惡性黑色素瘤講1稿課件

惡性黑色素瘤

目錄

一、概述

二、流行病學(xué)與病因?qū)W三、臨床表現(xiàn)以及預(yù)后四、病理五、分期六、治療流程及原則七、治療一、概述皮膚惡性黑色素瘤是由位于表皮基底部的黑色素細胞惡變形成的，多由痣或色素斑發(fā)展而來。90%發(fā)生于皮膚，最常見于背部，胸腹部和腿部，足底、指趾、甲下、頭皮等部位也不少見；少數(shù)發(fā)生于外陰、消化道和眼內(nèi)。預(yù)后差、死亡率高。早期惡性黑色素瘤經(jīng)外科擴大切除術(shù)后95%-100%可治愈。二、流行病學(xué)與病因?qū)W來自中國腫瘤防治辦公室的數(shù)據(jù)顯示，2007年國內(nèi)黑色素瘤總發(fā)病率為0.47/10萬，死亡率為0.26/10萬；其中，城市人口發(fā)病率高于農(nóng)村人口。按年齡分段可見，20歲至85歲以下的患者，其發(fā)病率隨著年齡的增長基本呈上升趨勢（男性：0.04/10萬～4.13/10萬；女性：0.04/10萬～2.88/10萬）中位發(fā)病年齡51歲，其中60歲以上的老年患者占33%。

二、流行病學(xué)與病因?qū)W（一）紫外線照射黑色素瘤最主要的危險因素就是紫外線照射。紫外線中的UVA和UVB兩個波段均有可能對人體造成傷害，誘導(dǎo)黑色素瘤的發(fā)生，但具體的機制并不明確。人工紫外線照射

室內(nèi)UV照射在發(fā)達國家越來越流行，尤其是在北歐和美國。30歲以前接受室內(nèi)照射的人群發(fā)生黑色素瘤的風險比未接受室內(nèi)照射的人群高出75%。二、流行病學(xué)與病因?qū)W日光照射

ElwoodJM等針對皮膚黑色素瘤危險因素的相關(guān)文獻進行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)間歇性日光照射和曬傷史與黑色素瘤的發(fā)病呈正相關(guān)（OR=1.71），而高度持續(xù)性日光照射與黑色素瘤發(fā)病呈負相關(guān)（OR=0.86）；提示急性日光照射所致皮膚曬傷對于黑色素瘤發(fā)病的作用比慢性累積性日光照射更為重要。多項報道指出兒童和青少年時期接受慢性累積性日光照射對于黑色素瘤發(fā)病的影響較成人為重。二、流行病學(xué)與病因?qū)W（三）家族遺傳性黑色素瘤

大約有10%的黑色素瘤患者有家族性黑色素瘤病史；一級親屬患有黑色素瘤者，其本人的黑色素瘤發(fā)病率較常人高出1倍。這種黑色素瘤發(fā)病風險的增高可能與家族親屬間具有相同的淺膚色、日照習慣等有關(guān)，但另一個重要因素就是遺傳性的基因改變。CDKN2A和CDK4基因是目前已經(jīng)明確的兩個黑色素瘤易感基因，其突變可能導(dǎo)致黑色素瘤發(fā)病風險的增加二、流行病學(xué)與病因?qū)W分子流行病學(xué)與白種人不同的是，黃色和黑色人種黑色素瘤患者的原發(fā)病灶多位于足跟、掌趾、甲下等極少暴露于紫外線照射的地方，這也提示后者的黑色素瘤發(fā)病可能與紫外線照射的關(guān)系不大?；蛲蛔兛赡茉谄渲衅鸬街匾饔?/p>

三、臨床表現(xiàn)及預(yù)后皮膚MM的臨床表現(xiàn)早期臨床表現(xiàn)痣或色素斑迅速增大，隆起，破潰不愈，邊緣不整或有切跡、鋸齒，顏色改變、局部形成水泡、瘙癢、刺痛等。進而可出現(xiàn)衛(wèi)星灶、局部淋巴結(jié)腫大，移行轉(zhuǎn)移（原發(fā)病灶與區(qū)域引流淋巴結(jié)之間的皮下結(jié)節(jié)，通過淋巴管轉(zhuǎn)移）遠處轉(zhuǎn)移：常見于遠處皮膚淋巴結(jié)、肺、腦、肝、骨等部位，僅發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的預(yù)后好于其它遠處轉(zhuǎn)移。ABCDofMelanomaAsymmetryBorderirregularityColorvariegationDiameter>6mm三、臨床表現(xiàn)及預(yù)后惡性黑色素瘤的預(yù)后與性別、年齡、部位、腫瘤厚度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)及LDH等相關(guān)。女性預(yù)后好于男性，四肢最好，軀干其次，頭頸部預(yù)后最差；分期越早預(yù)后越好，LDH越高預(yù)后越差。淋巴結(jié)有1個轉(zhuǎn)移的5年生存率為75%，有3個轉(zhuǎn)移的為15%；浸潤深度<1mm的10年生存率>90%，浸潤深度>4.5mm的10年生存率為30%；四、病理類型

淺表擴散型：預(yù)后相對較好，約占70％。好發(fā)于背部和女性的下肢。通常由痣或皮膚的色素斑發(fā)展而來。結(jié)節(jié)型：是侵襲性最強的一型黑色素瘤，常位于接受間歇性日光照射的部位。約占15％，惡性雀斑樣：約占10%。通常發(fā)生于中老年人，面部等常暴露于日光下的部位，預(yù)后相對較好。肢端雀斑樣黑色素瘤：位于手掌、足底或甲下這些無毛發(fā)被覆部位的皮膚黑色素瘤，常發(fā)現(xiàn)較晚，是有色人種最常見的黑色素瘤類型。在白種人中約占5%，，黃色人種和黑色人種多見。亞洲人高達58%，黑色人種占60-70%。少見類型有上皮樣、促纖維增生性、惡性無色素痣、氣球樣細胞、梭形細胞和巨大色素痣惡性黑色素瘤等。臨床變異型：無色素性黑色素瘤粘膜黑色素瘤甲下黑色素瘤潰瘍形成疣狀表型白種人中淺表擴散型最多見，黃色人種和黑色人種以肢端雀斑樣黑色素瘤多見。病理報告模式病理報告一定要包括以下信息：亞型、浸潤深度、最大厚度、潰瘍情況、部位、有無脈管侵犯、分化程度、有無淋巴細胞浸潤免疫組化結(jié)果病理分期：N——區(qū)域淋巴結(jié)Nx區(qū)域淋巴結(jié)無法評價N0無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N11個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1a隱性轉(zhuǎn)移（病理檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移）N1b顯性轉(zhuǎn)移（影像學(xué)或臨床可明確判斷的轉(zhuǎn)移）N22-3個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或淋巴引流區(qū)內(nèi)轉(zhuǎn)移（移行轉(zhuǎn)移）但無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2a隱性轉(zhuǎn)移（病理檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移）N2b顯性轉(zhuǎn)移（影像學(xué)或臨床可明確判斷的轉(zhuǎn)移）N2c衛(wèi)星灶或移行轉(zhuǎn)移但無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N3≥4個區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或區(qū)域淋巴結(jié)簇樣轉(zhuǎn)移，或移行轉(zhuǎn)移合并區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或衛(wèi)星灶合并區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病理分期：M——遠處轉(zhuǎn)移Mx遠處轉(zhuǎn)移無法評價M0無遠處轉(zhuǎn)移M1遠處轉(zhuǎn)移M1a皮膚、皮下組織，或遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M1b肺轉(zhuǎn)移M1c其它內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或任何伴LDH升高的遠處轉(zhuǎn)移

五、治療流程和原則

（一）明確診斷及分期（完整切除病灶）不恰當?shù)奶幚碛锌赡苷T導(dǎo)黑色素瘤的迅速生長，如刀割、繩勒、鹽腌、激光和冷凍等處理。

MSLT

1994-2003年，歷時10年。歐美和澳大利亞多中心共入組1347例患者，可評價1327例。所有患者原發(fā)病灶厚度均在1.2-3.5mm之間，原發(fā)灶切除后分成兩組，一組行SLNB，如果活檢陽性行區(qū)域淋巴結(jié)清掃；一組觀察。Endpoint:DFS和OS。結(jié)果：SLNB安全，并未增加相關(guān)死亡率，與觀察組相比，5年DFS明顯延長（78%vs73%，P=0.009），但5年OS無差別；SLNB陽性組的死亡率明顯高于陰性組（26.2%vs9.7%，P<0.001）。SLNB陽性中立即行淋巴結(jié)清掃的5年生存率明顯高于延時清掃者（72%vs52%，P<0.001）。（三）原發(fā)腫瘤的擴大切除術(shù)

根據(jù)病理報告中腫瘤的最大厚度決定擴大切除范圍。病灶最大厚度≤1.0mm時，切緣1cm；厚度在1.01-2mm時，切緣應(yīng)當為2cm；厚度在＞2mm時，切緣應(yīng)大于2cm。當厚度＞4mm時，許多學(xué)者認為切緣應(yīng)至少3cm，但就這一點尚未達成共識PrinciplesofsurgicalmarginsforwideexcisionofprimarymelanomaTumorthicknessrecommendedclinicalmarginsInsitu0.5cm<<1.omm1.0cm(category1)1.01—2.0mm1-2cm(category12.01—4.0mm4cm(category1)>4mm2.0cm（四）區(qū)域淋巴結(jié)清掃SLNB或淺表淋巴結(jié)B超證實有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。腋窩淋巴結(jié)清掃數(shù)不少于15個；頸部淋巴結(jié)清掃數(shù)不少于15個；腹股溝淋巴結(jié)清掃數(shù)應(yīng)該不少于10個；如腹股溝區(qū)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)≥3個，應(yīng)選擇性行髂骨和閉孔肌淋巴結(jié)清掃。如果盆腔CT提示或Cloquet淋巴結(jié)陽性也應(yīng)行髂骨和閉孔肌淋巴結(jié)清掃DECOG臨床研究2015ASCO黑色素瘤/皮膚瘤口頭報告專場上，圖賓根大學(xué)的皮膚科教授ClausGarbe帶來了一項有望改變黑色素瘤臨床實踐的研究DECOG。該研究發(fā)現(xiàn)廣泛淋巴結(jié)手術(shù)對于某些黑色素瘤患者可能不是必要的這項隨機研究發(fā)現(xiàn)，陽性淋巴結(jié)活檢（在淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)黑色素瘤）后手術(shù)切除黑色素瘤周圍的淋巴結(jié)不會改善生存。這項研究可能會改變臨床實踐，終結(jié)長期以來關(guān)于這種被稱為完全淋巴結(jié)清掃（CLND）作用的爭議。

DECOG臨床研究既往活檢發(fā)現(xiàn)前哨淋巴結(jié)內(nèi)有腫瘤的患者被認為是黑色素瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的高危患者。在世界范圍內(nèi)，都建議這類患者行CLND（完全淋巴結(jié)清掃）。DECOG臨床研究：手術(shù)切除原發(fā)腫瘤后，483例III期淋巴結(jié)活檢陽性的黑色素瘤患者被隨機分配到觀察組和CLND組。密切監(jiān)測觀察組患者的疾病復(fù)發(fā)跡象，對他們每三個月進行一次淋巴結(jié)超聲檢查，每六個月行CT/MRI或PET掃描。CLND組患者在CLND之后按照上述同樣的時間點進行檢查。DECOG臨床研究患者中位隨訪時間35個月。在觀察組，14.6%的患者發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（在原發(fā)腫瘤附近），CLND組為8.3%。但是，兩組間的三年，五年無復(fù)發(fā)生存，無遠處轉(zhuǎn)移生存，和黑色素瘤特異性生存均無統(tǒng)計學(xué)差異。MSLT-II是另一個正在進行的、更大型的CLND隨機試驗，該試驗用來檢測更小（5%）的生存差異。然而，MSLT-II的最終結(jié)果到2022年才能揭曉

六、治療（一）手術(shù)（二）術(shù)后輔助（三）放療（四）化療（五）靶向藥物治療（一）手術(shù)治療

最重要的治療手段，適用于所有能夠切除干凈的患者。Ⅰ期和Ⅱ期應(yīng)根據(jù)病理報告中腫瘤的最大厚度決定擴大切除范圍。如曾行腫瘤活檢術(shù)或邊緣切除術(shù)者應(yīng)行擴大切除術(shù)，并考慮前哨淋巴結(jié)活檢。特殊部位的黑色素瘤（如顏面部、足跟、足趾等特殊部位）應(yīng)在按要求擴大切除腫瘤的前提下，再考慮美容及功能的需求。在擴大切除充分的前提下，手術(shù)時應(yīng)盡量避免植皮.（一）手術(shù)治療III期：原發(fā)病灶擴大切除同時行區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)。Ⅲ期中的移行轉(zhuǎn)移患者表現(xiàn)為一側(cè)肢體原發(fā)灶和區(qū)域淋巴結(jié)之間的皮膚、皮下和軟組織內(nèi)的腫瘤多發(fā)廣泛轉(zhuǎn)移，手術(shù)難以切除干凈。推薦采用肢體隔離熱灌注化療（ILP）或者肢體隔離熱輸注化療（ILI。（一）手術(shù)治療IV期：

對原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶進行完全手術(shù)切除可改善生存。

SWOG9430試驗26研究了18個中心77例Ⅳ期患者病灶完全切除后的中位生存達21個月，5年存活率達15%；而全身治療的平均生存僅6-8月，5年生存率小于5%。（一）手術(shù)治療

----對原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶進行完全手術(shù)切除可改善生存2008年ASCO報道了手術(shù)治療黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后報告，回顧性分析從1991年至今的900例肝轉(zhuǎn)移的患者，共54例接受了手術(shù)，結(jié)果：與未手術(shù)組相比，中位OS分別為29m：7m，5年OS率分別為33%：5%（一）手術(shù)治療

有可能手術(shù)獲益的Ⅳ期患者的特征：Duke大學(xué)：945例M1b期患者手術(shù)與否的生存期，結(jié)果發(fā)現(xiàn)手術(shù)組的中位生存明顯長于非手術(shù)組（20月vs7.2月）。獲益人群轉(zhuǎn)移病灶能完整切除的，轉(zhuǎn)移前DFS時間較長（>36m），轉(zhuǎn)移灶≤2個，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者生存期更長。（一）手術(shù)治療

根據(jù)分期決定下一步治療：輔助治療還是全身治療如果手術(shù)能達到無瘤狀態(tài)的（包括IV期患者），應(yīng)行手術(shù)清除所有病灶，然后根據(jù)術(shù)后患者的危險度決定輔助治療。2.如果手術(shù)不能達到無瘤狀態(tài)，則不宜行手術(shù)，而應(yīng)行全身治療。（二）輔助治療

1、IA期的患者為低?；颊?，手術(shù)治療95－100％可治愈，無需術(shù)后輔助治療，主要以病因預(yù)防為主。2、IB—IIA期建議入組臨床試驗或觀察。

3、IIB－III期的患者為中－高危患者，25％左右的患者存在復(fù)發(fā)、死亡的風險。推薦做輔助治療輔助治療：高劑量干擾素（IFNa-2b）?！?/p>

2015ASCOII期臨床研究結(jié)果（我國）：針對存在BRAF及NRAS突變的黑色素瘤高危患者術(shù)后大劑量干擾素輔助治療，研究表現(xiàn)，與觀察組相比，BRAF突變的高?；颊?，亦可從大劑量干擾素輔助治療中獲益（PFS），但NRAS突變患者則無法得到同樣獲益。HDI的用法目前推薦中高?；颊咝g(shù)后至少采用一個月的大劑量的a－2b干擾素治療，其劑量應(yīng)達到1500萬U/m2/日，副作用基本可控制。中國患者使用大劑量a－2b干擾素推薦：采用300萬U－600萬U－900萬U劑量爬坡，常規(guī)每日劑量1800萬－2200萬U，每周5天，共4周。之后改為900萬U，3次/周,共11個月。耐受良好。一周以內(nèi)白細胞下降多見，但停藥后恢復(fù)快，血小板降低少見。（三）放療

MM對放療不敏感，姑息治療手段：骨、腦轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)清掃后殘留或復(fù)發(fā)和頭頸部MM患者（特別是鼻咽MM患者）。全腦放療效果不佳，劑量通常為30GY/10f/2w，中位生存期僅為3.6－4.8個月立體定向放療（X刀）或γ刀治療局控率較好，可延長患者生存期。（四）全身治療晚期黑色素瘤預(yù)后差，總體中位生存為7.5月，2年生存率15%，5年生存率約5%。M1a患者中位生存為15個月，M1b為8個月，肝、腦轉(zhuǎn)移為4個月，骨轉(zhuǎn)移為6個月。尚無有效的治療手段，一般以個體化的綜合治療為原則。1、化療惡性黑色素瘤敏感的化療藥物達卡巴嗪（DTIC）、替莫咗胺（TMZ）、鉑類、長春花堿、紫杉醇（PTX）、福莫司汀等，DTIC、TMZRR10-20%，PFS6-8月,其他單藥RR8-10%。替莫唑胺和福莫斯汀，能透過血腦屏障，對腦轉(zhuǎn)移有治療和預(yù)防作用，在歐洲和北美很多國家推薦用于MM的一線治療。1、化療DTIC+DDP替莫唑胺+順鉑PC（PTX175mg/m2，CBPAUC7.5），每3周重復(fù)

結(jié)果：疾病控制率67%（PR20%+SD47%），但G3/4血液學(xué)毒性高達64%。日前PC方案（或聯(lián)合順鉑）已被NCCN作為晚期黑色素瘤的治療選擇之一。2、生物化療TMZ聯(lián)合IFN與TMZ單藥比較的多中心隨機對照III期研究：共入組271例晚期MM聯(lián)合組：TMZ200mg/m2/dd1-5Q28d，

IFN-α5Mu/m2d1,3,5Qw，單藥組：TMZ200mg/m2/dd1-5Q28d，結(jié)果：聯(lián)合組有效率明顯高于單藥組（24.1%vs13.4%，P=0.036），中位生存無差別（9.7vs8.4m，P>0.05）。3、免疫治療

IFN-α不被推薦作為Ⅳ期黑色素瘤的單藥治療。主要依據(jù)的是一些較早的臨床試驗，相比較近年的研究，其評價方法及結(jié)果確認都缺乏嚴謹性。有關(guān)IFN-α聯(lián)合單藥或多藥化療藥物的早期研究表明其優(yōu)于IFN-α單藥治療，但其后的隨機試驗卻并未能發(fā)現(xiàn)這種優(yōu)勢。因此，除了可能將其應(yīng)用于含IL-2的生物化療，IFN-α通常不被推薦作為進展期黑色素瘤的單藥或與化療聯(lián)合治療。黑色素瘤治療最有價值的含IFN-α的聯(lián)合方案，很可能是與其他免疫治療，如多肽疫苗等，按合理次序聯(lián)合用于輔助治療。3、免疫治療Opdivo和Yervoy（ipilimumab）（伊匹單抗）均屬于腫瘤免疫療法，通過靶向免疫系統(tǒng)中特定的調(diào)控元件，利用人體自身的免疫系統(tǒng)對抗腫瘤。Opdivo（nivolumab）能夠結(jié)合至活化T細胞上表達的免疫檢查點受體PD-L1，阻斷該通路使免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤。Yervoy（ipilimumab）（伊匹單抗）則能夠有效阻斷細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）與其配體CD80/CD86的相互作用，增強T細胞的活化和增殖

3、免疫治療PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab）已收獲黑色素瘤和非小細胞肺癌（NSCLC）2個適應(yīng)癥，默沙東的PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab）已收獲黑色素瘤適應(yīng)癥

Opdivo+Yervoy（ipilimumab）（伊匹單抗）用于黑色素瘤一線治療的積極頂線數(shù)據(jù)。與Yervoy單藥療法相比，Opdivo+Yervoy組合療法取得了非常高的客觀緩解率（61%vs11%），完全緩解率達22%，疾病惡化或死亡風險降低60%

4．靶向治療是未來的主要方向

目前常用于治療惡性黑色素瘤的靶向藥物：

BRAF抑制劑（維羅非尼或達拉非尼）

MEK抑制劑（曲美替尼）

C-kit抑制劑

NRAS抑制劑

4、靶向藥物治療—BRAF抑制劑現(xiàn)階段臨床推薦所有晚期黑色素瘤（不能手術(shù)切除的III期和IV期）患者進行BRAFV600突變檢測，以便指導(dǎo)BRAF抑制劑的合理使用兩種BRAF抑制劑，vemurafenib(維羅菲尼)和dabrafenib(達拉菲尼),在治療BRAFV600E突變的黑色素瘤都顯示出50-60%的反應(yīng)率(RRs)，同時使患者獲得更長的無進展生存期19-21。這兩者都是ATP的競爭劑，選擇性抑制BRAF，相對野生型BFAF，它們與突變的BRAF親合力更強4、靶向藥物治療—MEK抑制劑MEK抑制劑減少BRAFV600突變黑色素瘤細胞增殖，也可在NRAS突變性疾病中有一定活性。例如在一個比較達卡巴嗪和紫杉醇治療BRAFV600突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的III期臨床試驗中，曲美替尼可改善無進展生存期和總生存期。最常見的不良反