MIST研究及相關文獻解讀課件

兒童哮喘診治及控制現狀兒童哮喘診治及控制現狀兒童哮喘診斷標準

--哮喘是反復喘息的主要原因

1.反復發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應原、冷空氣、物理、化學性刺激以及病毒性上呼吸道感染、運動等有關，常在夜間和（或）清晨發(fā)作或加劇。2.發(fā)作時在雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長。3.上述癥狀和體征可經治療緩解或自行緩解。4.除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶和咳嗽。中華兒科雜志，2008;46(10):745兒童哮喘診斷標準

--哮喘是兒童哮喘控制水平分級中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組.中華兒科雜志,2008;46(10):745-753.控制程度日間癥狀夜間癥狀/憋醒應急緩解藥的使用活動受限肺功能（≥5歲者適用）定級標準急性發(fā)作（需使用全身激素治療）控制無（或≤2d/周）無無（或≤2次/周）無≥正常預計值或本人最佳值的80%滿足前述所有條件0~1次/年部分控制＞2d/周或≤2d/周但多次出現有＞2次/周有＜正常預計值或本人最佳值的80%在任何1周內出現前述1項特征2~3次/年未控制在任何1周內出現≥3項“部分控制”中的特征＞3次/年兒童哮喘控制水平分級中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組.中華兒科4<5歲兒童哮喘的長期治療方案中華醫(yī)學會兒科分會呼吸學組，《中華兒科雜志》編輯委員會.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南.中華兒科雜志，2008，46：745-753.4<5歲兒童哮喘的長期治療方案中華醫(yī)學會兒科分會呼吸學組，《在各級治療中，每1-3個月審核1次治療方案，根據病情控制情況適當調整治療方案如哮喘控制，并維持至少3個月，治療方案可考慮降級，直至確定維持哮喘控制的最小劑量如部分控制，可考慮升級治療以達到控制如未控制，升級或越級治療直至達到控制哮喘長期管理治療方案的調整原則中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組.中華兒科雜志,2008;46(10):745-753.在各級治療中，每1-3個月審核1次治療方案，根據病情控制情況在過去12個月內1640例(66.0％)的患兒有過哮喘發(fā)作667例(26.8％)的患兒有過因哮喘發(fā)作的急診治療405例(16.2％)的患兒有過因哮喘發(fā)作導致的住院治療中國哮喘兒童家長知信行調查項目組.中國大陸29個城市哮喘患兒病情控制狀況及影響因素.中華兒科雜志,2013,51(2):90-95.中國兒童哮喘控制現狀不佳中國哮喘兒童家長知信行調查項目組.中國大陸29個城市哮喘患家長哮喘相關知識不良環(huán)境的接觸用藥依從性及哮喘控制后定期復診等因素認識并改善影響因素有利于控制哮喘的發(fā)作及減輕發(fā)作程度影響哮喘控制和發(fā)作嚴重程度的主要因素中國哮喘兒童家長知信行調查項目組.中國大陸29個城市哮喘患兒病情控制狀況及影響因素.中華兒科雜志,2013,51(2):90-95.家長哮喘相關知識影響哮喘控制和發(fā)作嚴重程度的主要因素中國哮喘哮喘患者治療不依從率30-70%在發(fā)展中國家的治療依從率僅低至28%哮喘患者治療不依從率30-70%患兒家長(26)患兒家長對于哮喘及其藥物治療認知缺乏給予患兒家長的信息提供缺乏(醫(yī)患溝通）來自于家長方面對醫(yī)療的信服程度和恐懼感家長的行為問題藥物及其設備的高額費用患兒自身(7)

兒童的自我問題（理解力、同齡者壓力、恐懼、厭惡治療、遺忘）需要更多對兒童的責任專業(yè)醫(yī)務人員(10)醫(yī)生不依從指南處方，缺乏指南意識，診斷困難超適應證處方，過度治療/治療不足對于教師的講解未能理解機構(6)

缺乏獲得教育資源的渠道醫(yī)藥(4)

不良反應費用兒童難以掌握的用藥技術缺乏補充和替代藥物的證據兒童哮喘治療依從性現存諸多方面問題CharuGrover,CarolArmour,PeterVanAsperen,etal.Medicationuseinchildrenwithasthma:notachildsizeproblem.JAsthma,2011,48:1085-1103.2005-201027939篇文獻篩選49篇列入綜述患兒家長患兒家長對于哮喘及其藥物治療認知缺乏患兒自身兒童Background國家哮喘教育和預防計劃專家小組報告3（EPR-3）推薦[1]每天堅持：父母的阻力生長遲緩：小但顯著每日使用ICS兒童5歲以下

前一年≥4次喘息發(fā)作

mAPI陽性?替代方案1.NationalAsthmaEducationandPreventionProgram.ExpertPanelReport3:guidelinesforthediagnosisandmanagementofasthma:fullreport2007(http:///guidelines/asthma/asthgdln.pdf).存在Background國家哮喘教育和預防計劃專家小組報告3（EMIST研究MIST研究喘息反復發(fā)作的學齡前兒童每日或間歇使用布地奈德的臨床研究ZeigerRS,etalTheNewEnglandJournalofMedicine,2011,365(21):1990-2001.喘息反復發(fā)作的學齡前兒童每日或間歇使用布地奈德的臨床研究一項

PEAK事后分析試驗：ICS最受益的兒童為前一年≥1次急性加重需要急診或住院護理(BacharierLB,2009).間歇性7天療程大劑量ICS減少呼吸道疾病癥狀的嚴重程度，在兒童的mAPI（+）中最明顯，且不影響線性增長(BacharierLB,2008).由病毒引起的中重度喘息的學齡前兒童，先發(fā)制人的高劑量的ICS的治療降低搶救時口服糖皮質激素的使用(DucharmeFM,2009).Background一項PEAK事后分析試驗：間歇性7天療程大劑量ICS減少呼輕度兒童潛在哮喘高風險

每日低劑量ICS高劑量間歇使用ICSObjectives目的輕度兒童

每日低劑量ICS高劑量間歇使用ICSObjecti試驗患者納入標準:

年齡在12個月到53個月大的兒童;mAPI指標陽性;前一年:

至少4次喘息發(fā)作（或3次發(fā)作的喘息且吸入器使用≥3個月);

至少一次急性發(fā)作需要口服糖皮質激素，緊急或急診治療，或住院治療。2周導入期內:

每周少于3天沙丁胺醇使用；

每周少于2天夜間憋醒。排除標準:

接受超過6個療程口服激素治療。

前一年大于2次因喘息導致的住院治療。Methods方法試驗患者納入標準:Methods方法7中心,隨機,雙盲,平行對照研究Methods方法試驗設計導入期:2周試驗周期:52周每晚使用安慰劑，沙丁胺醇按需使用每日間歇性安慰劑ina.m.布地奈德(0.5mg)inp.m.RTI布地奈德(1.0mg)bid布地奈德(0.5mg)無RTI時夜間用藥安慰劑隨機每周少于3天沙丁胺醇使用；

每周少于2天夜間憋醒。7中心,隨機,雙盲,平行對照研究MethodsMethods方法結果分析次要判斷風險指標

?

到急性發(fā)作的時間

?治療失敗率

?喘息相關的醫(yī)療護理利用率

?生長影響次要判斷損傷指標?

無發(fā)作天數?RTI進程中癥狀加重?因喘息導致的缺勤?沙丁胺醇的使用?生存質量?FeNO值主要指標:急性發(fā)作頻率

需口服激素治療的療程數次要指標:Methods方法結果分析次要判斷?到急性發(fā)作的時間1年后結果間歇性

ICS

(N=139)每日使用ICS(N=139)治療影響

事件率/人-年(95%CI)

RR(95%CI)口服潑尼松龍治療療程數*0.95(0.75-1.20)0.97(0.76-1.22)0.99(0.71-1.35)

Results*:結果已因年齡，臨床中心，性別，種族和特應性調整.RR:相對風險率.主要結局指標急性發(fā)作頻次1年后結果間歇性ICS(N=139)每日使用ICResults次要風險指標至急性發(fā)作的時間Results次要風險指標至急性發(fā)Results

RTI治療頻率:P=0.30

到第一次RTI治療的時間:P=0.16RTI治療過程中發(fā)生的病情加重

間歇性使用ICS91.3%vs

每日持續(xù)使用ICS91.9%1年后結果間歇使用ICS

(N=139)每日持續(xù)使用ICS(N=139)治療效果

EventRate/Person-Yr(95%CI)RR(95%CI)因RTI治療的數量*3.61(3.13–4.16)3.27(2.82–3.79)1.10(0.91–1.35)

Proportion(95%CI)RP(95%CI)RTI其中潑尼松龍給藥*0.24(0.19-0.29)0.26(0.21-0.32)0.90(0.68-1.19)RTI與檢測到的病毒0.83(0.74-0.92)0.83(0.74-0.93)1.00(0.85-1.17)RTI中病情加重和檢測鼻病毒0.79(0.61-1.02)0.78(0.61-1.01)1.00(0.70-1.44)*:結果已因年齡，臨床中心，性別，種族和特應性調整.RR:相對風險率.RP：相對比例;RTI:呼吸道疾病治療失敗的頻率(P=0.12)次要風險指標ResultsRTI治療頻率:P=0.301年后結果間歇鼻病毒類型分布Clinic

visits鼻病毒類型分布Clinicvisits喘息相關的醫(yī)療服務1年后結果間斷性

ICS

(N=139)每日ICS(N=139)治療效果

EventRate/Person-Yr(95%CI)

RR(95%CI)因哮喘導致緊急醫(yī)療服務人數*2.37(1.89-2.97)2.40(1.91-3.02)0.99(0.72-1.35)*:結果已由年齡、臨床中心、性別、種族及特應性而調整。RR:相對風險率.Results結果次要風險指標喘息相關的醫(yī)療服務1生長影響Outcomeat1Year*Intermittent

ICS

(N=113)DailyICS(N=110)TreatmentEffect

MeanValue(95%CI)

MD(95%CI)Changeinheightfrombaseline(cm)8.01(7.71-8.30)7.76(7.45-8.07)0.26(?0.17~0.68)Changeinweightfrombaseline(kg)2.54(2.37-2.71)2.38(2.20-2.55)0.16(?0.08~0.41)Changeinheadcircumferencefrombaseline(cm)0.92(0.79-1.05)0.87(0.74-1.00)0.05(?0.14~0.23)Growthwasmeasuredin113childrenintheintermittent-regimengroupand110inthedaily-regimengroup.*:Adjustedforageandclinicalcenter.MD:meandifference.Results次要風險指標生長影響Outcomeat1Year*IntermitMethods結果分析次要判斷風險指標

?

至急性發(fā)作時間

?治療失敗率

?喘息率相關的醫(yī)療服務利用

?生長影響次要判斷損傷指標?

無發(fā)作天數?RTI進程中癥狀加重?因喘息導致的缺勤?沙丁胺醇的使用?生存質量?FeNO值主要指標:急性發(fā)作頻率

口服潑尼松龍治療療程數次要指標:Methods結果分析次要判斷?至急性發(fā)作時間次要判次要損傷指標Results1年后結果間歇使用ICS

(N=139)每日使用ICS(N=139)TreatmentEffect

事件率/人-年(95%CI)

RR(95%CI)上班，上學，或日托缺勤天數*2.72(2.00-3.70)3.02(2.22-4.12)0.90(0.59-1.37)

均值(95%CI)MD(95%CI)無發(fā)作天數(%)78(75-80)78(76-81)?0.7(?4.0~2.0)無發(fā)作天數，不包括治療RTI的天數(%)85(82-87)84(82-86)0.5(?3.0~4.0)沙美特羅使用天數(%)6(5-7)5(4-6)0.4(?1.0-2.0)*:結果已由年齡、臨床中心、性別、種族及特應性而調整.RR:相對風險率;MD:平均差;RTI:呼吸道疾病次要損傷指標Results1年后結果

嬰幼兒生活質量體育能力增長和發(fā)展身體的疼痛和不適氣質和情緒一般的整體行為行為：相處一般健康狀況父母的影響–情緒父母的影響–時間家庭凝聚力Results次要損傷指標生存質量間斷性治療

vs每日治療嬰幼兒生活質量ResultsResultsSecondaryImpairmentOutcomeSymptomSeverityduringRTIRTI的嚴重程度被計算為曲線下的面積調整為基線癥狀的水平從-7至-13。分數范圍從0到5，數值越高，表示癥狀越嚴重。ResultsSecondaryImpairmentOuBUD藥物暴露量MD:平均差.Results結果1年結果間歇性ICS

(N=139)每日ICS(N=139)治療效果

均值(95%CI)MD(95%CI)布地奈德治療年天數24(21-27)337(330-344)?314(?322~?306)布地奈德累積劑量(mg)46(39-53)150(140-160)?104(?116~?92)BUD藥物暴露量MD:平均差.Results結果1年結果間?:患者在意向性研究過程中因哮喘治療失敗而產生兩次住院。?:有兩次發(fā)作§:至少有5%的不良事件?:患者在意向性研究過程中因哮喘治療失敗而產生兩次住院。布地奈德每日小劑量方案在減少哮喘發(fā)作并不優(yōu)于間歇大劑量方案

為期1年每日布地奈德管理帶來更大的藥物暴露量Conclusions結論布地奈德每日小劑量方案在減少哮喘發(fā)作并不優(yōu)于間歇大劑量方案輕度哮喘發(fā)作病人占病例構成的絕大多數，而這些是不經常處方預防性吸入低劑量糖皮質激素的孩子。作者可否明確研究隊列中有發(fā)作性哮喘的比例？我們專門研究了一個學齡前兒童反復喘息的子群，改良的哮喘預測指數陽性確定提示未來患持續(xù)性哮喘的風險增加(GuilbertTW,2006)。資格要求為隊列中所有患者前一年有發(fā)作，非持續(xù)性的，癥狀和至少一個顯著喘息發(fā)作。我們之前發(fā)現，API陽性和反復喘息的學齡前兒童型從具有降低疾病負擔的每日吸入糖皮質激素中獲益(GuilbertTW,2006;BacharierLB,2009)。Authors’ResponseBaraldiE,etal.NEnglJMed.2012,366(6):570-1.輕度哮喘發(fā)作病人占病例構成的絕大多數，而這些是不經常處方預防作者是否認為，布地奈德的間歇療法適用于每一個有哮喘患兒的家長？作者是否有使用間歇性布地奈德治療管理成功的家長的特征性信息？間歇性治療方案的成功，取決于父母知道何時以及如何管理這樣一個方案的能力。正如我們所指出的，家長需要細心，個性化教學，在何時開始間歇療法，以確保正確使用這種方法。我們使用了以前報道的成功教育計劃，教父母何時開始間歇療法(BacharierLB,2008).對父母來說，遵從間歇療法沒有難度。Authors’ResponseBaraldiE,etal.NEnglJMed.2012,366(6):570-1.作者是否認為，布地奈德的間歇療法適用于每一個有哮喘患兒的家長MIST研究及相關文獻解讀課件MIST研究及相關文獻解讀課件

導致啟動呼吸道病治療的首要癥狀分布(P=0.6)首要癥狀間歇使用

ICS

每日使用ICS

頻次(%)Cough咳嗽219(53.4)203(58.0)Nasalsymptoms鼻部癥狀88(21.5)67(19.1)Noisychest胸部雜音31(7.6)34(9.7)Changeinappearance,appetite,behavior,activity,orsleeppatterns精神面貌，食欲，行為，

活動或睡眠模式的改變25(6.1)17(4.9)Breathingproblems呼吸困難25(6.1)16(4.6)Fever發(fā)熱

16(3.9)10(2.9)Noisybreathing呼吸雜音6(1.5)3(0.9)呼吸道疾病總的治療例數410350導致啟動呼吸道病治療的首要癥狀分布(P=0.6)首我們是否應該認為，比霧化器更便攜的定量吸入器和儲霧罐的使用會獲得相同的結果？如果等效劑量的吸入性糖皮質激素是由計量吸入器的系統裝置給藥，預期的結果是相似的。雖然間歇療法，高劑量布地奈德的臨床效果可能與吸入糖皮質激素類作用相關聯，我們的數據不能超出在研究中使用的吸入糖皮質激素產品和給藥裝置被有信心的推廣。Authors’ResponseBaraldiE,etal.NEnglJMed.2012,366(6):570-1.我們是否應該認為，比霧化器更便攜的定量吸入器和儲霧罐的使用會增加或穩(wěn)定劑量吸入性糖皮質激素在成人或兒童慢性哮喘急性發(fā)作中的對照研究2010增加或穩(wěn)定劑量吸入性糖皮質激素在成人或兒童慢性哮喘急性發(fā)作中MIST研究及相關文獻解讀課件39研究目的為了比較增加ICS劑量與保持平時的維持劑量為在哮喘急性發(fā)作患者中的臨床效果。主要指標以隨機分組治療失敗是否需要全身性類固醇作為判斷（意向性治療分析）次要指標1.治療失敗以吸入治療患者（改良的意向性治療分析）需要使用全身糖皮質激素做為判斷。

2.不定期的臨床護理：就診，急診或急診就診或住院需求。

3.急性發(fā)作的持續(xù)時間定義為：肺功能或癥狀恢復的時間，或減少β-2激動劑的使用調整回基本需求。

4.嚴重和非嚴重不良事件：嚴重被定義為死亡，因AE需要住院或退出研究。納入研究多中心:Fitzgerald2004,Foresi2000單中心:Garrett1998,Harrison2004,Oborne2009患者成人(3項研究);兒童(6-14歲;Garrett1998);成人和青少年(Fitzgerald2004)試驗設計時間:導入期:2-6周;研究周期:6-12月穩(wěn)定劑量的ICS?兩年至五年中在急性加重發(fā)作增加ICS劑量和安慰劑相比39研究目的為了比較增加ICS劑量與保持平時的維持劑量為在哮Author|00MonthYear40Setareadescriptor|Sublevel1Author|00MonthYear40Setar主要結果5個RCTs(4平行組和1個交叉組)1250例

輕--重度哮喘患者(28兒童及1222成人)ICS劑量

(在CFC丙酸倍氯米松當量)平均日基準ICS的劑量：555微克（范圍為200微克至795微克）

增加ICS劑

量：1520微克（下限1000微克至2075微克）患者被隨機分配到增加ICS劑量組與比較穩(wěn)定的維持劑量組搶救需要口服糖皮質激素時，沒有顯著減少（OR0.85，95％CI為0.58?1.26）。與增加ICS劑量戰(zhàn)略相關的非嚴重不良事件的整體風險無顯著差異。未報告嚴重不良事件。主要結果MIST研究及相關文獻解讀課件連續(xù)與間斷吸入糖皮質激素（布地奈德）用于兒童輕度持續(xù)性哮喘–

不可以太多，也不能太少

MarkkuTurpeinen,etal.在兒童中，ICS早期干預并沒有改變疾病的自然史（兒童哮喘管理計劃研究組，2000）。間歇性的ICS治療對輕度持續(xù)性哮喘兒童是有吸引力的選擇。間歇性ICS治療成功的前提是患者和家長了解并參與指導下的自我管理方案。頻繁發(fā)作的兒童應定期做維持治療。每日ICS在這些患者中的益處大于任何潛在的不利影響，包括哮喘控制不佳的相關風險。MarkkuTurpeinen,etal.Thorax,2012,67(2):100-102連續(xù)與間斷吸入糖皮質激素（布地奈德）用于兒童輕度持續(xù)性哮喘連續(xù)與間斷吸入糖皮質激素對兒童輕度持續(xù)性哮喘：不可以太多，也不能太少

FrancineMDucharme間歇性療法對患者具有吸引力：

1）怕ICS副作用

2）錯誤觀念：沒有癥狀=無疾病

3）便于遵守

間歇性療法對醫(yī)生具有吸引力：

1）對每日持續(xù)使用ICS的獲益不確定：診斷不明確時（病毒喘息、哮喘？），表型不確定（暫時、持續(xù)喘息），缺乏治療的證據（學齡前）

2）每日持續(xù)使用ICS治療益處的矛盾結論，長期用藥副作用的擔憂

3）間歇療法療效及副作用缺乏令人信服的證據連續(xù)與間斷吸入糖皮質激素對兒童輕度持續(xù)性哮喘：不可以太多，也持續(xù)與間斷吸入糖皮質激素對兒童輕度持續(xù)性哮喘：不可以太多，也不能太少沒有組間差異：

真正的等價或缺乏證實力度？更大的樣本量，匯總分析，長時間觀察，肺功能及氣道重塑評估。

安全性：

劑量依賴性的：最小的有效劑量（沒有試驗完成）

藥物依賴：1）倍氯米松400μg/day1.51cm/year

2）布地奈德每天200μg1.0cm/year（CAMP組，2000）

3）氟替卡松每天200μg0.43cm/year（SharekPJ，2000）

4）環(huán)索奈德

無

（馮伯格A，2007年SkonerDP，2008）驗證標準從持續(xù)性哮喘兒童中區(qū)分出間歇性治療：增加肺功能的客觀度量？炎癥標志物？我們不應放棄教育我們的病人每日低劑量ICS的良好風險收益平衡DucharmeFM.Thorax,2012,67(2):102-104持續(xù)與間斷吸入糖皮質激素對兒童輕度持續(xù)性哮喘：不可以太多，也病毒感染與喘息病毒感染與喘息MIST研究及相關文獻解讀課件MIST研究及相關文獻解讀課件49兒童早期反復喘息的病毒病原RV鼻病毒RSV呼吸道合胞病毒PIV副流感病毒Flu流感病毒CV冠狀病毒MPV偏肺病毒AdV腺病毒EnV腸道病毒JacksonDJetal.AJRCCM,178:667,200849兒童早期反復喘息的病毒病原RV鼻病毒Jackson503歲以內鼻病毒相關性喘息顯著增加6歲時哮喘發(fā)生的風險JacksonDJetal.AJRCCM,178:667,2008503歲以內鼻病毒相關性喘息顯著增加6歲時哮喘發(fā)生的風險Ja51RV病毒感染相關的兒童早期反復喘息影響后期肺功能GuilbertTetal.JACI128:532,201151RV病毒感染相關的兒童早期反復喘息影響后期肺功能Guil523歲以內鼻病毒相關喘息及變應原的致敏

顯著增加6歲時哮喘發(fā)生的風險JacksonDJetal.AJRCCM,178:667,2008523歲以內鼻病毒相關喘息及變應原的致敏

顯著增加6歲時哮喘結論中國兒童哮喘控制不容樂觀，患者依從性欠佳是主要原因，要加強宣教；一些新的理念出現，要引起臨床的注意。學齡前兒童輕度反復發(fā)作的喘息與病毒感染有關，可以采用間歇治療；成人或兒童慢性哮喘急性發(fā)作時早期增加或穩(wěn)定劑量吸入性糖皮質激素效果相當對兒童輕度持續(xù)性哮喘，每日低劑量ICS的治療有良好收益；病毒感染與兒童喘息發(fā)作息息相關，也是MIST研究成功的原因結論中國兒童哮喘控制不容樂觀，患者依從性欠佳是主要原因，要加謝謝大家謝謝大家兒童哮喘診治及控制現狀兒童哮喘診治及控制現狀兒童哮喘診斷標準

--哮喘是反復喘息的主要原因

1.反復發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應原、冷空氣、物理、化學性刺激以及病毒性上呼吸道感染、運動等有關，常在夜間和（或）清晨發(fā)作或加劇。2.發(fā)作時在雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長。3.上述癥狀和體征可經治療緩解或自行緩解。4.除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶和咳嗽。中華兒科雜志，2008;46(10):745兒童哮喘診斷標準

--哮喘是兒童哮喘控制水平分級中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組.中華兒科雜志,2008;46(10):745-753.控制程度日間癥狀夜間癥狀/憋醒應急緩解藥的使用活動受限肺功能（≥5歲者適用）定級標準急性發(fā)作（需使用全身激素治療）控制無（或≤2d/周）無無（或≤2次/周）無≥正常預計值或本人最佳值的80%滿足前述所有條件0~1次/年部分控制＞2d/周或≤2d/周但多次出現有＞2次/周有＜正常預計值或本人最佳值的80%在任何1周內出現前述1項特征2~3次/年未控制在任何1周內出現≥3項“部分控制”中的特征＞3次/年兒童哮喘控制水平分級中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組.中華兒科58<5歲兒童哮喘的長期治療方案中華醫(yī)學會兒科分會呼吸學組，《中華兒科雜志》編輯委員會.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南.中華兒科雜志，2008，46：745-753.4<5歲兒童哮喘的長期治療方案中華醫(yī)學會兒科分會呼吸學組，《在各級治療中，每1-3個月審核1次治療方案，根據病情控制情況適當調整治療方案如哮喘控制，并維持至少3個月，治療方案可考慮降級，直至確定維持哮喘控制的最小劑量如部分控制，可考慮升級治療以達到控制如未控制，升級或越級治療直至達到控制哮喘長期管理治療方案的調整原則中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組.中華兒科雜志,2008;46(10):745-753.在各級治療中，每1-3個月審核1次治療方案，根據病情控制情況在過去12個月內1640例(66.0％)的患兒有過哮喘發(fā)作667例(26.8％)的患兒有過因哮喘發(fā)作的急診治療405例(16.2％)的患兒有過因哮喘發(fā)作導致的住院治療中國哮喘兒童家長知信行調查項目組.中國大陸29個城市哮喘患兒病情控制狀況及影響因素.中華兒科雜志,2013,51(2):90-95.中國兒童哮喘控制現狀不佳中國哮喘兒童家長知信行調查項目組.中國大陸29個城市哮喘患家長哮喘相關知識不良環(huán)境的接觸用藥依從性及哮喘控制后定期復診等因素認識并改善影響因素有利于控制哮喘的發(fā)作及減輕發(fā)作程度影響哮喘控制和發(fā)作嚴重程度的主要因素中國哮喘兒童家長知信行調查項目組.中國大陸29個城市哮喘患兒病情控制狀況及影響因素.中華兒科雜志,2013,51(2):90-95.家長哮喘相關知識影響哮喘控制和發(fā)作嚴重程度的主要因素中國哮喘哮喘患者治療不依從率30-70%在發(fā)展中國家的治療依從率僅低至28%哮喘患者治療不依從率30-70%患兒家長(26)患兒家長對于哮喘及其藥物治療認知缺乏給予患兒家長的信息提供缺乏(醫(yī)患溝通）來自于家長方面對醫(yī)療的信服程度和恐懼感家長的行為問題藥物及其設備的高額費用患兒自身(7)

兒童的自我問題（理解力、同齡者壓力、恐懼、厭惡治療、遺忘）需要更多對兒童的責任專業(yè)醫(yī)務人員(10)醫(yī)生不依從指南處方，缺乏指南意識，診斷困難超適應證處方，過度治療/治療不足對于教師的講解未能理解機構(6)

缺乏獲得教育資源的渠道醫(yī)藥(4)

不良反應費用兒童難以掌握的用藥技術缺乏補充和替代藥物的證據兒童哮喘治療依從性現存諸多方面問題CharuGrover,CarolArmour,PeterVanAsperen,etal.Medicationuseinchildrenwithasthma:notachildsizeproblem.JAsthma,2011,48:1085-1103.2005-201027939篇文獻篩選49篇列入綜述患兒家長患兒家長對于哮喘及其藥物治療認知缺乏患兒自身兒童Background國家哮喘教育和預防計劃專家小組報告3（EPR-3）推薦[1]每天堅持：父母的阻力生長遲緩：小但顯著每日使用ICS兒童5歲以下

前一年≥4次喘息發(fā)作

mAPI陽性?替代方案1.NationalAsthmaEducationandPreventionProgram.ExpertPanelReport3:guidelinesforthediagnosisandmanagementofasthma:fullreport2007(http:///guidelines/asthma/asthgdln.pdf).存在Background國家哮喘教育和預防計劃專家小組報告3（EMIST研究MIST研究喘息反復發(fā)作的學齡前兒童每日或間歇使用布地奈德的臨床研究ZeigerRS,etalTheNewEnglandJournalofMedicine,2011,365(21):1990-2001.喘息反復發(fā)作的學齡前兒童每日或間歇使用布地奈德的臨床研究一項

PEAK事后分析試驗：ICS最受益的兒童為前一年≥1次急性加重需要急診或住院護理(BacharierLB,2009).間歇性7天療程大劑量ICS減少呼吸道疾病癥狀的嚴重程度，在兒童的mAPI（+）中最明顯，且不影響線性增長(BacharierLB,2008).由病毒引起的中重度喘息的學齡前兒童，先發(fā)制人的高劑量的ICS的治療降低搶救時口服糖皮質激素的使用(DucharmeFM,2009).Background一項PEAK事后分析試驗：間歇性7天療程大劑量ICS減少呼輕度兒童潛在哮喘高風險

每日低劑量ICS高劑量間歇使用ICSObjectives目的輕度兒童

每日低劑量ICS高劑量間歇使用ICSObjecti試驗患者納入標準:

年齡在12個月到53個月大的兒童;mAPI指標陽性;前一年:

至少4次喘息發(fā)作（或3次發(fā)作的喘息且吸入器使用≥3個月);

至少一次急性發(fā)作需要口服糖皮質激素，緊急或急診治療，或住院治療。2周導入期內:

每周少于3天沙丁胺醇使用；

每周少于2天夜間憋醒。排除標準:

接受超過6個療程口服激素治療。

前一年大于2次因喘息導致的住院治療。Methods方法試驗患者納入標準:Methods方法7中心,隨機,雙盲,平行對照研究Methods方法試驗設計導入期:2周試驗周期:52周每晚使用安慰劑，沙丁胺醇按需使用每日間歇性安慰劑ina.m.布地奈德(0.5mg)inp.m.RTI布地奈德(1.0mg)bid布地奈德(0.5mg)無RTI時夜間用藥安慰劑隨機每周少于3天沙丁胺醇使用；

每周少于2天夜間憋醒。7中心,隨機,雙盲,平行對照研究MethodsMethods方法結果分析次要判斷風險指標

?

到急性發(fā)作的時間

?治療失敗率

?喘息相關的醫(yī)療護理利用率

?生長影響次要判斷損傷指標?

無發(fā)作天數?RTI進程中癥狀加重?因喘息導致的缺勤?沙丁胺醇的使用?生存質量?FeNO值主要指標:急性發(fā)作頻率

需口服激素治療的療程數次要指標:Methods方法結果分析次要判斷?到急性發(fā)作的時間1年后結果間歇性

ICS

(N=139)每日使用ICS(N=139)治療影響

事件率/人-年(95%CI)

RR(95%CI)口服潑尼松龍治療療程數*0.95(0.75-1.20)0.97(0.76-1.22)0.99(0.71-1.35)

Results*:結果已因年齡，臨床中心，性別，種族和特應性調整.RR:相對風險率.主要結局指標急性發(fā)作頻次1年后結果間歇性ICS(N=139)每日使用ICResults次要風險指標至急性發(fā)作的時間Results次要風險指標至急性發(fā)Results

RTI治療頻率:P=0.30

到第一次RTI治療的時間:P=0.16RTI治療過程中發(fā)生的病情加重

間歇性使用ICS91.3%vs

每日持續(xù)使用ICS91.9%1年后結果間歇使用ICS

(N=139)每日持續(xù)使用ICS(N=139)治療效果

EventRate/Person-Yr(95%CI)RR(95%CI)因RTI治療的數量*3.61(3.13–4.16)3.27(2.82–3.79)1.10(0.91–1.35)

Proportion(95%CI)RP(95%CI)RTI其中潑尼松龍給藥*0.24(0.19-0.29)0.26(0.21-0.32)0.90(0.68-1.19)RTI與檢測到的病毒0.83(0.74-0.92)0.83(0.74-0.93)1.00(0.85-1.17)RTI中病情加重和檢測鼻病毒0.79(0.61-1.02)0.78(0.61-1.01)1.00(0.70-1.44)*:結果已因年齡，臨床中心，性別，種族和特應性調整.RR:相對風險率.RP：相對比例;RTI:呼吸道疾病治療失敗的頻率(P=0.12)次要風險指標ResultsRTI治療頻率:P=0.301年后結果間歇鼻病毒類型分布Clinic

visits鼻病毒類型分布Clinicvisits喘息相關的醫(yī)療服務1年后結果間斷性

ICS

(N=139)每日ICS(N=139)治療效果

EventRate/Person-Yr(95%CI)

RR(95%CI)因哮喘導致緊急醫(yī)療服務人數*2.37(1.89-2.97)2.40(1.91-3.02)0.99(0.72-1.35)*:結果已由年齡、臨床中心、性別、種族及特應性而調整。RR:相對風險率.Results結果次要風險指標喘息相關的醫(yī)療服務1生長影響Outcomeat1Year*Intermittent

ICS

(N=113)DailyICS(N=110)TreatmentEffect

MeanValue(95%CI)

MD(95%CI)Changeinheightfrombaseline(cm)8.01(7.71-8.30)7.76(7.45-8.07)0.26(?0.17~0.68)Changeinweightfrombaseline(kg)2.54(2.37-2.71)2.38(2.20-2.55)0.16(?0.08~0.41)Changeinheadcircumferencefrombaseline(cm)0.92(0.79-1.05)0.87(0.74-1.00)0.05(?0.14~0.23)Growthwasmeasuredin113childrenintheintermittent-regimengroupand110inthedaily-regimengroup.*:Adjustedforageandclinicalcenter.MD:meandifference.Results次要風險指標生長影響Outcomeat1Year*IntermitMethods結果分析次要判斷風險指標

?

至急性發(fā)作時間

?治療失敗率

?喘息率相關的醫(yī)療服務利用

?生長影響次要判斷損傷指標?

無發(fā)作天數?RTI進程中癥狀加重?因喘息導致的缺勤?沙丁胺醇的使用?生存質量?FeNO值主要指標:急性發(fā)作頻率

口服潑尼松龍治療療程數次要指標:Methods結果分析次要判斷?至急性發(fā)作時間次要判次要損傷指標Results1年后結果間歇使用ICS

(N=139)每日使用ICS(N=139)TreatmentEffect

事件率/人-年(95%CI)

RR(95%CI)上班，上學，或日托缺勤天數*2.72(2.00-3.70)3.02(2.22-4.12)0.90(0.59-1.37)

均值(95%CI)MD(95%CI)無發(fā)作天數(%)78(75-80)78(76-81)?0.7(?4.0~2.0)無發(fā)作天數，不包括治療RTI的天數(%)85(82-87)84(82-86)0.5(?3.0~4.0)沙美特羅使用天數(%)6(5-7)5(4-6)0.4(?1.0-2.0)*:結果已由年齡、臨床中心、性別、種族及特應性而調整.RR:相對風險率;MD:平均差;RTI:呼吸道疾病次要損傷指標Results1年后結果

嬰幼兒生活質量體育能力增長和發(fā)展身體的疼痛和不適氣質和情緒一般的整體行為行為：相處一般健康狀況父母的影響–情緒父母的影響–時間家庭凝聚力Results次要損傷指標生存質量間斷性治療

vs每日治療嬰幼兒生活質量ResultsResultsSecondaryImpairmentOutcomeSymptomSeverityduringRTIRTI的嚴重程度被計算為曲線下的面積調整為基線癥狀的水平從-7至-13。分數范圍從0到5，數值越高，表示癥狀越嚴重。ResultsSecondaryImpairmentOuBUD藥物暴露量MD:平均差.Results結果1年結果間歇性ICS

(N=139)每日ICS(N=139)治療效果

均值(95%CI)MD(95%CI)布地奈德治療年天數24(21-27)337(330-344)?314(?322~?306)布地奈德累積劑量(mg)46(39-53)150(140-160)?104(?116~?92)BUD藥物暴露量MD:平均差.Results結果1年結果間?:患者在意向性研究過程中因哮喘治療失敗而產生兩次住院。?:有兩次發(fā)作§:至少有5%的不良事件?:患者在意向性研究過程中因哮喘治療失敗而產生兩次住院。布地奈德每日小劑量方案在減少哮喘發(fā)作并不優(yōu)于間歇大劑量方案

為期1年每日布地奈德管理帶來更大的藥物暴露量Conclusions結論布地奈德每日小劑量方案在減少哮喘發(fā)作并不優(yōu)于間歇大劑量方案輕度哮喘發(fā)作病人占病例構成的絕大多數，而這些是不經常處方預防性吸入低劑量糖皮質激素的孩子。作者可否明確研究隊列中有發(fā)作性哮喘的比例？我們專門研究了一個學齡前兒童反復喘息的子群，改良的哮喘預測指數陽性確定提示未來患持續(xù)性哮喘的風險增加(GuilbertTW,2006)。資格要求為隊列中所有患者前一年有發(fā)作，非持續(xù)性的，癥狀和至少一個顯著喘息發(fā)作。我們之前發(fā)現，API陽性和反復喘息的學齡前兒童型從具有降低疾病負擔的每日吸入糖皮質激素中獲益(GuilbertTW,2006;BacharierLB,2009)。Authors’ResponseBaraldiE,etal.NEnglJMed.2012,366(6):570-1.輕度哮喘發(fā)作病人占病例構成的絕大多數，而這些是不經常處方預防作者是否認為，布地奈德的間歇療法適用于每一個有哮喘患兒的家長？作者是否有使用間歇性布地奈德治療管理成功的家長的特征性信息？間歇性治療方案的成功，取決于父母知道何時以及如何管理這樣一個方案的能力。正如我們所指出的，家長需要細心，個性化教學，在何時開始間歇療法，以確保正確使用這種方法。我們使用了以前報道的成功教育計劃，教父母何時開始間歇療法(BacharierLB,2008).對父母來說，遵從間歇療法沒有難度。Authors’ResponseBaraldiE,etal.NEnglJMed.2012,366(6):570-1.作者是否認為，布地奈德的間歇療法適用于每一個有哮喘患兒的家長MIST研究及相關文獻解讀課件MIST研究及相關文獻解讀課件

導致啟動呼吸道病治療的首要癥狀分布(P=0.6)首要癥狀間歇使用

ICS

每日使用ICS

頻次(%)Cough咳嗽219(53.4)203(58.0)Nasalsymptoms鼻部癥狀88(21.5)67(19.1)Noisychest胸部雜音31(7.6)34(9.7)Changeinappearance,appetite,behavior,activity,orsleeppatterns精神面貌，食欲，行為，

活動或睡眠模式的改變25(6.1)17(4.9)Breathingproblems呼吸困難25(6.1)16(4.6)Fever發(fā)熱

16(3.9)10(2.9)Noisybreathing呼吸雜音6(1.5)3(0.9)呼吸道疾病總的治療例數410350導致啟動呼吸道病治療的首要癥狀分布(P=0.6)首我們是否應該認為，比霧化器更便攜的定量吸入器和儲霧罐的使用會獲得相同的結果？如果等效劑量的吸入性糖皮質激素是由計量吸入器的系統裝置給藥，預期的結果是相似的。雖然間歇療法，高劑量布地奈德的臨床效果可能與吸入糖皮質激素類作用相關聯，我們的數據不能超出在研究中使用的吸入糖皮質激素產品和給藥裝置被有信心的推廣。Authors’ResponseBaraldiE,etal.NEnglJMed.2012,366(6):570-1.我們是否應該認為，比霧化器更便攜的定量吸入器和儲霧罐的使用會增加或穩(wěn)定劑量吸入性糖皮質激素在成人或兒童慢性哮喘急性發(fā)作中的對照研究2010增加或穩(wěn)定劑量吸入性糖皮質激素在成人或兒童慢性哮喘急性發(fā)作中MIST研究及相關文獻解讀課件93研究目的為了比較增加ICS劑量與保持平時的維持劑量為在哮喘急性發(fā)作患者中的臨床效果。主要指標以隨機分組治療失敗是否需要全身性類固醇作為判斷（意向性治療分析）次要指標1.治療失敗以吸入治療患者（改良的意向性治療分析）需要使用全身糖皮質激素做為判斷。

2.不定期的臨床護理：就診，急診或急診就診或住院需求。

3.急性發(fā)作的持續(xù)時間定義為：肺功能或癥狀恢復的時間，或減少β-2激動劑的使用調整回基本需求。

4.嚴重和非嚴重不良事件：嚴重被定義為死亡，因AE需要住院或退出研究。納入研究多中心:Fitzgerald2004,Foresi2000單中心:Garret