毛霉菌感染的臨床特征與治療課件

毛霉菌感染的臨床特征與治療內(nèi)容提要一、概念二、病原學(xué)和流行病學(xué)三、分類四、診斷五、預(yù)防六、治療七、典型案例一、概念

毛霉菌病（mucormycosis）又稱接合菌病(Zygomycosis)，是一種由接合菌亞門、毛霉目、毛霉科中的多種真菌所致的疾病，也是一種發(fā)病急、進(jìn)展快、病死率高的條件致病性真菌感染。

其發(fā)病有多種易感因素，如高血糖、代謝性酸中毒、大劑量應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素、白細(xì)胞減少等。大多數(shù)患者通過吸入空氣中毛霉孢子而感染，其次是食入或外傷致病，肺和鼻竇最常受累。孢子成熟后孢子囊即破裂并釋放孢子。毛霉在土壤、糞便、禾草及空氣等環(huán)境中存在。在高溫、高濕度以及通風(fēng)不良的條件下生長(zhǎng)良好。二、流行病學(xué)由毛霉菌（mucor）引起的疾病，主要菌種為絲生毛霉菌(M.corymbifer)可侵犯血管壁，引起血栓，組織壞死。器官移植患者和惡性腫瘤患者中的發(fā)病率約1%。依據(jù)臨床表現(xiàn)分6種：鼻腦型（39%~75%）、肺型（24%）、播散型（23%）、皮膚型（19%）、胃腸型及單純中樞神經(jīng)系統(tǒng)型少見。三、分類1.鼻腦型：系毛霉菌從鼻腔，付鼻竇沿小血管到達(dá)腦部，引起血栓及壞死。鼻腦型70%存在糖尿病，而糖尿病患者中的毛霉菌病66%表現(xiàn)為該型。2.肺型：最常見的基礎(chǔ)疾病史為血液系統(tǒng)惡性腫瘤和使用糖皮質(zhì)激素。影像學(xué)：常表現(xiàn)為進(jìn)行性、均質(zhì)性肺葉或肺段的實(shí)變，雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，很難與其他血管侵襲性真菌感染（如曲菌）鑒別。有以下特征更傾向于毛霉菌病的診斷：伴鼻竇炎、CT上超過10個(gè)肺結(jié)節(jié)、胸腔積液以及預(yù)防性使用伏立康唑。三、分類3.播散型：表現(xiàn)為兩個(gè)或以上不相鄰系統(tǒng)受累，腦為最常見的播散部位，常迅速致死。4.皮膚型：切口紅腫不明顯；壞死組織多，呈灰黃色或灰黑色，主要位于腹膜外和肌層并連成片狀；皮下脂肪可見島狀壞死灶；病變進(jìn)展迅速。5.胃腸道毛霉菌病，多見于回腸末端、盲腸及結(jié)腸、食道及胃亦可累及。四、診斷確診：真菌病原學(xué)和組織病理學(xué)。毛霉菌病的最終診斷依賴于病理發(fā)現(xiàn)并經(jīng)培養(yǎng)證實(shí)，但培養(yǎng)的假陰性多。組織病理學(xué)或涂片常成為診斷的唯一證據(jù)。G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)等在毛霉菌感染時(shí)均為陰性。五、預(yù)防對(duì)于存在免疫功能抑制的患者，預(yù)防用藥可以減少其尿路真菌感染的發(fā)生，同時(shí)呼吸道真菌感染和真菌血癥的發(fā)生率也表現(xiàn)出下降趨勢(shì)。在ICU中，以下具有免疫功能抑制的患者需要進(jìn)行預(yù)防治療，其中包括有高危因素的粒缺患者，接受免疫抑制治療的高危腫瘤患者；具有高危因素的肝移植和胰腺移植患者；高危的HIV感染患者等。對(duì)于存在免疫功能抑制的患者，預(yù)防治療應(yīng)當(dāng)持續(xù)到完全的免疫抑制治療結(jié)束，或者持續(xù)到免疫抑制已經(jīng)出現(xiàn)緩解。推薦意見3：對(duì)于免疫功能抑制的重癥患者應(yīng)該進(jìn)行抗真菌藥物的預(yù)防治療。(推薦級(jí)別為A級(jí))2、靶向預(yù)防六、治療首選藥物：脂質(zhì)兩性霉素B或兩性霉素B：劑量迅速增至0.8~1.5mg/kg/d，癥狀改善后改為隔日一次，總劑量通常2.5~3g。

替代藥物：泊沙康唑400mgpobid進(jìn)餐時(shí)，如果不進(jìn)餐則用200mgpoqid。

控制和治療基礎(chǔ)疾病特別是糖尿病酸中毒和中性粒細(xì)胞減少對(duì)毛霉菌病的治療十分重要。

對(duì)于局限性病變者，如能承受手術(shù)，可行外科手術(shù)治療。

有研究報(bào)道免疫調(diào)節(jié)治療也具有一定的作用。六、治療1、兩性霉素B：

①適應(yīng)證：可用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌、毛霉菌等引起的IFI患者；②藥代動(dòng)力學(xué)：幾乎不被腸道吸收，靜脈給藥較為理想。血漿結(jié)合率高，可通過胎盤屏障、血漿半衰期為24小時(shí)。腎臟清除很慢。六、治療目前有3種制劑，包括兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體（ABLC），兩性霉素B膠質(zhì)分散體（ABCD）和兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AmB）；因其分布更集中于單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)如肝、脾和肺組織，減少了在腎組織的濃度，故腎毒性較兩性霉素B去氧膽酸鹽降低?？拐婢V同上,采用脂質(zhì)體技術(shù)制備，價(jià)格較昂貴。

2、兩性霉素B含脂制劑：①適應(yīng)證：可用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起的IFI患者；無法耐受傳統(tǒng)兩性霉素B制劑的患者；腎功能嚴(yán)重?fù)p害，不能使用傳統(tǒng)兩性霉素B制劑的患者。②藥代動(dòng)力學(xué)：非線性動(dòng)力學(xué),易在肝臟及脾臟中濃集，腎臟中則較少蓄積。藥物注意事項(xiàng)用法二性霉素B具有嚴(yán)重的腎臟毒性，需對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密的腎功能及血鉀水平監(jiān)測(cè)，應(yīng)避免與其他腎毒性藥物合用。另外，應(yīng)注意兩性霉素B在輸液中的反應(yīng)，可于靜滴前給予解熱鎮(zhèn)痛，抗級(jí)胺藥和輸液中加用小量糖皮質(zhì)激素靜脈給藥，0.5～1mg/kg，開始先以1～5mg（或0.02～0.10mg/kg）給藥，視耐受情況每日或隔日增加5mg。避光緩慢靜滴（不短于6h）?？汕蕛?nèi)給藥。二性霉素B脂質(zhì)體該藥腎毒性顯著降低，輸液反應(yīng)也大大減少，但仍需監(jiān)測(cè)肝、腎功能推薦劑量ABLC為5mg/kg，ABCD為3～4mg/kg，L-AmB為3～5mg/kg。亦主張從低劑量開始逐漸增量，緩慢滴注，如耐受性良好，滴注時(shí)間可縮短至1～2h。各種制劑的具體使用要求參見說明書。不可鞘內(nèi)給。六、治療兩性霉素B脫氧膽酸鹽抗菌譜廣，臨床應(yīng)用廣范，但毒副作用多。使用過程中常出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)、嘔吐、靜脈炎、低鉀血癥及肝腎功能損害等毒性反應(yīng)。兩性霉素B含脂制劑注射相關(guān)并發(fā)癥少，腎毒性明顯降低，肝毒性無明顯差異。其中兩性霉素B脂質(zhì)體的腎毒性及注射相關(guān)并發(fā)癥最少，但兩性霉素B膽固醇復(fù)合體的腎毒性發(fā)生率較高，寒戰(zhàn)、發(fā)熱等注射相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率也高于兩性霉素B脂質(zhì)體。兩性霉素B對(duì)器官功能的影響六、治療應(yīng)用兩性霉素B時(shí)，應(yīng)盡量避免合并應(yīng)用有肝腎毒性的藥物。非甾體類抗炎藥、氨基糖苷類抗生素、造影劑、環(huán)孢霉素A、他克莫司等具有明顯的腎毒性，與其合用時(shí)，可增加腎損害的危險(xiǎn)性。另外，應(yīng)盡量避免兩性霉素B與可能存在肝功能影響的藥物同時(shí)使用，以免增加肝細(xì)胞膜的通透性，出現(xiàn)肝臟損害[98]。在使用兩性霉素B脫氧膽酸鹽的過程中，如出現(xiàn)腎臟基礎(chǔ)疾病惡化或血肌酐進(jìn)行性升高(血肌酐＞2.5mg/dL)；使用糖皮質(zhì)激素及抗組胺等藥物仍出現(xiàn)難以耐受的注射相關(guān)副作用；使用藥物總量＞500mg時(shí)仍無效時(shí)，應(yīng)考慮換藥。六、治療使用兩性霉素B出現(xiàn)的腎功能損害，在停藥后數(shù)日至數(shù)月后逐漸恢復(fù)，永久性的腎功能衰竭少見。兩性霉素B的腎毒性與給藥劑量呈正相關(guān)。腎功能損害大多發(fā)生在大劑量使用兩性霉素B后(總劑量大于4g)。多項(xiàng)研究顯示，應(yīng)用不同劑量的兩性霉素B脂質(zhì)體治療IFI，療效并無顯著差異，但兩性霉素B脂質(zhì)體劑量越大，腎功能損害及低鉀血癥的發(fā)生率越高。一般認(rèn)為兩性霉素B脂質(zhì)體3～5mg/kg/d較為適宜，不宜進(jìn)一步增加用藥劑量。兩性霉素B含脂制劑蛋白結(jié)合率高，血液濾過時(shí)不需調(diào)整劑量。六、治療有些IFI的情況尚需進(jìn)行外科手術(shù)治療，如曲霉腫，外科摘除是明確的治療方法；對(duì)于鼻竇感染的治療應(yīng)該聯(lián)合藥物和外科方法，外科清創(chuàng)術(shù)和引流在治療中十分重要；對(duì)于心內(nèi)膜炎患者應(yīng)進(jìn)行心臟瓣膜置換手術(shù)，并且術(shù)后要實(shí)施藥物治療；對(duì)于IFI患者需要實(shí)施外科治療的情況還有很多，如骨髓炎、心包炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染引起的顱內(nèi)膿腫的一些病例等。（二）外科治療六、治療對(duì)于IFI的治療還包括免疫調(diào)節(jié)治療。主要包括胸腺肽α1（thymosinα1）、白細(xì)胞介素（Interleukins）、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）、粒細(xì)胞輸注等。免疫調(diào)節(jié)治療的目的是增加中性粒細(xì)胞、吞噬