B阻滯劑在冠心病和慢性收縮性心力衰竭中的應用課件

西安交通大學第一醫(yī)院心內(nèi)科袁祖貽

-受體阻滯劑在冠心病中的應用

西安1提綱

-受體阻滯劑在急性心肌梗死中的應用

-受體阻滯劑在心梗后二級預防中的應用

-受體阻滯劑在穩(wěn)定、不穩(wěn)定性心絞痛中的應用提綱-受體阻滯劑在急性心肌梗死中的應用2

-阻滯劑在急性心肌梗死中的應用

-G?teborgMetoprololTrial

-

CCS-2/COMMIT

-

在溶栓、PTCA、Stent背景下的意義

-阻滯劑在急性心肌梗死中的應用

3

How?急性心梗時-阻滯劑的具體應用Why？急性心梗時-阻滯劑的使用策略

What?臨床研究證據(jù)How?急性心梗時-阻滯劑的具體應用4AMI時美托洛爾的使用方法用藥前如果病人心率不小于60bpm，收縮壓不低于100mmHg，PR間期不超過240ms，應盡早用藥每2分鐘緩慢推注1支5mg美托洛爾，期間觀察3-5分鐘，如果心率不低于50bpm，收縮壓不低于90mmHg，繼續(xù)靜注第二支、第三支，總量15mg

靜推完成15分鐘后，如果病人血壓在90mmHg以上，心率在50bpm以上，即開始給口服普通片劑美托洛爾，50mg/片，q6h，總量200mg，用2天；從第3天普通片劑100mg，bid，或控釋片200mgqd長期維持*EvertsBetalEurJClinPharmacol1997;53:23AMI時美托洛爾的使用方法用藥前如果病人心率不小于60bpm5靜脈美托洛爾治療急性心肌梗死的作用縮小梗死面積，挽救缺血心肌減少室顫等惡性心律失常和電、機械分離預防早期心臟破裂顯著減少心肌氧耗，明顯減輕胸痛癥狀抑制脂肪分解，減少血中游離脂肪酸濃度

靜脈美托洛爾治療急性心肌梗死的作用縮小梗死面積，挽救缺血心6治療AMI時美托洛爾的治療策略

急性心梗時要爭取在最短的時間內(nèi)達到最大的-受體阻斷作用；

冠脈閉塞6小時之內(nèi)，形成50%的梗死心?。?/p>

12小時，75%；

18-24小時，幾乎100%。室顫等惡性心律失常的也最常發(fā)生在起病的最初數(shù)小時內(nèi)。治療AMI時美托洛爾的治療策略急性心梗時要爭取在最短的7治療AMI時的美托洛爾的治療策略

心肌梗死急性期治療的時限性（最佳治療時間窗）！

單用口服片劑，需幾小時才可取得完全的治療作用，故急性期治療常規(guī)先用靜脈注射，使藥物迅速發(fā)揮作用，進而加用普通劑型口服藥物以維持有效濃度；治療AMI時的美托洛爾的治療策略8治療AMI時美托洛爾劑量的選擇

要取得較為完全的受體阻斷作用（即心率下降幅度達15%左右），血藥濃度約需達到200-400nmol/l，美托洛爾的日用劑量為200毫克/天時，才可能達到取得完全療效所需的血藥濃度。

治療AMI時美托洛爾劑量的選擇9G?teborgMetoprololTrial

治療方案起始劑量靜注5mg+5mg+5mg美托洛爾或安慰劑，每隔2分鐘靜注15分鐘后每6小時口服50mg美托洛爾或安慰劑，總量200mg，共48小時隨后3個月口服100mgbid美托洛爾或安慰劑HjarlmarsonAetal,Lancet,1981G?teborgMetoprololTrial10

G?teborgMetoprololTrial：基線情況年齡>60歲心電圖具急性心梗征象心肌梗死病史心絞痛肺羅音高血壓糖尿病利尿劑治療N=1395哥德堡美托洛爾研究%安慰劑 美托洛爾 56 56 48 50 23 21 35 36 9 12 30 29不祥 不祥 19 19

G?teborgMetoprololTrial：基線11G?teborgMetoprololTrial：基線情況應用β受體阻滯劑有禁忌癥應用β受體阻滯劑無禁忌癥83%17%G?teborgMetoprololTrial：基線情況12G?teborgMetoprololTrial：靜脈完成率劑量減少3%全劑量94%G?teborgMetoprololTrial：靜脈完成13G?teborgMetoprololTrial靜脈注射的安全性分析

安慰劑 美托洛爾

n=694 n=698

12 20 9 8 3 12不能耐受全部靜注劑量接受1次注射后接受2次注射后G?teborgMetoprololTrial靜脈注14G?teborgMetoprololTrial

口服藥物的安全性分析心血管需β受體阻滯劑副作用其它，包括不愿和未知原因丟失數(shù)據(jù)血壓<90mmHg心率<40beats/min心衰ll,lll度房室傳導阻滯11751329184163667心絞痛高血壓心律失常其它原因513428142150214222221231311311211安慰劑美托洛爾

撤藥情況G?teborgMetoprololTrial

口服藥物1540302010疼痛持續(xù)時間(小時)P<0.01≤12小時 >12小時P<0.01安慰劑美托洛爾G?teborgMetoprololTrial

美托洛爾減少胸痛持續(xù)時間40疼痛持續(xù)時間(小時)P<0.01≤12小時 >1216G?teborgMetoprololTrial

21≤12小時＞12小時P<0.01P<0.05美托洛爾緩解胸痛安慰劑美托洛爾注射鎮(zhèn)痛劑次數(shù)G?teborgMetoprololTrial

21≤117G?teborgMetoprololTrialn=475n=461n=202n=222≤12小時>12小時15105HeatstableLDmaxjkat?l-1**ns安慰劑美托洛爾美托洛爾減少心肌酶釋放HerlitzJ.Thesis.1982G?teborgMetoprololTrialn=47518605040302010n=690 n=692安慰劑美托洛爾所有病人急性心梗數(shù)5435p=0.046美托洛爾減少再梗死率(4-90天)RydénLetal,NEnglJMed.1983G?teborgMetoprololTrial60n=690 n=692安慰劑所有病人急性心梗數(shù)5435p19G?teborgMetoprololTrialRydénLetal,NEnglJMed.198340302010數(shù)量17人41次6次6人安慰劑n=697美托洛爾n=698p<0.05p<0.001美托洛爾減少室顫G?teborgMetoprololTrialRydén20G?teborgMetoprololTrial80604020所有患者≤12小時>12小時HerlitzJetal,AmJCarutiol,1983p<0.05p<0.01ns利尿劑總劑量(mg)在最初4天急性心梗伴心衰的病人安慰劑美托洛爾G?teborgMetoprololTrial8060421G?teborgMetoprololTrialHerlitzJ.etal,AmJCardiol,198315105住院天數(shù)n=172 158 451 442 192 215 653 663P=0.01P＝NSP=0.036P＝NS≤4小時 ≤12小時 >12小時 所有病人安慰劑美托洛爾美托洛爾減少心梗病人的住院天數(shù)G?teborgMetoprololTrialHerli22HerlitzJ,etal.AmJCardiol1984;53:9D-14D.120100806040200雙盲期末P=0.017P=0.024P=0.0433 12 24累計死亡數(shù)美托洛爾(n=698)安慰劑(n=697)時間(月)降低長期死亡率G?teborgMetoprololTrialHerlitzJ,etal.AmJCardio23在溶栓和介入時代-受體阻滯劑是否仍能用于治療急性心梗?在溶栓和介入時代-受體阻滯劑是否仍能用于治療急性心梗?24靜注美托洛爾與口服美托洛爾

對接受溶栓治療的急性心梗患者療效051015202530死亡或者再梗塞非致命性再梗塞復發(fā)性胸痛靜脈注射美托洛爾+口服β受體阻滯劑僅口服美托洛爾p=0.07p=0.07p=0.02RobertsRetalCirculation1991;83:422靜注美托洛爾與口服美托洛爾

對接受溶栓治療的急性心?；颊忒熜?5急性心梗溶栓后早期和晚期應用

-阻滯劑顱內(nèi)出血發(fā)生率比較RobertsRetalCirculation1991;83:422顱內(nèi)出血靜脈注射β受體阻滯劑+口服β受體阻滯劑僅口服β受體阻滯劑TIMIII-B研究00,511,522,533,544,55P=0.03急性心梗溶栓后早期和晚期應用

-阻滯劑顱內(nèi)出血發(fā)生率比較26急性心梗冠脈血運重建術前應用-阻滯劑

PAMI,PAMI-2andstentPAMI研究薈萃分析00,511,522,533,54使用β受體阻滯劑n=1132未使用β受體阻滯劑n=1405住院期間死亡率%P=0.0035HarjaiKJetalAmJCardiol2003;91:655急性心梗冠脈血運重建術前應用-阻滯劑

PAMI,PAMI270510152025303540使用β受體阻滯劑未使用β受體阻滯劑P<0.0001HarjaiKJetalAmJCardiol2003;91:655并發(fā)癥發(fā)生率%

急性心梗冠脈血運重建術前應用-阻滯劑

PAMI,PAMI-2andstentPAMI研究薈萃分析0510152025303540使用β受體阻滯劑未使用β受體280123456789主要心血管事件%P=0.027HarjaiKJetalAmJCardiol2003;91:655急性心梗冠脈血運重建術前應用-阻滯劑

PAMI,PAMI-2andstentPAMI研究薈萃分析使用β受體阻滯劑n=1132未使用β受體阻滯劑n=14050123456789主要心血管事件%P=0.027Harj29冠脈介入前應用-阻滯劑的心肌保護作用0510152025術前使用β受體阻滯劑n=643術前未使用β受體阻滯劑n=1032P<0.001%CK增加SharmaSKetalCirculation2000;102:147冠脈介入前應用-阻滯劑的心肌保護作用0510152025術3000,511,522,5SharmaSKetalCirculation2000;102:147P=0.04%15月隨訪時死亡率冠脈介入前應用-阻滯劑

具有心臟保護作用術前使用β受體阻滯劑術前未使用β受體阻滯劑00,511,522,5SharmaSKetalCi31美國50個州234769例AMI回顧性研究住院期間： CABG:8482例；PTCA:13997例一年死亡率統(tǒng)計(P<0.001)：使用BB治療患者：12.3%未接受BB治療患者：23.6%冠脈血運重建術使用BB能明顯降低一年死亡率。ChenJetal.ArchivesofInternalMedicine2000,160:947美國50個州234769例AMI回顧性研究住院期間： 32北美497個中心629877例CABG綜合分析CABG病人： 接受BB治療患者:343912例未接受BB治療患者：285965例術后30天病死率統(tǒng)計(P<0.001)：使用BB治療患者：2.8%未接受BB治療患者：3.4%

老年/女性/慢阻肺/糖尿病/和中度CHF者均同樣受益JAMA,2002;287:2221-2227北美497個中心629877例CABG綜合分析CABG病人33第二項中國急性心肌梗死臨床研究

（CCS-2:SecondChineseCardiacStudy)

一項多中心、隨機、雙盲、設安慰劑對照的國際大規(guī)模臨床研究中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院英國牛津大學臨床試驗中心

共同聯(lián)合組織實施第二項中國急性心肌梗死臨床研究

（CCS-2:S34第二項中國急性心肌梗死臨床研究

（CCS-2:SecondChineseCardiacStudy)99年5月獲衛(wèi)生部及國家醫(yī)藥管理局批準，10月在全國陸續(xù)全面啟動有1300余家醫(yī)院正式參加此項研究已成功入選病人35600余名，月平均入選人數(shù)700余人，研究進展良好主試驗預期持續(xù)5年(2000-2004)，預計入選急性心肌梗死4-5萬人第二項中國急性心肌梗死臨床研究

（CCS-2:Second35CCS-2:研究概述研究目的：探討聯(lián)合抗血小板藥物（阿斯匹林加 氯吡格雷）及早期-阻滯劑治療急性 心肌梗死的臨床療效研究對象：發(fā)病24小時的已確診或可疑的急性 心肌梗死病人（伴有束枝傳導阻滯、 或ST或等異常）研究方法：設安慰劑對照的隨機、雙盲臨床試驗研究指標：治療期間死亡率及再梗塞率等CCS-2:研究概述研究目的：探討聯(lián)合抗血小板藥物（阿斯匹36病人入選標準

（必須同時滿足三項條件）確診或可疑的急性心肌梗死（伴有束枝傳導阻滯、或ST段或）本次起病時間間隔24小時無明確的研究藥物使用指征或禁忌癥

入選前必須先獲取知情同意病人入選標準

（必須同時滿足三項條件）確診或可疑的急性心肌梗37病人不宜入選的標準

（具體由主管醫(yī)生掌握，主要包括兩大類情況）發(fā)生不良反應可能性較大者，主要包括：既往對阿斯匹林等有嚴重過敏史有出血或既往有凝血系統(tǒng)疾患者嚴重低血壓（即收縮壓持續(xù)<100mmHg）嚴重心動過緩（即心率持續(xù)<60次/分）心源性休克病人不宜入選的標準

（具體由主管醫(yī)生掌握，主要包括兩大類情況38CCS-2：治療方案入選第1天抗血小板藥物：阿匹斯林一片162mg+氯吡格雷一片75mg

倍他樂克：靜脈注射三支(5mg/支)，共15mg

口服4片普通劑型美托洛爾50mg/片共200mg

入選第2天抗血小板藥物：阿斯匹林一片+氯吡格雷一片倍他樂克：口服4片普通劑型美托洛爾，共200mg

第3天至28天

阿斯匹林+氯吡格雷+200mg控釋美托洛爾各一片CCS-2：治療方案入選第1天39

研究數(shù)據(jù)的中期分析結果CCS-2/COMMIT研究數(shù)據(jù)的中期分析結果CCS-2/COMMIT40CCS-2：研究藥物完成情況

（倍他樂克）

治療組安慰劑組

接受首劑注射率98.6% 98.7%三支注射完成率90.2% 96.2%口服片劑完成率86.4% 91.8%CCS-2：研究藥物完成情況

（倍他樂克）

41未完成三支靜脈注射的原因?qū)Ρ?/p>

倍他樂克組 安慰劑組血壓下降 3.7% 1.5%心率下降 3.4% 0.8%BP+HR下降 1.2% 0.2%其他心臟原因 1.2% 0.6%呼吸系統(tǒng)原因 0.1% 0.1%

未完成三支靜脈注射的原因?qū)Ρ? 倍他樂克組 安慰劑組42提前停用口服美托洛爾的原因?qū)Ρ?/p>

美托洛爾組 安慰劑組血壓下降 1.8% 1.1%心率下降 2.0% 0.4%BP+HR下降 0.7% 0.1%其他心臟原因 4.2% 3.5%呼吸系統(tǒng)原因 0.5% 0.1%

提前停用口服美托洛爾的原因?qū)Ρ? 美托洛爾組 安慰43CCS-2：可能的副作用發(fā)生率

（美托洛爾）

治療組安慰劑組

持續(xù)性低血壓 9.7% 5.1%持續(xù)性心動過緩6.8%2.6%

III°AVB0.85%0.84%II°IIAVB0.18% 0.15%

低血壓和心動過緩也為-受體阻滯劑的預期作用CCS-2：可能的副作用發(fā)生率

（美托洛44早期-阻滯劑治療急性心梗后

嚴重低血壓的發(fā)生危險

（ISIS-1臨床試驗的數(shù)據(jù)）

嚴重低血壓發(fā)生者的病死率

氨酰心安 對照組 （n=315) (n=212) 135 122 (42%) (58%)P<0.02

對照組的死亡危險顯著高于治療組早期-阻滯劑治療急性心梗后

嚴重低血壓的發(fā)生危險

（ISI45中外口服倍他樂克治療

急性心肌梗死研究耐受性的對比

研究期間口服藥提前終止率（%）

研究名稱 倍他樂克組 安慰劑組

(%)(%)

MIAMI15.3 13.8CCS-2

13.6 8.0

兩項研究所用的劑量均為200毫克，但CCS-2為控釋片，而MIAMI為普通片中外口服倍他樂克治療

急性心肌梗死研究耐受性的對比研究期46目前積累的數(shù)據(jù)顯示，CCS-2的治療方案切實可行、安全可靠；中國人對靜脈及口服美托洛爾的耐受性與西方人群進行的同類研究相比并無任何差異。目前積累的數(shù)據(jù)顯示，CCS-2的治療方案47-受體阻滯劑治療ACS指征急性心肌梗死后24小時內(nèi)，只要無BB禁忌癥，不論是否溶栓或直接PTCA均應使用非ST段抬高的心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛使用原則：迅速、全面、持續(xù)阻滯-受體阻滯劑治療ACS指征急性心肌梗死后24小時內(nèi)，只要無48受體阻滯劑治療慢性收縮性心力衰竭

西安交通大學第一醫(yī)院心內(nèi)科袁祖貽受體阻滯劑治療慢性收縮性心力衰竭

西安交通大學第一醫(yī)院心內(nèi)49

心衰治療決策的演變

50年代～80年代——糾正血液動力學異常

“強心、利尿、擴血管”一直被認為是經(jīng)典的

“心衰常規(guī)治療”

50～60年代洋地黃；增強心肌收縮力；減慢房顫室率利尿劑：大大改善水腫

60～70年代血管擴張劑：降低后負荷→阻斷心衰的正反饋機制→CO↑降低前負荷→減輕肺淤血

70～80年代cAMP依賴性正性肌力藥—β受體激動劑和磷酸二酯酶抑制劑

心衰治療決策的演變50大量有對照的、隨機雙盲臨床試驗的結果卻表明:正性肌力藥和單純的血管擴張劑雖有短期的血液動力學效應長期治療卻增加死亡率和病殘率；猝死亦增加□

提示：血液動力學效應和降低病死率效應的不一致性□對以血液動力學為治療終點提出了質(zhì)疑

大量有對照的、隨機雙盲臨床試驗的結果卻表明:51神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和β-受體阻滯劑等

治療早期：對血流動力學的改變不明顯，甚至惡化；

長期應用：卻能逆轉(zhuǎn)心肌重塑；改善心肌的生物學功能；左室射血分數(shù)增加；臨床情況改善；提高生活質(zhì)量并能成功地降低心衰的死亡率和病殘率地高辛具有獨立于正性肌力作用以外的神經(jīng)內(nèi)分泌作用，亦是唯一的不增加心衰死亡率的正性肌力藥（DIG試驗）神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑52神經(jīng)內(nèi)分泌細胞因子系統(tǒng)的激活與心肌重塑之間形成惡性循環(huán)阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌細胞因子系統(tǒng)的激活從而阻斷惡性循環(huán)是治療心力衰竭的關鍵神經(jīng)內(nèi)分泌細胞因子系統(tǒng)的激活與53心衰治療決策的演變90年代～2004----修復衰竭心肌的生物學性質(zhì)

阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌、細胞因子系統(tǒng)的激活和心肌重塑之間的惡性循環(huán)——治療的關鍵心衰治療概念的根本性轉(zhuǎn)變：

從短期的、血液動力學/藥理學措施轉(zhuǎn)變?yōu)殚L期的、修復性策略、目的是有利地改變衰竭心臟的生物學性質(zhì)心衰治療決策的演變90年代～2004----修復衰竭心肌的54

傳統(tǒng)的心衰常規(guī)治療

-----強心、利尿、擴血管已被以

神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑為主的新的“常規(guī)治療”或“標準治療”所取代：

ACE抑制劑、受體阻滯劑、醛固酮抑制劑、利尿劑、有時加用地高辛傳統(tǒng)的心衰常規(guī)治療55

已列為標準治療

或常規(guī)治療的藥物 1.利尿劑2.ACE抑制劑3.受體阻滯劑 4.醛固酮抑制劑5.地高辛

1-4聯(lián)合應用，或1-5聯(lián)合應用已列為標準治療

或常規(guī)治療的藥物 1.利尿劑56

利尿劑（醛固酮抑制劑）

有液體滁留的全部心衰患者

ACE抑制劑

全部心衰患者，除非有禁忌征

受體阻滯劑

無液體滁留、病情穩(wěn)定的全部心衰患者，除非有禁忌征地高辛

為緩解癥狀時加用

利尿劑（醛固酮抑制劑）57β受體阻滯劑治療心力衰竭－從禁忌癥到常規(guī)治療β受體阻滯劑治療心力衰竭－從禁忌癥到常規(guī)治療58b阻滯劑是一很強的負性肌力藥，以往一直被禁用于心衰的治療b阻滯劑治療心衰的臨床試驗亦表明，治療初期對心功能有明顯的抑制作用，LVEF降低。但長期治療(>3月時)則一致改善心功能，LVEF明顯增加這種急性藥理作用與長期治療截然不同的效應被認為是內(nèi)源性心肌功能的“生物學效應”，而且是一種時間依賴性生物學效應。b阻滯劑是一很強的負性肌力藥，以往一直被禁用于心衰的治療59美托洛爾提高擴張型心肌病的左心室射血分數(shù)* P<0.05*** P<0.0001# P=0.013，與標準治療比較4035302520左心室射血分數(shù)(％)標準治療美托洛爾基線

第一天 第一月 第三月****#美托洛爾* P<0.0540左心室標準治療基線 第一天 第一60b受體阻滯劑之所以能從“心衰的禁忌癥”轉(zhuǎn)而成為常規(guī)治療的一部分，就是因為走出了“短期”“藥理學”治療的誤區(qū)，認識到了長期治療的“生物學效應”，這也就是近年來心衰治療概念發(fā)生根本性轉(zhuǎn)變的依據(jù)，即：修復性策略---改變衰竭心臟的生 物學性質(zhì)。b受體阻滯劑之所以能從“心衰的禁忌癥”轉(zhuǎn)而成為常規(guī)治療的一部61人體心肌細胞有三種腎上腺素能受體

b1、b2

和a1正常人體左或右室，b1與b2受體之比為：

70~80/20~30%衰竭心臟，由于b1受體選擇性下調(diào)，b2受體占 35~40%，a1受體上調(diào)，因而最后：

衰竭心臟b1:b2:a1受體之比約為2:1:1

人體心肌細胞有三種腎上腺素能受體62慢性心力衰竭時，腎上腺素能受體通路的持續(xù)激活對心臟有害人體衰竭心臟去甲腎上腺素(NE)的濃度已足以產(chǎn)生心肌細胞的損傷

慢性心力衰竭時，腎上腺素能受體通路的持續(xù)激活對心臟有害63非選擇性b1和b2受體阻滯劑，如普奈洛爾。由于抑制 心肌同時伴有外周阻力增加．使心輸出量顯著減少，耐受性較差。選擇性b1受體阻滯劑，如美托洛爾、比索洛爾。美托洛爾b1/b2選擇性約75倍；比索洛爾約120倍。此類制劑因b2受體支持心肌和擴張外周血管的作用仍被保留，因而耐受性較好。有三類β受體阻滯劑非選擇性b1和b2受體阻滯劑，如普奈洛爾。由于抑制有三類β受64非選擇性b、a1受體阻滯劑，如卡維地洛，布辛洛爾?？ňS地洛b1/b2選擇性約7倍；b1/a1選擇性約2~3倍，具有中度血管擴張作用。起始治療或加量時，易有體位性低血壓。布辛洛爾是一完全的非選擇性b受體阻滯劑，b1/b2約1.4:1，在人體心肌無內(nèi)源性擬交感胺作用，具較弱的擴血管作用。與其它b阻滯劑比較，布辛洛爾使激活的b受體失活的拮抗作用較弱。非選擇性b、a1受體阻滯劑，如卡維地洛，布辛洛爾?？ňS地洛b65n=10135，22個隨機對照試驗 (不包括COPERNICUS和BEST)總死亡率的危險比：0.65(95%Cl0.53~0.80)

一致降低心衰病人的猝死率

MERIT-HT ↓41% (P=0.002) CIBISII

↓44% (P=0.001)β阻滯劑治療心力衰薈萃分析(BrophyJM等AnnInternMed2001)n=10135，22個隨機對照試驗β阻滯劑治療心力衰薈萃分析66

NYHA分級與死亡形式死亡率n=103NYHAII其他24%心力衰竭12%猝死64%其他15%死亡率n=232*NYHAIII猝死59%死亡率n=27NYHAIV其他11%心力衰竭56%猝死33%MERIT-HF心力衰竭26%NYHA分級與死亡形式死亡率NYHAII其他24%心67亞組分析表明：不論病因是缺血性或非缺血性；年老或年青；糖尿病或非糖尿??；基礎EF值高或低者均能獲益亞組分析表明：68防止、延緩和逆轉(zhuǎn)心肌重塑：臨床試驗表明長期應用b阻滯劑4~12月后能降低心室肌重、容量、改善心室形狀抗心律失常作用：b阻滯劑一致的降低心衰病人的猝死率抗心肌缺血作用：b阻滯劑早已列為冠心病二級預防的藥物β阻滯劑治療心衰的有利作用防止、延緩和逆轉(zhuǎn)心肌重塑：臨床試驗表明長期應用b阻滯劑4~169臨床試驗結果分析輕、中度心力衰竭

安慰劑組 平均 總死亡率 年死亡率 射血分數(shù) 下降MERIT-HF 11.0% 0.28 34%(P=0.006)(n=3991)CIBISII 13.3% 0.28 34%(P<0.0004)(n=2647)US卡維地洛 10.0% <35% 65%(P=0.0001)(n=1094)臨床試驗結果分析輕、中度心力衰竭 安慰劑組 平均 總死亡率70“USCarvedilol”各組成試驗的主要終點

試驗例數(shù)主要終點主要結果*輕度心力衰竭366心力衰竭進展顯著降低（p=0.008）MOCHA345運動耐力無顯著差別PRECISE278運動耐力無顯著差別重度心力衰竭105生活質(zhì)量無顯著差別*與安慰劑組相比，卡維地洛組的主要終點事件發(fā)生率“USCarvedilol”各組成試驗的主要終點試驗例71

安慰劑組 平均 總死亡率 猝死率 治療1年減少 年死亡率 LVEF 降低 降低 1例死亡需治 療的病人數(shù)COPERNICUS 19.7% 19.8% 35% 15(N=2289) (P=0.0014)MERIT-HF亞組 19.1% 19% 39% 45% 13(n=795) (P=0.0086) (P=0.024)CIBIS亞組 16.7% 20% 31%(n=752)臨床試驗結果分析重度心力衰竭 安慰劑組 平均 總死亡率 猝死率 治療1年減少臨床試驗結果72b阻滯劑長期治療心衰的效應與短期治療的負性肌力作用截然不同：治療≥3月，一致改善收縮功能，LVEF增加治療4~12月，能逆轉(zhuǎn)心肌重塑(心肌肌重減輕；心室形狀趨向正常)選擇性b1阻滯劑和非選擇性b/a阻滯劑逆轉(zhuǎn)心室重塑作用相似這種時間依賴性的b阻滯劑治療心衰的生物學效應是由于內(nèi)源性心肌功能的改善，是b阻滯劑的一類效應(Classeffect)

臨床試驗結果分析b阻滯劑長期治療心衰的效應與短期治療的負性肌力臨床試驗結果73

COMET試驗n=3029卡維地洛組1511美托洛爾組1518卡維地洛目標劑量:25mg一日二次酒石酸美托洛爾平片目標劑量:50mg一日二次NYHAⅡ—Ⅲ級平均LVEF0.26平均年齡62歲結果：一級終點:總死亡率:卡組34%美組40%

OR0.83（95%CI0.74～0.93）P=0.0017總死亡率和總住院率的復合終點 卡組74%美組76%二組無差異P=0.12副作用發(fā)生率和撤藥率二組無差別結論認為:卡維地洛對生存率的有利作用優(yōu)于美托洛爾可能是由于藥理學效應的差別COMET試驗n=3029卡維地洛組151174

COMET

評論

美托洛爾是否與卡維地洛達到同樣有效的β1阻滯作用？

心率是判斷β1阻滯的公認的指標:COMET:

卡維地洛50mg/日心率↓13.3次/分酒石酸美托洛爾平片100mg/日心率↓11.7次/分MDC:

酒石酸美托洛爾平片150mg/日心率↓15次/分MERIT-HF:

琥珀酸美托洛爾控釋片200mg/日心率↓14次/分COMET評論

美托洛爾是否與卡維地洛達到同樣有效的β175

COMET評論

β1阻滯的持續(xù)時間不同卡維地洛的半衰期7-10小時酒石酸美托洛爾普通片半衰期3-7小時琥珀酸美托洛爾控釋片半衰期11-16小時美托洛爾普通片一日二次口服，不足以達到與卡維地洛相同持續(xù)時間的β1阻滯作用在服藥的頭2～4小時內(nèi)，二者的心率降低可以是相似的，但在7-12小時后，美托洛爾平片降低心率的作用就顯著地差于卡維地洛COMET評論

β1阻滯的持續(xù)時間不同76

COMET評論劑量與臨床試驗死亡率:MERIT-HF:美托洛爾死亡率↓34%CIBISII:比索洛爾死亡率↓34%COPERNICUS:卡維地洛死亡率↓35%各治療組的年死亡率：MERIT-HF:美托洛爾組年死亡率7.2%CIBISⅡ:比索洛爾組年死亡率8.8%COMET:卡維地洛組年死亡率8.3%COMET:美托洛爾組年死亡率10%安慰劑組的年死亡率:MERIT-HF:安慰劑組年死亡率11%提示:COMET試驗中,美托洛爾平片劑量不足COMET評論劑量與臨床試驗死亡率77

COMET評論

卡維地洛是否有β1-阻滯以外的作用?阻滯β2受體究竟對心衰有利還是有弊，實驗研究的結果很不一致臨床試驗:β1受體阻滯劑美托洛爾、比索洛爾和非選擇性β1/β2/α1阻滯劑卡維地洛同樣有效明確了β1-阻滯是主要的治療效應布新洛爾(與卡維地洛屬同一類的非選擇性β1,β2/α1阻滯劑)治療心衰的BEST試驗是失敗的不能證明非選擇性β-阻滯劑優(yōu)于β1選擇性制劑V-HeFTⅠ試驗:α阻滯劑哌唑嗪死亡率與安慰劑組相似COMET評論

卡維78

COMET評論

卡維地洛的抗氧化作用?迄今為止，抗氧化劑的臨床試驗都是失敗的HOPE試驗延長隨訪2年的報告:VitE組的結果甚至較安慰劑組更為惡化沒有大型臨床試驗的結果支持α1阻滯或抗氧化作用對心衰有利COMET評論

卡維地洛的抗氧化作用?79

COMET結論

應用臨床試驗證實有效劑量的卡維地洛25mgbid優(yōu)于應用低于以往臨床試驗劑量的酒石酸美托洛爾平片50mgbid

是劑量的差別:不說明卡維地洛這一藥物優(yōu)于另一藥物美托洛爾沒有任何證據(jù)表明是由于β1阻滯以外的藥理學效應的差別臨床上,應用酒石酸美托洛爾平片治療心衰時,至少應該應用和MDC試驗相等的劑量:50mg一日三次.COMET結論

應用臨床試驗證80結論β1腎上腺素能受體信號傳遞是最主要的心臟毒性通路阻滯β1受體是β阻滯劑的一類效應選擇性β1阻滯劑美托洛爾、比索洛爾和非選擇性β/

阻滯劑卡維地洛，無論是在逆轉(zhuǎn)心室重塑或降低死亡的危險性方面，均同樣有效結論β1腎上腺素能受體信號傳遞是最主要的心臟毒性通路81選擇性β1阻滯劑美托洛爾、比索洛爾和非選擇性β/阻滯劑卡維地洛均可用于治療心力衰竭目前的重點：將循證醫(yī)學的結論應用于臨床實踐，將β阻滯劑盡可能多地應用于有適應證的病人選擇何種β阻滯劑是次要的現(xiàn)階段：選擇性β1阻滯劑美托洛爾、比索洛爾和非選擇性β/阻滯劑卡維82β阻滯劑在心衰的應用所有慢性收縮性心衰，NYHAII、III級患者，LVEF<35~40%，病情穩(wěn)定者，均必需應用β阻滯劑，除非有禁忌癥或不能耐受應告知病人：癥狀改善常在治療2~3月后才出現(xiàn)，即使癥狀不改善，亦能防止疾病的進展副作用常發(fā)生在治療早期，一般不妨礙長期用藥β阻滯劑不能應用于“搶救”急性心衰患者，包括難治性心衰需靜脈給藥者NYHAIV級心衰患者，需待病情穩(wěn)定(4天內(nèi)未靜脈用藥；已無液體潴留并體重恒定)后，在嚴密監(jiān)護下由?？漆t(yī)師指導應用應在ACE抑制劑和利尿劑基礎上加用β阻滯劑、地高辛亦可應用β阻滯劑在心衰的應用所有慢性收縮性心衰，NYHAII、II83β受體阻滯劑的禁忌癥支氣管痙攣性疾病心動過緩(心率<60次/分)II度及以上房室傳導阻滯(除非已按裝起搏器)有明顯液體潴留，需大量利尿者，暫時不能應用β受體阻滯劑的禁忌癥支氣管痙攣性疾病84β阻滯劑的起始和維持治療起始治療前病人已無明顯液體潴留，體重恒定(干體重),利尿劑已維持在最合適劑量。β阻滯劑必須從極小劑量開始(美托洛爾12.5mg/日、比索洛爾1.25mg/日、卡維地洛3.125mg一日二次）每2~4周劑量加倍達最大耐受量或目標劑量后長期維持不按照病人臨床癥狀的改善來確定劑量最大耐受量或目標劑量-即達到β受體有效阻滯的劑量:清醒靜息心率≈60次/分不宜＜55次/分勿超過臨床試驗所用的最大劑量β阻滯劑的起始和維持治療起始治療前病人已無明顯液體潴留，體重85β受體阻滯劑的起始劑量和靶劑量

起始劑量(mg)靶劑量(mg.day-1)Bisoprolol 1.25 10(CIBISII)Metoprololtartrate 5 150(MDC)MetoprololsuccinateCR 12.5/25 200(MERIT-HF)Carvedilol 3.125 50(U.S.Study,COPERNICUS)β受體阻滯劑的起始劑量和靶劑量 86β受體阻滯劑應用時的監(jiān)測低血壓：特別是有a阻滯作用的制劑易于發(fā)生，一般在首劑或加量的24~48小時內(nèi)發(fā)生?？蓪CE抑制劑或擴血管劑減量或與β阻滯劑在每日不同時間應用。一般不將利尿劑減量。液體潴留和心衰惡化：常在起始治療3~5天體重增加，如不處理，1~2周后常致心衰惡化。應告知病人每日秤體重，如有增加，立即加大利尿劑用量。心動過緩和房室阻滯：和β阻滯劑劑量大小成正比。如：心率<55次/分，或出現(xiàn)II、III度房室阻滯，應將β阻滯劑減量β受體阻滯劑應用時的監(jiān)測低血壓：87β受體阻滯劑應用時的監(jiān)測應避免突然撤藥，因可引起病情顯著惡化如在β受體阻滯劑用藥期間，心衰有輕或中度加重:首先應調(diào)整利尿劑和ACE抑制劑用量，以達到臨床穩(wěn)定如病情惡化需靜脈用藥時:可將β受體阻滯劑暫時減量或停用但應盡量避免停用，以免產(chǎn)生反跳減量過程也應緩慢，每2-4天減一次量，2周內(nèi)減完病情穩(wěn)定后再加量或繼續(xù)應用如需靜脈應用正性肌力藥時:磷酸二酯酶抑制劑較β受體激動劑為合適因后者的作用可被β受體阻滯劑所拮抗。β受體阻滯劑應用時的監(jiān)測應避免突然撤藥，因可引起病情顯著惡化88心力衰竭病人治療流程圖有液體潴留的癥狀和體征無液體潴留的癥狀和體征利尿劑

ACE抑制劑(NYHAI、II、III、IV級)b-阻滯劑(主要為NYHAII、III級)(滴定至病情控制后長期維持)(即肺部羅音消失、水腫消退、體重恒定)地高辛(NYHAII、III、IV級)(用以控制癥狀)確定慢性收縮性心力衰竭的診斷(左室心腔增大，LVEF≤40%)去除或緩解基本病因和誘因(瓣膜性心臟病對手術治療作出評定)(冠心病心絞痛或有存活心肌對血運重建作出評定)判斷液體潴留情況心有液體潴留的癥狀和體征無液體潴留的癥狀和體征利尿劑8921世紀，心力衰竭發(fā)病率將繼續(xù)上升過去十年中，臨床試驗心衰死亡率降低46%根據(jù)循證醫(yī)學，更好地應用于臨床實踐21世紀，心力衰竭發(fā)病率將繼續(xù)上升90b-阻滯劑在心血管疾病中的應用冠心病、心肌缺血*慢性收縮性心力衰竭*高血壓*心律失常-----室上性、室性*肥厚性心肌病*洋地黃中毒（快速型）*主動脈夾層二尖瓣脫垂QT延長綜合癥二尖瓣狹窄并快速房顫TetralogyFallotb-阻滯劑在心血管疾病中的應用冠心病、心肌缺血*91

重要地位嚴重不足

？！重要地位嚴重不足？！92-受體阻滯劑臨床使用的誤區(qū)？不同疾病治療策略是否相同（AMI、CHF）？

種族差異，還是個體差異？使用劑量是否充分？如何看待用藥后的血壓、心率變化？是否與藥物劑量呈線性相關？如何對待藥物治療的正、副作用的平衡？

-受體阻滯劑臨床使用的誤區(qū)？不同疾病治療策略是否相同（A93THANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSENDTHANKSTHANKSTHANKSEND94

西安交通大學第一醫(yī)院心內(nèi)科袁祖貽

-受體阻滯劑在冠心病中的應用

西安95提綱

-受體阻滯劑在急性心肌梗死中的應用

-受體阻滯劑在心梗后二級預防中的應用

-受體阻滯劑在穩(wěn)定、不穩(wěn)定性心絞痛中的應用提綱-受體阻滯劑在急性心肌梗死中的應用96

-阻滯劑在急性心肌梗死中的應用

-G?teborgMetoprololTrial

-

CCS-2/COMMIT

-

在溶栓、PTCA、Stent背景下的意義

-阻滯劑在急性心肌梗死中的應用

97

How?急性心梗時-阻滯劑的具體應用Why？急性心梗時-阻滯劑的使用策略

What?臨床研究證據(jù)How?急性心梗時-阻滯劑的具體應用98AMI時美托洛爾的使用方法用藥前如果病人心率不小于60bpm，收縮壓不低于100mmHg，PR間期不超過240ms，應盡早用藥每2分鐘緩慢推注1支5mg美托洛爾，期間觀察3-5分鐘，如果心率不低于50bpm，收縮壓不低于90mmHg，繼續(xù)靜注第二支、第三支，總量15mg

靜推完成15分鐘后，如果病人血壓在90mmHg以上，心率在50bpm以上，即開始給口服普通片劑美托洛爾，50mg/片，q6h，總量200mg，用2天；從第3天普通片劑100mg，bid，或控釋片200mgqd長期維持*EvertsBetalEurJClinPharmacol1997;53:23AMI時美托洛爾的使用方法用藥前如果病人心率不小于60bpm99靜脈美托洛爾治療急性心肌梗死的作用縮小梗死面積，挽救缺血心肌減少室顫等惡性心律失常和電、機械分離預防早期心臟破裂顯著減少心肌氧耗，明顯減輕胸痛癥狀抑制脂肪分解，減少血中游離脂肪酸濃度

靜脈美托洛爾治療急性心肌梗死的作用縮小梗死面積，挽救缺血心100治療AMI時美托洛爾的治療策略

急性心梗時要爭取在最短的時間內(nèi)達到最大的-受體阻斷作用；

冠脈閉塞6小時之內(nèi)，形成50%的梗死心肌；

12小時，75%；

18-24小時，幾乎100%。室顫等惡性心律失常的也最常發(fā)生在起病的最初數(shù)小時內(nèi)。治療AMI時美托洛爾的治療策略急性心梗時要爭取在最短的101治療AMI時的美托洛爾的治療策略

心肌梗死急性期治療的時限性（最佳治療時間窗）！

單用口服片劑，需幾小時才可取得完全的治療作用，故急性期治療常規(guī)先用靜脈注射，使藥物迅速發(fā)揮作用，進而加用普通劑型口服藥物以維持有效濃度；治療AMI時的美托洛爾的治療策略102治療AMI時美托洛爾劑量的選擇

要取得較為完全的受體阻斷作用（即心率下降幅度達15%左右），血藥濃度約需達到200-400nmol/l，美托洛爾的日用劑量為200毫克/天時，才可能達到取得完全療效所需的血藥濃度。

治療AMI時美托洛爾劑量的選擇103G?teborgMetoprololTrial

治療方案起始劑量靜注5mg+5mg+5mg美托洛爾或安慰劑，每隔2分鐘靜注15分鐘后每6小時口服50mg美托洛爾或安慰劑，總量200mg，共48小時隨后3個月口服100mgbid美托洛爾或安慰劑HjarlmarsonAetal,Lancet,1981G?teborgMetoprololTrial104

G?teborgMetoprololTrial：基線情況年齡>60歲心電圖具急性心梗征象心肌梗死病史心絞痛肺羅音高血壓糖尿病利尿劑治療N=1395哥德堡美托洛爾研究%安慰劑 美托洛爾 56 56 48 50 23 21 35 36 9 12 30 29不祥 不祥 19 19

G?teborgMetoprololTrial：基線105G?teborgMetoprololTrial：基線情況應用β受體阻滯劑有禁忌癥應用β受體阻滯劑無禁忌癥83%17%G?teborgMetoprololTrial：基線情況106G?teborgMetoprololTrial：靜脈完成率劑量減少3%全劑量94%G?teborgMetoprololTrial：靜脈完成107G?teborgMetoprololTrial靜脈注射的安全性分析

安慰劑 美托洛爾

n=694 n=698

12 20 9 8 3 12不能耐受全部靜注劑量接受1次注射后接受2次注射后G?teborgMetoprololTrial靜脈注108G?teborgMetoprololTrial

口服藥物的安全性分析心血管需β受體阻滯劑副作用其它，包括不愿和未知原因丟失數(shù)據(jù)血壓<90mmHg心率<40beats/min心衰ll,lll度房室傳導阻滯11751329184163667心絞痛高血壓心律失常其它原因513428142150214222221231311311211安慰劑美托洛爾

撤藥情況G?teborgMetoprololTrial

口服藥物10940302010疼痛持續(xù)時間(小時)P<0.01≤12小時 >12小時P<0.01安慰劑美托洛爾G?teborgMetoprololTrial

美托洛爾減少胸痛持續(xù)時間40疼痛持續(xù)時間(小時)P<0.01≤12小時 >12110G?teborgMetoprololTrial

21≤12小時＞12小時P<0.01P<0.05美托洛爾緩解胸痛安慰劑美托洛爾注射鎮(zhèn)痛劑次數(shù)G?teborgMetoprololTrial

21≤1111G?teborgMetoprololTrialn=475n=461n=202n=222≤12小時>12小時15105HeatstableLDmaxjkat?l-1**ns安慰劑美托洛爾美托洛爾減少心肌酶釋放HerlitzJ.Thesis.1982G?teborgMetoprololTrialn=475112605040302010n=690 n=692安慰劑美托洛爾所有病人急性心梗數(shù)5435p=0.046美托洛爾減少再梗死率(4-90天)RydénLetal,NEnglJMed.1983G?teborgMetoprololTrial60n=690 n=692安慰劑所有病人急性心梗數(shù)5435p113G?teborgMetoprololTrialRydénLetal,NEnglJMed.198340302010數(shù)量17人41次6次6人安慰劑n=697美托洛爾n=698p<0.05p<0.001美托洛爾減少室顫G?teborgMetoprololTrialRydén114G?teborgMetoprololTrial80604020所有患者≤12小時>12小時HerlitzJetal,AmJCarutiol,1983p<0.05p<0.01ns利尿劑總劑量(mg)在最初4天急性心梗伴心衰的病人安慰劑美托洛爾G?teborgMetoprololTrial80604115G?teborgMetoprololTrialHerlitzJ.etal,AmJCardiol,198315105住院天數(shù)n=172 158 451 442 192 215 653 663P=0.01P＝NSP=0.036P＝NS≤4小時 ≤12小時 >12小時 所有病人安慰劑美托洛爾美托洛爾減少心梗病人的住院天數(shù)G?teborgMetoprololTrialHerli116HerlitzJ,etal.AmJCardiol1984;53:9D-14D.120100806040200雙盲期末P=0.017P=0.024P=0.0433 12 24累計死亡數(shù)美托洛爾(n=698)安慰劑(n=697)時間(月)降低長期死亡率G?teborgMetoprololTrialHerlitzJ,etal.AmJCardio117在溶栓和介入時代-受體阻滯劑是否仍能用于治療急性心梗?在溶栓和介入時代-受體阻滯劑是否仍能用于治療急性心梗?118靜注美托洛爾與口服美托洛爾

對接受溶栓治療的急性心?；颊忒熜?51015202530死亡或者再梗塞非致命性再梗塞復發(fā)性胸痛靜脈注射美托洛爾+口服β受體阻滯劑僅口服美托洛爾p=0.07p=0.07p=0.02RobertsRetalCirculation1991;83:422靜注美托洛爾與口服美托洛爾

對接受溶栓治療的急性心梗患者療效119急性心梗溶栓后早期和晚期應用

-阻滯劑顱內(nèi)出血發(fā)生率比較RobertsRetalCirculation1991;83:422顱內(nèi)出血靜脈注射β受體阻滯劑+口服β受體阻滯劑僅口服β受體阻滯劑TIMIII-B研究00,511,522,533,544,55P=0.03急性心梗溶栓后早期和晚期應用

-阻滯劑顱內(nèi)出血發(fā)生率比較120急性心梗冠脈血運重建術前應用-阻滯劑

PAMI,PAMI-2andstentPAMI研究薈萃分析00,511,522,533,54使用β受體阻滯劑n=1132未使用β受體阻滯劑n=1405住院期間死亡率%P=0.0035HarjaiKJetalAmJCardiol2003;91:655急性心梗冠脈血運重建術前應用-阻滯劑

PAMI,PAMI1210510152025303540使用β受體阻滯劑未使用β受體阻滯劑P<0.0001HarjaiKJetalAmJCardiol2003;91:655并發(fā)癥發(fā)生率%

急性心梗冠脈血運重建術前應用-阻滯劑

PAMI,PAMI-2andstentPAMI研究薈萃分析0510152025303540使用β受體阻滯劑未使用β受體1220123456789主要心血管事件%P=0.027HarjaiKJetalAmJCardiol2003;91:655急性心梗冠脈血運重建術前應用-阻滯劑

PAMI,PAMI-2andstentPAMI研究薈萃分析使用β受體阻滯劑n=1132未使用β受體阻滯劑n=14050123456789主要心血管事件%P=0.027Harj123冠脈介入前應用-阻滯劑的心肌保護作用0510152025術前使用β受體阻滯劑n=643術前未使用β受體阻滯劑n=1032P<0.001%CK增加SharmaSKetalCirculation2000;102:147冠脈介入前應用-阻滯劑的心肌保護作用0510152025術12400,511,522,5SharmaSKetalCirculation2000;102:147P=0.04%15月隨訪時死亡率冠脈介入前應用-阻滯劑

具有心臟保護作用術前使用β受體阻滯劑術前未使用β受體阻滯劑00,511,522,5SharmaSKetalCi125美國50個州234769例AMI回顧性研究住院期間： CABG:8482例；PTCA:13997例一年死亡率統(tǒng)計(P<0.001)：使用BB治療患者：12.3%未接受BB治療患者：23.6%冠脈血運重建術使用BB能明顯降低一年死亡率。ChenJetal.ArchivesofInternalMedicine2000,160:947美國50個州234769例AMI回顧性研究住院期間： 126北美497個中心629877例CABG綜合分析CABG病人： 接受BB治療患者:343912例未接受BB治療患者：285965例術后30天病死率統(tǒng)計(P<0.001)：使用BB治療患者：2.8%未接受BB治療患者：3.4%

老年/女性/慢阻肺/糖尿病/和中度CHF者均同樣受益JAMA,2002;287:2221-2227北美497個中心629877例CABG綜合分析CABG病人127第二項中國急性心肌梗死臨床研究

（CCS-2:SecondChineseCardiacStudy)

一項多中心、隨機、雙盲、設安慰劑對照的國際大規(guī)模臨床研究中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院英國牛津大學臨床試驗中心

共同聯(lián)合組織實施第二項中國急性心肌梗死臨床研究

（CCS-2:S128第二項中國急性心肌梗死臨床研究

（CCS-2:SecondChineseCardiacStudy)99年5月獲衛(wèi)生部及國家醫(yī)藥管理局批準，10月在全國陸續(xù)全面啟動有1300余家醫(yī)院正式參加此項研究已成功入選病人35600余名，月平均入選人數(shù)700余人，研究進展良好主試驗預期持續(xù)5年(2000-2004)，預計入選急性心肌梗死4-5萬人第二項中國急性心肌梗死臨床研究

（CCS-2:Second129CCS-2:研究概述研究目的：探討聯(lián)合抗血小板藥物（阿斯匹林加 氯吡格雷）及早期-阻滯劑治療急性 心肌梗死的臨床療效研究對象：發(fā)病24小時的已確診或可疑的急性 心肌梗死病人（伴有束枝傳導阻滯、 或ST或等異常）研究方法：設安慰劑對照的隨機、雙盲臨床試驗研究指標：治療期間死亡率及再梗塞率等CCS-2:研究概述研究目的：探討聯(lián)合抗血小板藥物（阿斯匹130病人入選標準

（必須同時滿足三項條件）確診或可疑的急性心肌梗死（伴有束枝傳導阻滯、或ST段或）本次起病時間間隔24小時無明確的研究藥物使用指征或禁忌癥

入選前必須先獲取知情同意病人入選標準

（必須同時滿足三項條件）確診或可疑的急性心肌梗131病人不宜入選的標準

（具體由主管醫(yī)生掌握，主要包括兩大類情況）發(fā)生不良反應可能性較大者，主要包括：既往對阿斯匹林等有嚴重過敏史有出血或既往有凝血系統(tǒng)疾患者嚴重低血壓（即收縮壓持續(xù)<100mmHg）嚴重心動過緩（即心率持續(xù)<60次/分）心源性休克病人不宜入選的標準

（具體由主管醫(yī)生掌握，主要包括兩大類情況132CCS-2：治療方案入選第1天抗血小板藥物：阿匹斯林一片162mg+氯吡格雷一片75mg

倍他樂克：靜脈注射三支(5mg/支)，共15mg

口服4片普通劑型美托洛爾50mg/片共200mg

入選第2天抗血小板藥物：阿斯匹林一片+氯吡格雷一片倍他樂克：口服4片普通劑型美托洛爾，共200mg

第3天至28天

阿斯匹林+氯吡格雷+200mg控釋美托洛爾各一片CCS-2：治療方案入選第1天133

研究數(shù)據(jù)的中期分析結果CCS-2/COMMIT研究數(shù)據(jù)的中期分析結果CCS-2/COMMIT134CCS-2：研究藥物完成情況

（倍他樂克）

治療組安慰劑組

接受首劑注射率98.6% 98.7%三支注射完成率90.2% 96.2%口服片劑完成率86.4% 91.8%CCS-2：研究藥物完成情況

（倍他樂克）

135未完成三支靜脈注射的原因?qū)Ρ?/p>

倍他樂克組 安慰劑組血壓下降 3.7% 1.5%心率下降 3.4% 0.8%BP+HR下降 1.2% 0.2%其他心臟原因 1.2% 0.6%呼吸系統(tǒng)原因 0.1% 0.1%

未完成三支靜脈注射的原因?qū)Ρ? 倍他樂克組 安慰劑組136提前停用口服美托洛爾的原因?qū)Ρ?/p>

美托洛爾組 安慰劑組血壓下降 1.8% 1.1%心率下降 2.0% 0.4%BP+HR下降 0.7% 0.1%其他心臟原因 4.2% 3.5%呼吸系統(tǒng)原因 0.5% 0.1%

提前停用口服美托洛爾的原因?qū)Ρ? 美托洛爾組 安慰137CCS-2：可能的副作用發(fā)生率

（美托洛爾）

治療組安慰劑組

持續(xù)性低血壓 9.7%