泌尿系念珠菌感染參考課件

氟康唑在泌尿系統(tǒng)念珠菌感染治療中的應(yīng)用周新上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院內(nèi)容念珠菌尿的藥物治療念珠菌尿路感染及危害指南對念珠菌尿的治療推薦念珠菌尿路感染概述泌尿道念珠菌感染的發(fā)病機制上行感染

是細菌性感染的常見侵入途徑，而念珠菌感染仍未明確；一般情況下，泌尿系統(tǒng)有一定的防御能力，當插入導(dǎo)管時，使致病菌進入泌尿系統(tǒng)并沿導(dǎo)管外部周邊上行至膀胱，引起上尿路感染；尤其發(fā)生膀胱輸尿管反流或尿流梗阻時；念珠菌侵入血流，到達腎皮質(zhì)并引起多發(fā)性小膿腫，經(jīng)腎小球滲入近曲小管由尿流出；經(jīng)尸檢證實，絕大多數(shù)播散性念珠菌病累及腎，腎念珠菌病通常是血源性播散。血流感染

BukharyZA.SaudiJKidney

DisTranspl.2008May;19(3):350-60.泌尿道念珠菌感染的診斷尿念珠菌培養(yǎng)陽性重復(fù)培養(yǎng)陽性(除外定植或污染)尿常規(guī)檢查正常膿血改變?nèi)绻溆嫈?shù)<106cfu/L除外念珠菌感染定植除外尿細菌感染泌尿系統(tǒng)念珠菌感染確定白念/非白念無癥狀菌尿膀胱炎腎臟念珠菌病腎盂腎炎高?；颊呖拐婢委煼e水處理抗真菌治療抗真菌治療抗真菌治療朱利平.中國實用內(nèi)科雜志.2010;30(3):279-281.泌尿道念珠菌感染的易感因素應(yīng)用抗生素治療引起正常菌群失調(diào)，尤其是長期大量應(yīng)用廣譜抗生素時；激素、免疫抑制藥的使用以及腫瘤患者行放射治療和(或)化療，使機體的防御功能減弱；留置導(dǎo)尿管，尿路畸形等致尿路局部抵抗力下降；慢性嚴重疾病致使體質(zhì)極度虛弱；糖尿病患者抗念珠菌的能力降低，當血糖＞8.34mmol/L(150mg/dl)時，念珠菌生長率提高；尿pH：念珠菌生長的適宜pH是5.1～6.4，正常尿液呈酸性時有利于念珠菌生長。吳彼得,等.臨床腎臟病雜志.2008;8(6):251-253.FisherJF,etal.ClinInfectDis.2011May;52Suppl6:S457-66.發(fā)病誘因糖尿病腎移植高齡留置導(dǎo)尿管女性伴細菌尿延長住院期泌尿道先天畸形入住ICU泌尿道結(jié)構(gòu)異常使用廣譜抗生素尿停滯膀胱功能障礙腎結(jié)石念珠菌尿路感染的常用治療方法彭立人,等.中國臨床醫(yī)生.2002;30(1):15-16.消除易感因素：盡量減少導(dǎo)尿及長期置留尿管，正確使用抗生素，避免長期使用免疫抑制劑，解除尿路梗阻，積極治療原發(fā)病及提高機體抵抗力等；堿化尿液：口服小蘇打片或10%枸櫞酸鉀合劑，或用2%-3%碳酸氫鈉溶液灌注膀胱；藥物治療：有癥狀的念珠菌尿路感染需要抗真菌藥物治療，包括局部及全身用藥；局部治療：適用于膀胱真菌感染，尿路插管，兩性霉素B沖洗膀胱，一般持續(xù)7～10天；全身治療：輕癥病例可口服5-FC，氟康唑，伊曲康唑；播散性真菌感染的重癥病例，或局灶感染持續(xù)不消患者，可用氟康唑靜滴，病情好轉(zhuǎn)后改口服。念珠菌尿路感染的治療意見一種觀點認為，當念珠菌菌尿菌落計數(shù)≥1X104CFU/mL時，在嚴重疾病患者中預(yù)示侵襲性念珠菌病(IC)，抗真菌治療不能夠影響念珠菌菌尿的清除；臨床對念珠菌菌尿治療觀點有差異另一種觀點認為，抗真菌治療有效，并且對念珠菌易感人群進行預(yù)防性抗真菌治療可減少IC的發(fā)生。最近的研究表明，許多患者是定植的，并不需要抗真菌治療；除去常見的危險因素即可，如尿道插管和抗細菌藥物治療等。明確的念珠菌菌尿幾乎50％為無癥狀患者。而對于有癥狀念珠菌尿路感染患者，則應(yīng)進行積極治療。侯天文,等.中國真菌學(xué)雜志.2009;4(3):189-192.有癥狀念珠菌尿癥：積極抗真菌治療有癥狀念珠菌癥膀胱炎，腎盂腎炎：1.氟康唑400mgP.O.2-4周2.氟胞嘧啶25mg/kgP.O.q.i.d.2-4周3.AmB0.3-1mg/kgI.V.單劑量或多劑量前列腺炎，附睪-睪丸炎：1.氟康唑400mgP.O.4周2.外科引流真菌球：1.氟康唑400mgP.O.4周2.氟胞嘧啶25mg/kgP.O.q.i.d.2-4周3.AmB0.3-1mg/kgI.V.單劑量或多劑量4.外科引流FisherJF,etal.ClinInfectDis.2011May;52Suppl6:S457-66.泌尿系統(tǒng)念珠菌感染流行病學(xué)特點1.FisherJF,etal.ClinInfectDis.2011May;52Suppl6:S429-32.2.SobelJD,etal.ClinInfectDis.2011May;52Suppl6:S433-6.3.ToyaSP,etal.JHospInfect.2007Jul;66(3):201-6.Epub2007Jun18.健康成人，無污染尿樣，較少發(fā)現(xiàn)念珠菌<1%1院內(nèi)獲得性念珠菌尿>10～15%2ICUs患者中19%～44%3膀胱置留導(dǎo)尿管是最重要的危險因素；念珠菌尿檢出使ICU死亡率增加3倍；與ICU念珠菌尿關(guān)聯(lián)的總體死亡率可達50%燒傷科的發(fā)生率是內(nèi)科和外科ICU的3倍2新生兒中，尤其是早產(chǎn)兒，念珠菌尿多預(yù)示存在念珠菌血癥2泌尿道感染是醫(yī)療相關(guān)感染

最常見感染類型之一英國醫(yī)療相關(guān)感染的構(gòu)成比例TheThirdPrevalenceSurveyofHealthcareAssociatedInfectionsinAcuteHospitalsinEngland2006血液(菌血癥)尿道外科手術(shù)部位下呼吸道皮膚和軟組織胃腸道其他7%20%14%20%10%22%7%20%白色念珠菌是院內(nèi)獲得性

念珠菌尿的常見病原體2005-2007年，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院一項前瞻性研究：452例急診ICU患者中院內(nèi)念珠菌尿的發(fā)病率占28.3%；白色念珠菌是最常見的病原體，其次為光滑念珠菌和熱帶念珠菌58.513.812.36.98.5白色念珠菌光滑念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌其它構(gòu)成比%施東偉等.中國臨床醫(yī)學(xué).2008,15(4):571-573.白色念珠菌是院內(nèi)獲得性

念珠菌尿的常見病原體1991-1993年，美國一項多中心，前瞻性研究：861例患者中89.1%有潛在基礎(chǔ)疾病，白色念珠菌是最常見的分離菌KauffmanCA,etal.ClinInfectDis.2000Jan;30(1):14-8.15.67.94.11.02.351.80204060白念光滑熱帶近平滑克柔其它分離出念珠菌的患者比例%有基礎(chǔ)疾病的患者易發(fā)生念珠菌尿39.037.722.217.06.94.33.510.952.30204060手術(shù)操作糖尿病泌尿道疾病惡性腫瘤營養(yǎng)不良外傷粒缺移植無神經(jīng)源性膀胱12.2%前列腺病，結(jié)石或其它部位阻塞11.6%腎衰竭7.5%復(fù)發(fā)感染3.7%內(nèi)在的腎臟疾病2.7%KauffmanCA,etal.ClinInfectDis.2000Jan;30(1):14-8.1991-1993年，美國一項多中心，前瞻性研究：861例患者中89.1%有潛在基礎(chǔ)疾病，白色念珠菌是最常見的分離菌患者比例%A組念珠菌尿B組念珠菌尿兩性霉素B膀胱灌注C組念珠菌尿氟康唑

念珠菌尿是危重患者

播散性感染的早期標志NassouraZ,etal.JTrauma.1993Aug;35(2):290-4;discussion294-5.5.06.76.712.313.712.512.810.510.38.15.013.401020APACHEⅡAPSAPACHEⅡAPS入院時念珠菌尿期間53500204060P<0.02評分值死亡率%P<0.05-0.0001A組和B組患者發(fā)現(xiàn)念珠菌尿時給予兩性霉素B膀胱灌注，B組患者在診斷為播散性念珠菌病時，I.V.兩性霉素B；C組患者在發(fā)現(xiàn)念珠菌尿時即刻給予氟康唑。結(jié)果顯示：C組患者菌血癥死亡率明顯降低。一項流行病學(xué)研究顯示，念珠菌菌尿與院內(nèi)念珠菌血癥顯著相關(guān)OR9.79；但微生物學(xué)研究表明，52%的患者尿中和血中的念珠菌分離株不同，說明尿道不是念珠菌血癥的唯一來源；研究證實，～10%患者念珠菌血癥為尿道來源；尿路阻塞是播散性念珠菌尿路感染的最常見危險因素。念珠菌尿與念珠菌血癥的關(guān)系HollenbachE.Mycoses.2008Sep;51Suppl2:12-24.念珠菌菌尿與ICU病死率獨立相關(guān)定植部位ICU死亡率院內(nèi)死亡率未校正OR(95%Cl)未校正OR(95%Cl)尿道首次培養(yǎng)+3.22(1.11-9.40)1.82(0.68-4.89)任一次培養(yǎng)+4.65(1.91-11.33)2.59(1.20-5.57)口咽首次培養(yǎng)+1.86(0.70-4.91)2.19(1.00-4.79)任一次培養(yǎng)+2.04(0.66-6.29)2.23(0.92-5.42)氣管首次培養(yǎng)+2.30(0.97-5.44)1.92(0.97-3.82)任一次培養(yǎng)+1.89(0.77-4.65)1.82(0.90-3.70)定植部位ICU死亡率院內(nèi)死亡率未校正OR(95%Cl)未校正OR(95%Cl)胃首次培養(yǎng)+1.66(0.63-4.40)1.65(0.77-3.55)任一次培養(yǎng)+2.45(0.80-7.52)1.88(0.83-4.25)直腸首次培養(yǎng)+2.17(0.93-5.10)1.56(0.79-3.09)任一次培養(yǎng)+4.33(1.42-13.21)3.56(1.59-7.97)結(jié)果表明：在任何時候，念珠菌菌尿都是SICU患者死亡率的獨立相關(guān)因素(校正OR2.86)，SICU患者念珠菌尿道定植是預(yù)后較差的標志，約是無定植者的3倍。念珠菌尿定植比無定值患者發(fā)生侵襲性念珠菌病(IC)的比例高(13.2%VS.2.8%,p=0.02)MagillSS,etal.DiagnMicrobiolInfectDis.2006Aug;55(4):293-301.Epub2006May15.2009IDSA關(guān)于念珠菌

尿路感染的推薦意見指南推薦臨床癥狀治療方案首選：氟康唑備選：(用于耐藥菌)IDSA無癥狀念珠菌尿癥中性粒細胞缺乏患者首日800mg(12mg/kg),此后400mg(6mg/kg)——出生低體重的新生兒首日800mg(12mg/kg),此后400mg(6mg/kg)——即將接受尿路操作的患者操作前和操作后每日給予氟康唑200-400mg(3-6mg/kg),連續(xù)給藥數(shù)日(BⅢ)兩性霉素B有癥狀念珠菌尿癥疑似播散性念珠菌病首日800mg(12mg/kg),此后400mg(6mg/kg)(AⅢ)——膀胱炎每日200mg(3mg/kg)，治療2周(AⅢ)兩性霉素B或氟胞嘧啶腎盂腎炎每日200-400mg(3-6mg/kg)，治療2周(BⅢ)兩性霉素B加或不加氟胞嘧啶，或者單用氟胞嘧啶真菌球200-400mg/kg(3-6mg/kg)，每日——PappasPG,etal.ClinInfectDis.2009Mar1;48(5):503-35.無癥狀念珠菌尿癥，一般不推薦治療，除非患者處于念珠菌播散的高風險環(huán)境(AⅢ)。誘發(fā)因素去除后通常能解決念珠菌尿癥(AⅢ)；處理無癥狀患者的誘發(fā)因素時通過成像技術(shù)排除腎臟和重吸收系統(tǒng)的膿腫、真菌球或者泌尿系統(tǒng)異常是很重要的(BⅢ)；兩性霉素B膀胱灌注治療通常不推薦采用。2009IDSA關(guān)于念珠菌

尿路感染的推薦意見內(nèi)容念珠菌尿的藥物治療念珠菌尿路感染及危害指南對念珠菌尿的治療推薦念珠菌尿路感染概述美國國家過敏癥與傳染病研究所(NIAID)真菌病研究組，多中心，前瞻性研究：370例患者中，選擇氟康唑單藥(口服或靜脈)占43.5%念珠菌尿路感染的常用治療藥物27.08.13.09.75.73.043.50204060氟康唑PO或IVAmBBIAmBIVAmBIV+BI氟康唑+AmBBI氟康唑+AmBIV其它KauffmanCA,etal.ClinInfectDis.2000Jan;30(1):14-8.患者比例%AmBBI：兩性霉素B膀胱灌注氟康唑治療念珠菌尿

復(fù)發(fā)率低一項隨機化，安慰劑對照，前瞻性研究：45例念珠菌尿患者，隨機給予安慰劑（n=23）或口服氟康唑（n=22）200mg/天，治療14天；結(jié)果：治療結(jié)束后，給藥組尿念珠菌清除患者比例顯著高于對照組。31.860.8010203040506070安慰劑氟康唑念珠菌尿清除患者比例%P<0.05KobayashiCC,etal.Mycopathologia.2004Jul;158(1):49-52.40.077.3020406080100安慰劑氟康唑尿真菌清除患者比例%P<0.01一項隨機化，安慰劑對照，前瞻性研究：180例入院后發(fā)現(xiàn)真菌尿患者，隨機給予安慰劑（n=30）或口服氟康唑（n=30），治療5-7天；結(jié)果：治療結(jié)束后第7天，給藥組尿真菌清除患者比例顯著高于對照組。LeuHS,etal.ClinInfectDis.1995May;20(5):1152-7.與兩性霉素B全身治療比

療效相當，不良反應(yīng)少治療組不良反應(yīng)兩性霉素B發(fā)熱，畏寒，低鉀血癥，嘔吐，氮質(zhì)血癥氟康唑輕度高鉀血癥，皮疹(均為一過性)兩性霉素BI.V.僅約3%以原型經(jīng)尿中排泄1，不良反應(yīng)發(fā)生率高21.KrcmeryS,IntJAntimicrobAgents.1999May;11(3-4):289-91.2.KrcmeryS,Infection.1994Jul-Aug;22(4):247-51.783020406080100兩性霉素B氟康唑3.LeuHS,etal.ClinInfectDis.1995May;20(5):1152-7.兩性霉素B72.077.3020406080100氟康唑不良反應(yīng)發(fā)生率%尿真菌清除患者比例%氟康唑治療念珠菌尿路感染的優(yōu)勢氟康唑尿中濃度比血中高10倍：400mg/日，尿中濃度可達100ｕg/ml以上，超過大部分念珠菌的最小抑菌濃度1-2；研究表明，氟康唑?qū)?1%的念珠菌菌株敏感(MIC0.125-8ｕg/ml)3；與其他藥物比較，氟康唑出色的藥代動力學(xué)特性保證了其臨床的充分獲益。1.BrammerKW,etal.RevInfectDis.1990Mar-Apr;12Suppl3:S318-26.2.FisherJF,etal.ClinInfectDis.2011May;52Suppl6:S457-66.3.MoreraY,etal.MedClin(Barc).2002Apr27;118(15):580-2.氟康唑出色的藥代動力學(xué)特性

保證臨床充分獲益AmB，兩性霉素B；LAB，脂質(zhì)體兩性霉素B；AUC，濃度曲線下面積；Cmax，藥物峰濃度；ES，空腹；NA，無可用數(shù)據(jù)；ND，無數(shù)據(jù)；NE，無影響；Unk，未知；a，口服液；b，100mg/d；c，人體；d，動物；e，活性藥物或代謝物百分比；*歐洲國家現(xiàn)已很少應(yīng)用。藥物特點AmBLAB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈分子量924.09306.28705.64349.311213.421270.27劑型靜脈注射液靜脈注射液膠囊、靜脈注射液口服液、注射液*薄膜衣片、注射粉劑凍干粉劑凍干粉劑藥動學(xué)參數(shù)口服生物利用度%<5<5955096<5<5食物影響NANANEESESNANACmaxμg/ml0.5-20.10.7114.60.270.24AUCmg×h/L1755540029.220.3119158b蛋白結(jié)合率%>95>951099.8589799腦脊液穿透%0-4<5>60<1060<5<5眼組織穿透%0-38cd0-38cd28-75cd10c38c0c<1d尿液穿透%e3-204.5901-10<2<2<2代謝少量肝臟Unk少量肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟排泄糞便Unk尿液肝臟腎臟尿液糞便半衰期50100-153312463015Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43(suppl1):S28-39.分子量小，水溶性：藥物體內(nèi)分配性好，口服生物利用度高，起效更快；口服、靜脈兩種劑型：患者可在醫(yī)院中開始靜脈注射氟康唑針劑，出院后在家中繼續(xù)口服膠囊劑；門診給藥方便且節(jié)省費用；方便醫(yī)師針對患者個體情況選擇劑型；患者依從性高；蛋白結(jié)合率低：快速起效；可有效穿透感染組織；代謝：線性代謝使得劑量與療效關(guān)系可預(yù)測，增加劑量可提高有效率；80%從腎臟排出，肝臟代謝比例很小，對肝臟損害??；多途徑代謝藥物相互作用少；主要經(jīng)腎臟代謝，尿液穿透率高，治療念珠菌尿療效確切。氟康唑出色的藥代動力學(xué)特性保證臨床充分獲益Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.