傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論

傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論12/11/20221神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)周圍神經(jīng)中樞神經(jīng)抑制藥：鎮(zhèn)靜催眠藥等中樞興奮藥：咖啡因等傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥傳入神經(jīng)：局麻藥傳出神經(jīng)：感受器

中樞神經(jīng)

效應器傳入神經(jīng)傳出神經(jīng)局麻藥傳出藥物交感副交感運動神經(jīng)12/11/20222一、傳出神經(jīng)的解剖分類傳出神經(jīng)分類模式圖Ach:乙酰膽堿NA:去甲腎腺素12/11/20223二、傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構交感神經(jīng)末梢分為許多細微的神經(jīng)分支，其分支都有連續(xù)的膨脹部分，呈稀疏串珠狀，稱為膨體(varicosity)。每個神經(jīng)元約有3萬個膨體。膨體內(nèi)有線粒體,每一個膨體內(nèi)約有1000個囊泡,囊泡內(nèi)可合成遞質(zhì),貯存遞質(zhì)。12/11/20224突觸：節(jié)前纖維與次一級神經(jīng)元的連接；神經(jīng)末梢與效應器的連接。突觸是傳出神經(jīng)系統(tǒng)完成傳遞信息的重要結(jié)構。突觸由突觸前膜、突觸間隙、突觸后膜三部分組成。12/11/20225突觸前膜：神經(jīng)末梢靠近間隙的細胞膜稱突觸前膜，前膜是神經(jīng)遞質(zhì)合成、貯存、釋放的部位，前膜存在受體。突觸后膜:效應器或次一級神經(jīng)元靠近的細胞膜稱突觸后膜,后膜上有與遞質(zhì)相結(jié)合受體。12/11/20226突觸間隙(synapticcleft):前膜與后膜間的空隙，間隙寬約有15~1000nm,間隙內(nèi)存在有遞質(zhì)及滅活遞質(zhì)的酶。

12/11/20227三、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)遞質(zhì)(transmitter):當神經(jīng)沖動到達末梢時,從末梢釋放的一種化學傳遞物稱為遞質(zhì).遞質(zhì)傳遞神經(jīng)的沖動和信號,與受體結(jié)合產(chǎn)生效應。遞質(zhì)是由神經(jīng)末梢膨體內(nèi)合成、貯存、前膜釋放，釋放的遞質(zhì)與受體結(jié)合產(chǎn)生效應，或被酶所滅活。

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乙酰膽堿(Ach)去甲腎上腺素(NA)傳出神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)12/11/20229(一）、NA的生物合成、貯存、釋放和消失過程1.NA的合成

囊泡胞漿酪氨酸多巴胺-羥化酶多巴脫羧酶多巴多巴胺酪氨酸羥化酶NAAd苯乙胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶12/11/2022102.NA的貯貯存NA與ATP和嗜鉻顆粒粒蛋白結(jié)合,貯存于囊泡泡中，一個囊囊泡內(nèi)約含有有10000分子的NA。12/8/2022113.NA的釋釋放(1)胞裂裂外排(exocytosis)：：當神經(jīng)沖動動到達末梢時時，Ca2+進入末梢，Ca2+降低胞漿粘稠稠度，促進囊囊泡向前膜移移動，囊泡與與前膜融合，，形成裂孔，，NA排入突突觸間隙。12/8/202212(2)量量子化化釋放放(quantalrelease)：：每一一個““量子子”相相當一一個囊囊泡的的釋放放量，，一個個“量量子””釋放放不引引起動動作電電位，，數(shù)百百個““量子子”釋釋放才才引起起動作作電位位的產(chǎn)產(chǎn)生及及效應應。(3)從從囊泡泡中溢溢出、、置換換出NA。。12/8/2022134.NA的的消失失(1)攝攝取取(uptake)①攝攝取-1(uptake-1)或神神經(jīng)攝攝取(neuroalup-take)或攝攝取貯貯存型型。釋釋放到到間隙隙的NA約約有75~90%被被神經(jīng)經(jīng)末梢梢攝取取到囊囊泡內(nèi)內(nèi)貯存存重新新利用用。主主動轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運機機制。。12/8/202214②攝取取-2(uptake-2)或或非神神經(jīng)組組織攝攝?。ǎ╪on-neuroalup-take)或或攝取取代謝謝型。。心肌肌、血血管、、腸道道平滑滑肌攝攝取NA,攝取取的NA很很快被被COMT和MAO代謝謝。12/8/202215(2).滅滅活①攝攝取-1的的NA，部部分末末進入入囊泡泡可被被胞質(zhì)質(zhì)中的的線粒粒體膜膜上的的單胺胺氧化化酶(mono-anineox-dase,MAO)破破壞。。②攝取取-2的NA被被細胞胞內(nèi)的的兒茶茶酚氧氧位甲甲基轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移酶酶(actechol-O-ethyltransferease,COMT)和和MAO所所破壞壞。(3).釋釋放的的NA與突突觸后后膜的的受體體結(jié)合合產(chǎn)生生效應應。12/8/202216(二)、Ach的生生物合合成、、貯存存、釋釋放及及消失失過程程1.Ach的合合成12/8/2022172.Ach的貯貯存Ach合成成后進進入囊囊泡，，與囊囊泡內(nèi)內(nèi)的ATP及蛋蛋白結(jié)結(jié)合，，貯存存于囊囊泡中中。每每一個個囊泡泡內(nèi)約約含1000~50000分子子的Ach。12/8/2022183.Ach的的釋釋放放胞裂裂外外排排和和量量子子化化釋釋放放。。4.Ach的的消消失失Ach釋釋放放到到間間隙隙后后，，被被間間隙隙內(nèi)內(nèi)的的乙乙酰酰膽膽堿堿酯酯酶酶(acetylcholinesterase,AchE)所所水水解解。。每每一一分分子子的的AchE1min內(nèi)內(nèi)可可水水解解105分子子Ach。。12/8/202219四、、傳傳出出神神經(jīng)經(jīng)按按遞遞質(zhì)質(zhì)分分類類根據(jù)據(jù)神神經(jīng)經(jīng)末末梢梢所所釋釋放放的的遞遞質(zhì)質(zhì)不不同同，，將將傳傳出出神神經(jīng)經(jīng)分分為為膽膽堿堿能能神神經(jīng)經(jīng)和和去去甲甲腎腎上上腺腺素素能能神神經(jīng)經(jīng)。。12/8/2022201、、膽膽堿堿能能神神經(jīng)經(jīng)(cholinergicnerve)：：興興奮奮時時神神經(jīng)經(jīng)末末梢梢能能釋釋放放Ach的的神神經(jīng)經(jīng)。。(1)全全部部交交感感和和副副交交感感神神經(jīng)經(jīng)節(jié)節(jié)前前纖纖維維；；(2)全全部部副副交交感感神神經(jīng)經(jīng)節(jié)節(jié)后后纖纖維維；；(3)運運動動神神經(jīng)經(jīng)；；(4)極極少少數(shù)數(shù)交交感感神神經(jīng)經(jīng)節(jié)節(jié)后后纖纖維維：：汗汗腺腺、、腎腎上上腺腺髓質(zhì)質(zhì)。。12/8/2022212、、去甲甲腎腎上上腺腺素素能能神神經(jīng)經(jīng)興奮奮時時神神經(jīng)經(jīng)末末梢梢能能釋釋放放NA的的神神經(jīng)經(jīng)。。包括括：：絕絕大大部部分分交交感感神神經(jīng)經(jīng)節(jié)節(jié)后后纖纖維維12/8/202222五、傳出出神經(jīng)系系統(tǒng)的受受體(一）、、受體命命名根據(jù)遞質(zhì)質(zhì)選擇性性與受體體結(jié)合的的不同而而命名。。1、膽堿堿受體(acetylcholinereceptor)：：能選擇擇性與Ach相相結(jié)合的的受體。。2、腎上上腺素受受體(adrenoceptor)：能能選擇性性與NA、AD相結(jié)合合的受體體。12/8/202223(二)、、受體分分型1、膽堿堿受體(1)M膽膽堿受體體(毒蕈蕈堿受體體，Muscarinereceptor,M受體)用藥理學學方法,以配體體對不同同組織M受體相相對親和和力不同同,將M受體分分為五種種亞型,稱為M1、M2、M3、M4、M5。而用分分子生物物基因技技術發(fā)現(xiàn)現(xiàn)M受體也也有五種種亞型，，分別用用m1、m2、m3、m4、m5命名。這這兩種亞亞型M受受體的分分布、效效應基本本相對應應。12/8/202224M1：中樞皮皮質(zhì)、海海馬：中中樞興奮奮。突觸前膜膜：激動動時抑制制Ach釋放。。神經(jīng)節(jié)：：神經(jīng)節(jié)節(jié)除極化化。胃粘膜壁壁細胞：：胃酸分分泌；胃胃腸活動動。瞳孔括約約肌、睫睫狀肌。。M2：中樞、、突觸前前膜:激激動時抑抑制Ach釋放放。心臟：竇竇房結(jié)、、心房，，房室結(jié)結(jié)、心室室，激動時抑抑制。12/8/202225M3:外分分泌腺：：汗腺、、唾液腺腺分泌增增加胃腸平滑滑肌、支支氣管平平滑肌、、膀胱逼逼尿肌興奮收收縮。血管平滑滑肌擴張張中樞抑制制M4:外分分泌腺、、平滑肌肌、中樞樞神經(jīng)M5:中樞樞神經(jīng)12/8/202226M受體小小結(jié)M受體：：心臟：抑抑制，四四負。腺體：汗汗腺、唾唾液腺、、胃腺、、呼吸道道腺。分泌增加加。眼睛：瞳瞳孔、睫睫狀肌收收縮。胃腸平滑滑?。号d興奮時收收縮，蠕蠕動增加加，括約約肌松弛。膀胱逼尿尿?。号d興奮時收收縮，蠕蠕動增加加，括約約肌松弛。支氣管平平滑?。海号d奮時時收縮。。12/8/202227(2)N膽膽堿受體體（煙堿堿受體，，Nicotinereceptor)N1(NN)受體：：神經(jīng)節(jié)節(jié)N受體體N2(NM)受體：：骨骼肌肌神經(jīng)肌肌肉接頭頭N受體體12/8/2022282、腎上上腺素受受體(1)受體1受體：皮皮膚、粘粘膜血管管，內(nèi)臟臟血管，，1受體激動動時血管管收縮。。冠狀血管管收縮。。胃腸平滑滑肌松弛弛。12/8/202229突觸前膜：激激動時負反饋饋抑制NA的的釋放。2受體突觸后膜（20%）:皮皮膚、粘膜血血管收縮，胃、腸平滑肌肌松弛,脂肪肪分解。12/8/202230(2)受體1受體：心臟，，1受體激動時心心臟興奮性增增加，心收縮力加強強，傳導加快快，心率加快快，心輸出量量增加。12/8/2022312受體：支氣管平滑肌肌、冠狀血管管、骨骼肌血血管的2受體激動時均均表現(xiàn)為擴張張。骨骼肌收縮。。糖原分解解、糖異生、、脂肪分解。。12/8/202232突觸前膜受體：激動時時促進NA釋釋放。中樞受體：激動時時交感神經(jīng)活活性增加。12/8/2022333、多巴胺受受體（DA)(1)中樞DA(2)外周DA：腸系膜膜血管、腎血血管、冠狀血血管擴張。12/8/202234（三）、受體體反應的分子子機制遞質(zhì)、藥物與與受體結(jié)合后后，如何產(chǎn)生生物效應，至至今了解較少少。目前認為為存在幾種偶偶聯(lián)方式。1、受體與離離子通道的偶偶聯(lián)N2受體屬于配體體門控離子通通道受體。N2受體是一種脂脂蛋白，分子子量為25萬萬，由4種5個亞基組成成，包括兩個個亞基，分子量量為40,000；一個個亞基，分子量量為50,000；一個個亞基，分子量量為57,000和一個個亞基，其排列列方式是：。12/8/202235這5個亞基均均貫穿細胞膜膜，圍繞成圓圓筒狀，中間間形成離子通通道，在兩個亞基上各有有一個Ach結(jié)合位位點，當Ach與亞基結(jié)合后后，促使門門控離子通通道開放，，胞外Na+、Ca2+進入入胞內(nèi)，產(chǎn)產(chǎn)生動作電電位，導致致肌肉收縮縮。12/8/2022365個亞基各各含約450個氨基基酸，此5個肽鏈形形成一個跨跨膜的環(huán)，，在細胞內(nèi)內(nèi)固定于細細胞骨架上上，每一肽肽鏈跨膜4次，N端端和C端端都位于胞胞外部(如如亞單位剖剖面所示)。肽鏈在在胞外被糖糖基化，在在胞內(nèi)被磷磷酸化，導導致受體脫脫敏，2個個單位各各有一個Ach結(jié)合合點，兩者者都結(jié)合1分子Ach后，鈉鈉離子通道道開放，細細胞除極興興奮。12/8/2022372、受體與與酶的偶聯(lián)聯(lián)(1)M受體與G-蛋白（（鳥苷酸結(jié)結(jié)合調(diào)節(jié)蛋蛋白）偶聯(lián)聯(lián)M受體激激動后，通通過G-蛋蛋白激活磷脂酶C(phospha-LipaseC)增加三磷酸肌醇醇(IP3)和二酰基基甘油(DAG)的形成產(chǎn)生一系列的生生物效應。。12/8/202238G-蛋白位位于細胞膜膜內(nèi)側(cè)，由由、、三個亞單位位組成的三三聚體。興奮性G-蛋白(Gs)：：激活腺苷苷酸環(huán)化酶酶(AC)，使cAMP增加。G-蛋白抑制性G-蛋白(Gi)：抑抑制AC,使cAMP減少。。M受體激動動時，抑制制AC，激激活K+通道而抑制制Ca2+通道產(chǎn)生效效應。12/8/202239(2)1受體與興奮奮性G-蛋蛋白(Gs)偶聯(lián)1受體，通過過Gs激活活磷脂酶C，增加第第二信使IP3和DGA的的形成，而而產(chǎn)生作用用。(3)2受體與抑制制性G-蛋蛋白(Gi)偶聯(lián)2受體，，通通過Gi抑抑制腺苷酸酸環(huán)化酶，，使cAMP減少而而產(chǎn)生作用用。12/8/202240(4)2受體體與與(Gs)偶聯(lián)聯(lián)2受體體，，通過過Gs激激活活激激活活腺腺苷苷酸酸環(huán)環(huán)化化酶酶，，使使cAMP增增加加，，而而產(chǎn)產(chǎn)生生作作用用。。12/8/202241細胞胞間間的的信信息息傳傳遞遞有有許許多多信信息息分分子子參參與與。。細細胞胞外外的的信信息息分分子子，，將將信信息息從從某某一一細細胞胞傳傳遞遞至至另另一一細細胞胞，，即即為為第第一一信信使使，，包包括括神神經(jīng)經(jīng)遞遞質(zhì)質(zhì)、、激激素素、、細細胞胞因因子子等等；；細細胞胞內(nèi)內(nèi)的的信信息息分分子子，，即即為為第第二二信信使使，，包包括括cAMP、、IP3、Ca2+、DG等等，，則則承承擔擔將將細細胞胞接接受受的的外外來來信信息息轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)導導至至細細胞胞內(nèi)內(nèi)，，最最終終引引起起相相應應的的生生物物效效應應，，其其信信息息傳傳遞遞過過程程一一般般為為：：第一一信信使使受受體體第第二二信信使使效效應應蛋蛋白白質(zhì)質(zhì)生物物效效應應12/8/202242六、傳出出神經(jīng)系系統(tǒng)的生生理功能能去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮膽堿能神經(jīng)興奮心臟：興奮抑制血管：收縮擴張胃腸平滑肌：舒張收縮支氣管平滑?。菏鎻埵湛s膀胱逼尿?。菏鎻埵湛s瞳孔：散大縮小唾液：稠稀汗腺：手心腳心分泌全身分泌骨骼?。菏湛s(2受體)收縮12/8/202243七、傳出出神經(jīng)系系統(tǒng)藥物物的基本本作用及及分類（一）基基本作用用1.直接接作用于于受體：：藥物直直接與膽膽堿受體體或腎上上腺素受受體結(jié)合合，產(chǎn)生生的效應應與神經(jīng)經(jīng)末梢釋釋放遞質(zhì)質(zhì)的效應應相似，，稱為激激動藥。。藥物與與受體結(jié)結(jié)合后不不產(chǎn)生或或較少產(chǎn)產(chǎn)生擬似似遞質(zhì)的的作用，，并妨礙礙遞質(zhì)與與受體結(jié)結(jié)合，從從而產(chǎn)產(chǎn)生遞質(zhì)質(zhì)相反的的作用，，稱為阻阻斷藥或或拮抗藥藥。12/8/2022442.影響響遞質(zhì)(1)影影響遞質(zhì)質(zhì)釋放①促進遞遞質(zhì)釋放放如麻黃黃素，間間羥胺等等。②抑制遞遞質(zhì)釋放放如可樂樂定，碳碳酸鋰等等。(2)影影響遞質(zhì)質(zhì)轉(zhuǎn)運和和貯存如如利舍平平，去甲甲丙咪嗪嗪等。(3)影影響遞質(zhì)質(zhì)的轉(zhuǎn)化化如AchE抑抑制藥：：新斯的的明，有機磷酸酸酯類等等。12/8/202245(二）、、分類擬似藥拮拮抗藥1、膽堿堿受體激激動藥1、膽膽堿受受體阻斷斷藥(1)M,N受受體激動動藥:卡巴膽膽堿(1)M受體阻阻斷藥