多發(fā)性骨髓瘤貧血治療課件

1多發(fā)性骨髓瘤

貧血的研究進(jìn)展北京朝陽醫(yī)院陳文明2014.11.222多發(fā)性骨髓瘤概述多發(fā)性骨髓瘤貧血的治療EPO治療多發(fā)性骨髓瘤貧血的安全性總結(jié)主要內(nèi)容ClinicalManifestationsofSymptomaticMultipleMyelomaRenalcompromise(30%)M-proteinBonepain

(75%to80%)Neuropathy(33%)Hypercalcemia(15%to20%)Immune

deficiencyAnemia(70%)Lyticlesions(70%)Infection(15%)MarrowinfiltrationDestructionofboneAdaptedfrom:HoffmanR.Hematology:BasicPrinciplesandPractice,5thedition;2008.RopperAH.NEnglJMed.1998;338:1601-1607.RajkumarSV.CurrProblCancer.2009;33:7-64.IMFupdate2003(/ArticlePage.action?articleId=1044).MM的檢測及診斷NCCN.多發(fā)性骨髓瘤指南.2014版.孤立性漿細(xì)胞瘤冒煙型（無癥狀性）MM活動型（癥狀性）MM血液檢查生化檢查骨骼檢查,等血清M-蛋白IgG,IgA≥30g/L,,24h輕鏈>1g和/或骨髓克隆性漿細(xì)胞≥10%無相關(guān)器官或組織受損或癥狀

（無終末器官受損，包括骨受損）符合以下一項或多項：血鈣升高（>11.5mg/dL）[>2.65mmol/L]腎功能不全（肌酐>2mg/dL）[177μmol/L或更高]貧血（Hb<10g/dL或2g/dL<正常值）骨?。ㄈ芄切圆∽兓蚬琴|(zhì)疏松）

>1處骨病變（MRI）、漿細(xì)胞>60%，F(xiàn)LC比>100初始診斷檢查5(白蛋白低者需要校正)單純正細(xì)胞正色素性貧血常不伴有血小板減少貧血2014EMNEngelhardtM,etal.Haematologica.2014;99(2):232-42.

7PETHEMA:Longtimefollow-upFoncationalcure?Martinez-LopezJ,etal.Blood.2011;118:529-534.0.70.50.200PFS(%)0.10.40.30.60.90.81.05101520YrsFromTransplantationP=.00001CR(n=84)nCR(n=66)+VGPR(n=54)+PR(n=114)SD(n=12)+PD(n=14)0.70.50.200OS(%)0.10.40.30.60.90.81.05101520YrsFromTransplantationP=.000018多發(fā)性骨髓瘤概述多發(fā)性骨髓瘤貧血的治療EPO治療多發(fā)性骨髓瘤貧血的安全性總結(jié)主要內(nèi)容

MM貧血機制（一）引起MM貧血的原因是多方面的。一、主要與骨髓瘤相關(guān)的多種細(xì)胞因子有關(guān)

如：IL-1、TNF、TGF-β及IFN使促紅素（EPO）產(chǎn)生

不足及紅系組細(xì)胞數(shù)量減少。二、部分MM病人腎功能不全而使EPO生成不足三、骨髓瘤細(xì)胞本身也可通過影響正常的紅細(xì)胞的生成引起貧

血通過細(xì)胞間的接觸及Fas/Fas-L的相互作用誘導(dǎo)紅系祖細(xì)

胞的凋亡引起貧血12輸血治療1國際單位紅細(xì)胞=200~250mg

鐵患者接受20u血液輸注治療后，鐵的攝入量可達(dá)到4-5g;血清鐵蛋白>1000μg/LEPO使用EPO使用獲益初期使用epo10000U，tiw或40000U，qw。如4周內(nèi)Hb上升不足1g/dl，則上調(diào)劑量至20000U，tiw或60000U,qw.20EPO治療惡性血液病貧血試驗設(shè)計：隨機雙盲、安慰劑對照臨床試驗輸血臨界值：Hb：8.5g/dL主要終點：治療5周、16周時的輸血率次要終點：應(yīng)答率*，QOL較基線的變化(FACT量表)MM：117例NHL：106例CLL：126例輸血依賴患者N=343安慰劑治療16周EPO組N=170150IU/kg,1周3次,治療16周4周若無應(yīng)答*，劑量加倍R安慰劑N=173OsterborgA,etal.JClinOncol.2002May15;20(10)2486-94.*治療前6周Hb較基線上升2g/dL且無需輸血早期無應(yīng)答：Hb水平低于8.5g/dL,或Hb水平比基線升高小于0.5g/dLTSAT＜25%者每周補靜脈鐵100mg，或每天口服補鐵200-300mg21EPO組輸血率顯著低于安慰劑組OsterborgA,etal.JClinOncol.2002May15;20(10)2486-94.MM亞組分析也有顯著性(P=0.0001)不輸血%P=0.0012安慰劑：47.6%EPO：66.7%研究時間（周）23大劑量EPO治療MM貧血的療效研究趙瑩,李娟,等.國際輸血及血液學(xué)雜志,2007,30(4):305-308試驗設(shè)計：隨機對照臨床試驗納入患者：不論是初治或復(fù)治，血紅蛋白<100g／L評價指標(biāo)：Hb的上升水平及生活質(zhì)量變化MM患者(N=64)根據(jù)患者類型采用相應(yīng)化療方案*EPO+化療組N=32EPO20,000u/天，sc.在每月的第1～14天連續(xù)應(yīng)用共治療3個月R化療組N=32*：初治MM患者均采用VADM(長春新堿，比柔比星，地塞米松，馬法蘭)為首選化療方案，復(fù)發(fā)／難治患者則采用沙利度胺聯(lián)用化療或FMD方案(氟達(dá)拉濱、米托蒽醌、地塞米松化療，兩組各有2例復(fù)發(fā)／難治患者接受萬珂治療治療期間Hb≤70g/L的有癥狀患者，可考慮輸注濃縮紅細(xì)胞治療中若Hb>120g／L，即停用EPO治療24EPO顯著升高Hb水平趙瑩,李娟,等.國際輸血及血液學(xué)雜志,2007,30(4):305-308P=0.017P=0.021P=ns.治療期間兩組Hb水平上升情況血紅蛋白上升幅度(g/dl)26主要內(nèi)容多發(fā)性骨髓瘤概述多發(fā)性骨髓瘤貧血的治療EPO治療多發(fā)性骨髓瘤貧血的安全性總結(jié)27Ironisanessentialmicronutrient,asitisrequiredforsatisfactoryerythropoieticfunction,oxidativemetabolismandcellularimmuneresponseFora70kgman,totalbodyironisabout3500mg(50mg/kgbodyweight)Redbloodcellhaemoglobin(65%;2.300mg)Musclefibres(10%inmyoglobin)Othertissues(inenzymesandcytochromes)(350mg)Remainingbodyironisstoredintheliver(200mg),macrophagesofthereticuloendothelialsystem(RES)(500mg)andbonemarrow(150mg)

IRON283031輸血顯著降低MM患者生存率VISTA研究：化療方案輸血患者情況VMP(n=340)MP(n=337)輸血

(n=87)不輸血(n=253)輸血

(n=117)不輸血(n=220)TTP,月

(95%CI)24.021.714.118.01年生存率%79.9%91.5%69.6%88.2%2年生存率

%68.9%80.6%56.2%75.6%3年生存率

%57.0%72.3%42.1%60.7%輸血嚴(yán)重影響患者生存率，HR1.786[1.368,2.333]，P<0.0001RichardsonP,etal.BrJHaematol.2011Apr;153(2):212-21.32輸血依賴對生存期的負(fù)面影響主要結(jié)果HRP輸血依賴性患者的OS明顯低于非輸血依賴的患者2.16＜0.001輸血依賴性患者的LFS明顯低于非輸血依賴的患者2.02＜0.001平均每月輸注的紅細(xì)胞量對RA/RARS和del(5q)患者的OS也有明顯負(fù)面影響1.54＜0.001平均每月輸注的紅細(xì)胞量對RCMD/RCMD-RS患者的OS有明顯負(fù)面影響1.45=0.03繼發(fā)性鐵過載明顯影響了OS，血清鐵蛋白每上升500μg/L，風(fēng)險增加30%1.36＜0.00133輸血造成免疫抑制輸血相關(guān)免疫抑制（TRIM）輸血單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)負(fù)荷↑前列腺素（PGE）增加,抑制IL-2生成NK細(xì)胞功能下全T細(xì)胞活性↓B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體↓免疫抑制CataJP,etal.BrJAnaesth.2013May;110(5):690-701.VISTA研究：化療方案ESA使用情況VMP(n=340)MP(n=337)+ESA(n=102)-ESA(n=238)+ESA(n=131)-ESA(n=206)TTP,月

(95%CI)19.918.315.017.51年生存率%92.0%87.1%82.9%80.9%2年生存率

%83.9%74.9%71.8%66.7%3年生存率

%69.5%68.1%59.3%50.4%34ESA不影響MM患者的疾病進(jìn)展及生存率兩化療組加與不加ESA，其TTP及OS均相似，ESA并不影響結(jié)果RichardsonP,etal.BrJHaematol.2011Apr;153(2):212-21.35EPO還提高腎損嚴(yán)重患者的生存期BazR,etal.ActaHaematol.2007;117(3)162-7.生存率SWO