抑制劑、新生血管生成抑制劑、血管破壞劑等。這其中以酪酸激酶抑制劑為最多(19個(gè))，而針對(duì)其他靶點(diǎn)的開發(fā)相對(duì)較少，這和國外在研抗腫瘤新化合物的分布趨勢(shì)也是類似的。2005－2010年期間申報(bào)國際多中心臨床的國外公司產(chǎn)品涉及新化合物35個(gè)，其中小分子酪氨酸激酶抑制劑24個(gè)。③其他，包括一些光敏劑、反義核苷酸類、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑，以及一些作用靶點(diǎn)不十分清楚或尚難歸類的化合物.2005年1月1日至2011年7月31日期間，國62浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司鹽酸埃克替尼（商品名：凱美納），于2011年7月底正式獲得國家一類新藥批文，上市至今銷售額已突破一個(gè)億，這標(biāo)志著我國小分子靶向抗腫瘤藥完全依賴進(jìn)口的狀況已成為歷史。預(yù)計(jì)國內(nèi)第二個(gè)上市的分子靶向藥物是江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司的阿帕替尼。浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司鹽酸?？颂婺幔ㄉ唐访簞P美納），于20163腫瘤分子靶向藥物的申報(bào)現(xiàn)狀1腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)2腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)操作3規(guī)范臨床試驗(yàn)質(zhì)量勢(shì)在必行4腫瘤分子靶向藥物的申報(bào)現(xiàn)狀1腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)2腫64

抗腫瘤新藥的開發(fā)是當(dāng)今國際上藥物研究力量投入最多、投資最大的領(lǐng)域，把一個(gè)腫瘤藥物從實(shí)驗(yàn)室?guī)У脚R床一般需要花費(fèi)10年及超過10億美元的成本?？鼓[瘤藥臨床試驗(yàn)的研究對(duì)象是標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或復(fù)發(fā)的腫瘤患者。為達(dá)到延長生存期的目標(biāo),醫(yī)護(hù)人員和患者可能接受相對(duì)非抗腫瘤藥更大的安全性風(fēng)險(xiǎn),使得抗腫瘤藥的風(fēng)險(xiǎn)效益權(quán)衡不同于非抗腫瘤藥,其臨床試驗(yàn)表現(xiàn)出相應(yīng)的特殊性?？鼓[瘤新藥的開發(fā)是當(dāng)今國際上藥物研究力量投入最多、投資最大65對(duì)于分子靶向抗腫瘤藥物，由于病例入組的困難，時(shí)間和費(fèi)用上的投入，以及倫理學(xué)上的考慮，如何通過最少的病例獲得最多的信息，是許多研發(fā)企業(yè)探尋的策略。Ⅰ期當(dāng)前采用更多的策略是在同一研究中、在同一患者中盡可能多地采集信息，比如將藥代和耐受性合并進(jìn)行研究，單劑量和多劑量給藥合并進(jìn)行。[臨床醫(yī)學(xué)]分子靶向藥物臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)和難點(diǎn)課件66

以輝瑞公司最近上市的小分子靶向藥物舒尼替尼為例，在實(shí)體瘤患者中進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅰ期劑量爬坡試驗(yàn)中，同時(shí)研究了每天給藥1次或隔天給藥1次，連續(xù)給藥4周、休息2周的2種方案的耐受性研究。

在進(jìn)行耐受性觀察的同時(shí)，也進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)研究，在第1天給藥和第28天給藥后采集血樣，比較了單次給藥和多次給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化。另外，還進(jìn)行了體內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)濃度水平和客觀緩解率的觀察，以評(píng)估舒尼替尼的生物學(xué)效應(yīng)和臨床活性，這樣就可以評(píng)估藥物濃度與藥效及毒性的相關(guān)系，更好地指導(dǎo)后續(xù)劑量和方案的選擇確定。[臨床醫(yī)學(xué)]分子靶向藥物臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)和難點(diǎn)課件67

腫瘤患者給予很低劑量或單次給藥，存在一定的倫理爭(zhēng)議，因?yàn)榭赡苁够颊弑┞对跓o效劑量下，而未能從試驗(yàn)藥物中獲益。所以研究方案中，往往須允許患者如果毒性可以耐受的話，接受重復(fù)給藥，這勢(shì)必影響單次給藥研究的實(shí)施和評(píng)價(jià)。采用健康志愿者進(jìn)行單劑量爬坡試驗(yàn)，可以為患者多劑量研究的起始劑量確定提供更多依據(jù)。國外近幾年開發(fā)上市的一些小分子靶向藥物，例如舒尼替尼、厄洛替尼、吉非替尼等，均在Ⅰ期研究中納入了健康志愿者。這類研究主要限于特定目的藥代動(dòng)力學(xué)研究，一般涉及非常有限的暴露人數(shù)，給藥時(shí)間有限(多為單次給藥)，采用較低的起始劑量，沒有治療的意圖,并且在有充分的臨床前數(shù)據(jù)支持、嚴(yán)格的安全性監(jiān)測(cè)條件下進(jìn)行。[臨床醫(yī)學(xué)]分子靶向藥物臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)和難點(diǎn)課件68

一些非細(xì)胞毒類藥物因?yàn)槎拘暂^輕，在相對(duì)低的劑量下，可能不會(huì)對(duì)受試者產(chǎn)生明顯毒性，基于臨床前資料對(duì)耐受性和毒理學(xué)的結(jié)果，以及對(duì)其藥理學(xué)作用的估計(jì)，如試驗(yàn)藥物有良好的安全范圍，其不良反應(yīng)易于監(jiān)測(cè)和控制，沒有遺傳毒性、生殖毒性；Ⅰ期臨床研究，選擇健康志愿者進(jìn)行也是可行的。健康受試者干擾因素少，能準(zhǔn)確反映藥物的特點(diǎn)，且易于觀察和評(píng)估，顯然比在晚期腫瘤患者中實(shí)施起來要方便得多，可以更有效地確定藥物的特點(diǎn)。[臨床醫(yī)學(xué)]分子靶向藥物臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)和難點(diǎn)課件69

Ⅱ期一般采用多階段設(shè)計(jì)，其優(yōu)點(diǎn)在于：多階段設(shè)計(jì)有明確的早期終止研究的準(zhǔn)則，當(dāng)試驗(yàn)藥的有效率較低時(shí)，可以在早期終止研究，避免更多的受試者接受無效的治療。多階段試驗(yàn)中，無論是否早期終止試驗(yàn)，都可能犯錯(cuò)誤：繼續(xù)研究時(shí)可能犯第一類錯(cuò)誤(或稱假陽性，誤將無效藥物當(dāng)作有效，繼續(xù)研究時(shí)才發(fā)現(xiàn)其無效)，早期終止時(shí)可能犯第二類錯(cuò)誤(或假陰性，誤將有效藥物認(rèn)為無效而將其放棄)。假陰性是更為嚴(yán)重的錯(cuò)誤，一旦否決，該藥將通常無進(jìn)一步機(jī)會(huì)顯示其作用，所以多數(shù)設(shè)計(jì)都致力于減少假陰性結(jié)果的可能性。[臨床醫(yī)學(xué)]分子靶向藥物臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)和難點(diǎn)課件70

二階段設(shè)計(jì)(twostagedesign)是腫瘤新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)中應(yīng)用比較廣泛的一種設(shè)計(jì)。記第一、二階段的樣本含量為n1、n2，總樣本含量N=n1+n2，第一、第二階段相應(yīng)的臨界值分別為r1、r2。二階段設(shè)計(jì)的基本思路為：如果第一階段n1例病人中如有r1例或更少的病人對(duì)試驗(yàn)藥有效，則終止研究；否則，另外n2例病人進(jìn)入第二階段，如在N例病人中共有r2例或更少的病人對(duì)試驗(yàn)藥有效，則終止研究。[臨床醫(yī)學(xué)]分子靶向藥物臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)和難點(diǎn)課件71

Ⅲ期臨床試驗(yàn)是確證性試驗(yàn)，是研究藥物獲得上市批準(zhǔn)的最關(guān)鍵的支持證據(jù)。由于試驗(yàn)結(jié)果意義重大和試驗(yàn)本身的復(fù)雜性，必須要有良好的設(shè)計(jì)、嚴(yán)格的實(shí)施和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)分析。[臨床醫(yī)學(xué)]分子靶向藥物臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)和難點(diǎn)課件72

在靶向治療藥物的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，是否將研究藥物藥理學(xué)治療靶點(diǎn)的表達(dá)作為受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)仍然是個(gè)困難的決定。在理想的情況下，如果將Ⅲ期臨床試驗(yàn)的目標(biāo)人群限制在那些靶點(diǎn)陽性的患者，因?yàn)閮H入組了最可能對(duì)研究藥物有效的受試者，所以即能確保試驗(yàn)的成功，又能提高試驗(yàn)的效率。但是這樣可能會(huì)使部分可能從治療中獲益但沒有靶點(diǎn)表達(dá)的患者失去接受有效治療的機(jī)會(huì)，甚至還可能會(huì)因?yàn)榘悬c(diǎn)選擇不當(dāng)而導(dǎo)致整個(gè)試驗(yàn)的失敗；而如果不對(duì)靶點(diǎn)的表達(dá)進(jìn)行選擇，則可能因?yàn)槿虢M了部分療效不佳的受試者而使得試驗(yàn)整體的把握度不夠，導(dǎo)致假陰性結(jié)果的出現(xiàn)。[臨床醫(yī)學(xué)]分子靶向藥物臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)和難點(diǎn)課件73

例如多個(gè)關(guān)于乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)已證實(shí)曲妥珠單抗的治療獲益人群為有HER2高表達(dá)的患者，因此在最近進(jìn)行曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性胃癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，僅入選了有HER2高表達(dá)的患者，并獲得了試驗(yàn)的成功。與之相反，在吉非替尼與安慰劑對(duì)照治療化療失敗的NSCLC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(ISEL研究)中入選了一個(gè)廣泛的人群，結(jié)果在試驗(yàn)的總?cè)巳褐屑翘婺岬寞熜]有超過安慰劑。例如多個(gè)關(guān)于乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)已證實(shí)曲妥74

因此在決定靶向治療藥物Ⅲ期臨床試驗(yàn)的目標(biāo)人群時(shí)，應(yīng)該結(jié)合臨床前和早期臨床試驗(yàn)的觀察結(jié)果充分考慮。故將靶點(diǎn)表達(dá)作為入選標(biāo)準(zhǔn)必須滿足三個(gè)前提條件：(1)要有證據(jù)表明研究藥物與其治療靶點(diǎn)表達(dá)之間有明確的相互作用；(2)必須在早期臨床試驗(yàn)中觀察到靶點(diǎn)表達(dá)和藥物臨床療效之間具有明顯的關(guān)聯(lián)性；(3)要有可行的,可靠的靶點(diǎn)檢測(cè)方法。[臨床醫(yī)學(xué)]分子靶向藥物臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)和難點(diǎn)課件75根據(jù)不同的瘤種，有不同的入選排除標(biāo)準(zhǔn)。常見的入選標(biāo)準(zhǔn)：1.經(jīng)病理組織學(xué)或者細(xì)胞學(xué)檢查確診，至少有一個(gè)未經(jīng)治療(放療、冷凍等局部治療)的可測(cè)量病灶(螺旋CT掃描長徑≥10mm，淋巴結(jié)病灶CT掃描短徑≥15mm，掃描層厚不大于5mm，符合RESCIST1.1版標(biāo)準(zhǔn)的要求)；2.接受過幾個(gè)化療方案，且最后一個(gè)化療方案治療失敗的患者(治療失敗的定義：毒副作用不可耐受、治療過程中疾病進(jìn)展或治療結(jié)束后復(fù)發(fā))；3.能夠提供腫瘤組織蠟塊或者病理切片8-20張；[臨床醫(yī)學(xué)]分子靶向藥物臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)和難點(diǎn)課件764.預(yù)計(jì)生存期≥12周；5.受試者自愿簽署知情同意書，依從性好。(非腫瘤藥物臨床試驗(yàn)一般不存在知情同意書簽署的問題。但較多的腫瘤患者家屬采取對(duì)患者隱瞞全部或部分病情的做法，多數(shù)患者不知道病情演化的經(jīng)過和結(jié)果。所以在處理知情同意過程中，醫(yī)師應(yīng)更多地注重與患者家屬的交流、溝通，以爭(zhēng)取患者家屬的配合。在具體操作中，家屬的選擇更被研究者所重視，這在一定程度上構(gòu)成對(duì)患者知情同意的限制。當(dāng)然，多數(shù)情況下患者的利益是能夠得到體現(xiàn)和維護(hù)的，但現(xiàn)實(shí)中確實(shí)存在患者的意愿被忽視甚至是違背的情況。)4.預(yù)計(jì)生存期≥12周；77排除標(biāo)準(zhǔn):1.患有高血壓且且經(jīng)單一降壓藥物治療無法獲得良好控制者(收縮壓>140mmHg，舒張壓>90mmHg)，患有Ｉ級(jí)以上心肌缺血或心肌梗塞、心律失常(包括QTcF：男性≥450ms，女性≥470ms)及Ｉ級(jí)心功能不全，分級(jí)參考NCI-CTCAE3.0；2.凝血功能異常(PT或PT-INR>1.5ULN、APTT>1.5ULN)，具有出血傾向(如活動(dòng)性消化道潰瘍)或正在接受溶栓或抗凝治療；3.尿常規(guī)提示尿蛋白≥++，且證實(shí)24小時(shí)尿蛋白定量>1.0g；4.四周內(nèi)參加過其他抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn):78研究終點(diǎn)無進(jìn)展生存期(ProgressionFreeSurvival,PFS)：是指患者入組之日至任何有記錄的腫瘤進(jìn)展或任何原因的死亡之間的時(shí)間。客觀緩解率(Objectiveresponserate,ORR)：指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時(shí)間的病人的比例，包含了完全緩解(CR)和部分緩解(PR)的病例。疾病控制率(DiseaseControlRate,DCR)：指經(jīng)確認(rèn)的完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定并持續(xù)4周以上的病例數(shù)在可評(píng)價(jià)療效患者中的百分比。臨床獲益率(CBR)：是指試驗(yàn)中療效評(píng)價(jià)為CR、PR、

SD(SD穩(wěn)定24周)患者的比例。生活質(zhì)量(QualityofLife,QoL)：觀察治療前后腫瘤患者相關(guān)臨床癥狀及客觀檢查結(jié)果的變化進(jìn)行計(jì)分。按生活質(zhì)量量表的內(nèi)容，評(píng)估記錄，按附件中的要求將量表各領(lǐng)域的打分結(jié)果記錄在CRF表中?？偵嫫?OverallSurvival,OS)：指患者入組之日至任何原因引起的死亡之間的時(shí)間。其他研究終點(diǎn)還有：PK/PD相關(guān)性研究；血清甲胎蛋白(AFP)水平等。[臨床醫(yī)學(xué)]分子靶向藥物臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)和難點(diǎn)課件79

癌癥治療已經(jīng)開始從過去單純追求生存率轉(zhuǎn)變到生存率與生存質(zhì)量并重，這是癌癥治療觀的一個(gè)極其重要的轉(zhuǎn)變。生存質(zhì)量等概念的引入，循證腫瘤學(xué)的提出等有助于對(duì)腫瘤治療的療效評(píng)價(jià)更趨于客觀和全面。目前采用的是《生活質(zhì)量評(píng)分EORTCQLQ-C30(V3.0中文版)》癌癥治療已經(jīng)開始從過去單純追求生存率轉(zhuǎn)變到生存率與生80藥物管理

藥物的運(yùn)輸、保存及用藥。如果是注射液，一般保存條件是2-8攝氏度，那么從藥物出庫到醫(yī)院到患者，需要全程監(jiān)控溫度，必要時(shí)需要安裝有報(bào)警裝置。如果是進(jìn)口藥物，到國內(nèi)必須重新檢測(cè)并出具藥檢報(bào)告。用藥包括給藥方式、輸注速度、輸注時(shí)間、滲漏處理等各個(gè)環(huán)節(jié)，更要嚴(yán)格把關(guān)。給患者使用抗腫瘤藥物前必須核對(duì)患者信息、藥品信息，并仔細(xì)檢查藥品的外觀狀況，確認(rèn)無誤后方可給藥。特殊管理的抗腫瘤藥物使用時(shí)必須由護(hù)師復(fù)核。藥物管理81腫瘤分子靶向藥物的申報(bào)現(xiàn)狀1腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)2腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)操作3規(guī)范臨床試驗(yàn)質(zhì)量勢(shì)在必行4腫瘤分子靶向藥物的申報(bào)現(xiàn)狀1腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)2腫82血液學(xué)毒性：包括白細(xì)胞下降、血小板下降、貧血、中性粒細(xì)胞下降等；非血液學(xué)毒性：包括高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高、口腔粘膜炎、乏力、手足綜合癥、疼痛、膽紅素異常、感覺神經(jīng)異常、腹瀉、蛋白尿、色素減退、甲狀腺異常、r-GT升高、惡心、皮疹等。已知的不良事件已知的不良事件83

高血壓是抗VEGF/VEGFR靶向藥物最常見的不良反應(yīng)之一，嚴(yán)重程度呈劑量相關(guān)性。有大量研究證明，抗VEGF/VEGFR靶向藥物治療后引起的高血壓與療效相關(guān),即治療后出現(xiàn)血壓升高往往提示療效良好。如果出現(xiàn)4度蛋白尿(腎病綜合征)，則永久性停藥，退出本臨床研究。?sterlund等研究了101例使用貝伐單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。發(fā)現(xiàn)治療后高血壓發(fā)生率為56%，發(fā)生高血壓的病人較不發(fā)生的ORR更高

(30vs20%;P=0.025)、PFS更長

(10.5vs5.3months;P=0.008)、OS更長

(25.8vs11.7months;P<0.001)。提示貝伐單抗治療后血壓升高與療效良好相關(guān)。(BritishJournalofCancer(2011)104,599–604)高血壓是抗VEGF/VEGFR靶向藥物最常見的不良反84

為了防止藥物持續(xù)作用產(chǎn)生較大的毒性導(dǎo)致受試者出現(xiàn)耐受較差的現(xiàn)象，可根據(jù)毒性的表現(xiàn)暫停藥物使用，待毒性減輕后繼續(xù)服藥；也允許研究中對(duì)劑量進(jìn)行下調(diào)；一般不允許進(jìn)行劑量重新上調(diào)。最終研究報(bào)告應(yīng)對(duì)給藥的劑量強(qiáng)度和停藥時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。劑量調(diào)整為了防止藥物持續(xù)作用產(chǎn)生較大的毒性導(dǎo)致受試者出現(xiàn)耐受85劑量下調(diào)的規(guī)定NCI毒性分級(jí)下一周期治療劑量水平的規(guī)定給藥周期內(nèi)劑量暫停后重新服藥時(shí)毒性恢復(fù)的規(guī)定下一周期開始時(shí)毒性恢復(fù)的規(guī)定I度血液學(xué)毒性維持原劑量水平在給藥周期內(nèi)劑量暫停后，要求血液學(xué)毒性必須恢復(fù)到II度或II度以下，才應(yīng)該重新開始給藥（如發(fā)生IV度毒性，本周期內(nèi)即應(yīng)該減量）下周期開始時(shí)，血液學(xué)毒性必須恢復(fù)到II度或II度以下，方能開始下一周期的治療Ⅱ度血液學(xué)毒性維持原劑量水平Ⅲ度血液學(xué)毒性暫停用藥，待毒性恢復(fù)到II度或以下，本周期內(nèi)可按原劑量繼續(xù)治療，下周期降低劑量或由研究者決定是否降低劑量IV度血液學(xué)毒性暫停用藥，待毒性恢復(fù)到Ⅱ(建議I度)度或以下，本周期內(nèi)降低一個(gè)劑量級(jí)繼續(xù)治療劑量下調(diào)的規(guī)定NCI毒性分級(jí)下一周期治療劑量水平的規(guī)定給藥周86NCI毒性分級(jí)下一周期治療劑量水平的規(guī)定給藥周期內(nèi)劑量暫停后重新服藥時(shí)毒性恢復(fù)的規(guī)定下一周期開始時(shí)毒性恢復(fù)的規(guī)定I度非血液學(xué)毒性維持原劑量水平在給藥周期內(nèi)劑量暫停后，要求非血液學(xué)毒性必須恢復(fù)到I度或正常，才應(yīng)該重新開始給藥下周期開始時(shí)，非血液學(xué)毒性必須恢復(fù)到I度或正常，方能開始下一周期的治療Ⅱ度非血液學(xué)毒性可視毒性反應(yīng)的類型，暫停用藥，對(duì)癥治療；或繼續(xù)用藥，同時(shí)對(duì)癥治療，若1周后毒性恢復(fù)到I度則繼續(xù)用藥，下療程維持原劑量水平；若毒性無改善或加重，則暫停，待毒性恢復(fù)到I度以下，再繼續(xù)治療；治療期間兩次出現(xiàn)II度或以上毒性，下周期降低劑量Ⅲ度非血液學(xué)毒性暫停用藥，待毒性恢復(fù)到I度以下，再繼續(xù)治療，下周期降低劑量IV度非血液學(xué)毒性暫停用藥，待毒性恢復(fù)到I度以下，可減量再繼續(xù)治療，下周期降低劑量（若出現(xiàn)IV度腎損害、神經(jīng)毒性、心臟毒性、肝毒性等危急生命的不良反應(yīng)，治療終止，出組）NCI毒性分級(jí)下一周期治療劑量水平的規(guī)定給藥周期內(nèi)劑量暫停后87

AE是指發(fā)生在臨床受試者身上的任何不良醫(yī)療事件，不一定與治療有因果關(guān)系。因此AE可以是任何不好或非意向的體征、癥狀或一過性與藥物相關(guān)的疾病，應(yīng)該考慮是否與用藥有關(guān)。

根據(jù)管理需要，從受試者入組開始直至研究結(jié)束都應(yīng)該進(jìn)行安全性監(jiān)測(cè)（報(bào)告不良事件或嚴(yán)重不良事件），在簽署知情同意書后和開始試驗(yàn)治療期間發(fā)生的不良事件也被看作是AEs。(1)不良事件（Adverseevent,AE）(1)不良事件（Adverseevent,AE）88

與任何劑量相關(guān)的，對(duì)藥物產(chǎn)生的所有毒性和非意向的反應(yīng)均應(yīng)被看作是藥物不良反應(yīng)(ADRs)。對(duì)藥物的反應(yīng)意味著藥物與AE之間的因果關(guān)系至少有合理的可能性，也就是說這種關(guān)系不能除外。(2)藥物不良反應(yīng)（ADR）與任何劑量相關(guān)的，對(duì)藥物產(chǎn)生的所有毒性和非意向的反應(yīng)均應(yīng)89臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)特別是不良事件的標(biāo)準(zhǔn)化可以借鑒和引用國際標(biāo)準(zhǔn)。ICH國際醫(yī)學(xué)用語詞典(MedDRA)是在ICH主辦下創(chuàng)建的國際醫(yī)學(xué)術(shù)語集。MedDRA用于醫(yī)療產(chǎn)品整個(gè)研發(fā)與應(yīng)用周期的行政管理,對(duì)醫(yī)學(xué)信息進(jìn)行分類、檢索、報(bào)告與信息交流。其目標(biāo)是提供一個(gè)全面的、特異的術(shù)語集,簡(jiǎn)化藥事管理過程,促進(jìn)管理過程的標(biāo)準(zhǔn)化。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)特別是不良事件的標(biāo)準(zhǔn)化可以借鑒和引用國際標(biāo)準(zhǔn)。90WHO不良反應(yīng)術(shù)語集(WHOART)是由世界衛(wèi)生組織(WHO)于1969年首次發(fā)布的專業(yè)的藥品不良反應(yīng)術(shù)語集，經(jīng)過40年發(fā)展，在WHO各成員國和全球的制藥企業(yè)和臨床研究組織廣泛使用，一直是不良反應(yīng)術(shù)語合理編碼的基礎(chǔ)。WHO不良反應(yīng)術(shù)語集(WHOART)WHO不良反應(yīng)術(shù)語集(WHOART)是由世界衛(wèi)生組織(W91WHO-Drug藥物詞典，簡(jiǎn)稱WHODD，是醫(yī)藥產(chǎn)品方面最綜合的電子詞典，為WHO國際藥物檢測(cè)項(xiàng)目的重要組成部分，是藥物編碼的最重要詞典，自1968年發(fā)布以來已被制藥公司、臨床研究機(jī)構(gòu)和藥物監(jiān)管部門廣泛使用，用于編碼和分析臨床試驗(yàn)報(bào)告中的合并用藥、上市后不良反應(yīng)報(bào)告以及其他來源的報(bào)告中提及的藥品。WHO-Drug藥物詞典WHO-Drug藥物詞典，簡(jiǎn)稱WHODD，是醫(yī)藥產(chǎn)品方面最921)嚴(yán)重不良事件的定義嚴(yán)重不良事件（Seriousadverseevent，SAE）是指臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生需要住院治療或延長住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等的醫(yī)學(xué)事件。包括以下非預(yù)期醫(yī)學(xué)事件：■導(dǎo)致死亡的事件；■危及生命的事件（定義為受試者在事件發(fā)生時(shí)有死亡危險(xiǎn)）；■需要住院治療或延長住院時(shí)間的事件；■可導(dǎo)致永久性或嚴(yán)重殘疾/功能不全的事件；■先天異?；虺錾毕?■藥物過量。(3)嚴(yán)重不良事件（SAE）1)嚴(yán)重不良事件的定義(3)嚴(yán)重不良事件（SAE）932)嚴(yán)重不良事件的報(bào)告制度

嚴(yán)重不良事件的報(bào)告應(yīng)自受試者簽署知情同意書始，直至最后一次使用研究藥物后的28天。試驗(yàn)期間，若發(fā)生嚴(yán)重不良事件必須在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告給臨床監(jiān)查員和主要研究者，同時(shí)填寫《嚴(yán)重不良事件(SAE)報(bào)告表》，簽名及注明日期，并以傳真的形式立即上報(bào)申辦單位、組長單位、研究單位倫理委員會(huì)、國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）及研究者所在地區(qū)的（省或市）的食品藥品監(jiān)督管理局。

研究結(jié)束后的繼續(xù)供藥期間，若發(fā)生嚴(yán)重不良事件必須在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告給申辦單位。所有嚴(yán)重不良事件的信息需記錄在嚴(yán)重不良事件表中。繼續(xù)供藥期間至末次給藥后28天內(nèi)發(fā)生的嚴(yán)重不良事件都必須報(bào)告。末次給藥28天后發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，除非懷疑與研究藥品有關(guān)，一般不予報(bào)告。2)嚴(yán)重不良事件的報(bào)告制度94嚴(yán)重不良事件應(yīng)詳細(xì)記錄癥狀、嚴(yán)重程度、發(fā)生時(shí)間、處理時(shí)間、采取措施、隨訪時(shí)間和方式以及轉(zhuǎn)歸情況。如果研究者認(rèn)為某嚴(yán)重不良事件與試驗(yàn)藥物無關(guān)，而與研究條件（例如終止原治療，或試驗(yàn)過程中的合并癥）潛在相關(guān)，則這種關(guān)系應(yīng)在病歷報(bào)告表的嚴(yán)重不良事件頁的敘述部分詳細(xì)說明。如果某種正在發(fā)生的嚴(yán)重不良事件的強(qiáng)度或其與受試藥物的關(guān)系發(fā)生改變，應(yīng)立即將嚴(yán)重不良事件隨訪報(bào)告送交申辦者。所有的嚴(yán)重不良事件均應(yīng)隨訪至恢復(fù)或穩(wěn)定。嚴(yán)重不良事件應(yīng)詳細(xì)記錄癥狀、嚴(yán)重程度、發(fā)生時(shí)間、處理時(shí)間、采951、干擾肝臟P450酶的藥物，如奧美拉唑（因藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)必須使用的情況除外）。慎用CYP3A4的誘導(dǎo)劑（卡他咪嗪、利福平及苯巴比妥）和抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、紅霉素及克拉仙），慎用CYP3A4的底物（辛伐他汀、環(huán)孢素及哌咪清），慎用經(jīng)CYP3A4代謝的其它藥物（如苯二氮類、雙氫吡啶、鈣離子拮抗劑和HMG-COA還原酶抑制劑）。研究期間禁止使用或慎用的藥物1、干擾肝臟P450酶的藥物，如奧美拉唑（因藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)962、引起心臟QT間期延長的藥物，包括但不限于下面列出的幾類藥物：抗菌藥（克拉霉素、阿奇霉素、紅霉素、羅紅霉素、甲硝唑、莫西沙星）；抗心律失常藥（奎尼丁、索他洛爾、胺碘酮、丙吡胺、普魯卡因胺）；抗精神病藥（利培酮、氟奮乃靜、氟哌利多、氟哌啶醇、硫利達(dá)嗪、匹莫齊特、奧氮平、氯氮平）；抗真菌藥（氟康唑、酮康唑）；抗瘧藥（甲氟喹、氯喹）；抗抑郁藥（阿米替林、丙咪嗪、氯米帕明、度硫平、多塞平）。2、引起心臟QT間期延長的藥物，包括但不限于下面列出的幾類藥973、具有抗癌作用的現(xiàn)代中藥制劑和免疫調(diào)節(jié)劑，如胸腺素、干擾素、白介素-2、紫龍金和香菇多糖等。中藥制劑包括但不限于下面列出的幾類藥物：斑蝥、華蟾素、蟾酥、槐耳顆粒、莪術(shù)油葡萄糖注射液、康艾注射液、得力生注射液、康萊特注射液、腫節(jié)風(fēng)注射液、鴉膽子油乳注射液、艾迪注射液、阿魏化痞膏、化癥回生片、抗癌平丸、消癌平、博生癌寧、復(fù)康膠囊、鴉膽子油軟膠囊、平消膠囊、參丹散結(jié)膠囊、康力欣膠囊、安康欣膠囊、慈丹膠囊等。3、具有抗癌作用的現(xiàn)代中藥制劑和免疫調(diào)節(jié)劑，如胸腺素、干擾素98①經(jīng)過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；②試驗(yàn)結(jié)束后療效確認(rèn)為CR、PR、SD的患者；③試驗(yàn)藥的適應(yīng)癥目前沒有更好的治療方案；④試驗(yàn)藥物未出現(xiàn)重大安全問題；⑤自愿簽署“試驗(yàn)結(jié)束后繼續(xù)供藥知情同意書”。

如果同時(shí)滿足以上幾點(diǎn)可以考慮繼續(xù)免費(fèi)為患者提供試驗(yàn)用藥直至獲批上市。另外，申辦方有責(zé)任關(guān)注其安全性，并提供研究期間方案中規(guī)定的各項(xiàng)檢查費(fèi)用，研究結(jié)束后的繼續(xù)供藥期間，若發(fā)生嚴(yán)重不良事件必須在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告給申辦單位。試驗(yàn)結(jié)束后贈(zèng)藥①經(jīng)過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；試驗(yàn)結(jié)束后贈(zèng)藥99

在臨床試驗(yàn)中，知情同意需要受試者親自簽署。非腫瘤藥物臨床試驗(yàn)一般不存在知情同意書簽署的問題。但較多的腫瘤患者家屬采取對(duì)患者隱瞞全部或部分病情的做法，多數(shù)患者不知道病情演化的經(jīng)過和結(jié)果。所以在處理知情同意過程中，醫(yī)師應(yīng)更多地注重與患者家屬的交流、溝通，以爭(zhēng)取患者家屬的配合。在具體操作中，家屬的選擇更被研究者所重視，這在一定程度上構(gòu)成對(duì)患者知情同意的限制。當(dāng)然，多數(shù)情況下患者的利益是能夠得到體現(xiàn)和維護(hù)的，但現(xiàn)實(shí)中確實(shí)存在患者的意愿被忽視甚至是違背的情況。知情同意書簽署的問題在臨床試驗(yàn)中，知情同意需要受試者親自簽署。100腫瘤分子靶向藥物的申報(bào)現(xiàn)狀1腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)2腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)操作3規(guī)范臨床試驗(yàn)質(zhì)量勢(shì)在必行4腫瘤分子靶向藥物的申報(bào)現(xiàn)狀1腫瘤分子靶向藥物