人類疾病的分子遺傳學(xué)課件

第八章生化遺傳病

第一節(jié)血紅蛋白病第二節(jié)血友病第三節(jié)酶蛋白病第四節(jié)受體蛋白病第五節(jié)膜轉(zhuǎn)運蛋白病1第八章生化遺傳病第一節(jié)血紅蛋白病11902年,Garrod對尿黑酸尿癥的開拓性的研究開辟了生化遺傳學(xué)這一領(lǐng)域，并提出了先天代謝缺陷（inbornerrorsmetabolism）這一概念。1941年,Beadle和Tatum提出一個基因一個酶的概念,明確了機體的所有生化過程都是在遺傳控制下進行的,每個生化反應(yīng)受控于一個特定的基因,一個基因突變只改變細(xì)胞的某一步生化反應(yīng)的能力,從而確立了生化遺傳學(xué)這一領(lǐng)域.1949年,Pauling等通過對鐮狀細(xì)胞貧血的研究,提出分子病(moleculardisease)的概念.21902年,Garrod對尿黑酸尿癥的開拓性的研究開辟人們在研究分子病的實踐中發(fā)現(xiàn),血紅蛋白病是常見的遺傳病之一，從其分子結(jié)構(gòu)到發(fā)病機理研究的較為清楚，是研究人類分子病的最好模型。原因：1）紅細(xì)胞取材方便，來源豐富。2）血紅蛋白濃度高，不需純化。3）網(wǎng)織紅細(xì)胞含有α-、β-珠蛋白mRNA，便于克隆α、β珠蛋白cDNA。4）血紅蛋白異常引起的疾病種類多，因此對其研究透徹。3人們在研究分子病的實踐中發(fā)現(xiàn),血紅蛋白病是常見的遺傳病之分子病Moleculardisease：Gene突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子質(zhì)和量異常，從而引起機體功能障礙的一類疾病，稱為分子病。血紅蛋白病Hemoglobinopathy：是指由于珠蛋白分子結(jié)構(gòu)或合成量異常所引起的疾病。4分子病Moleculardisease：血紅蛋白病H

第一節(jié)、血紅蛋白病

5

第一節(jié)、血紅蛋白病5一、血紅蛋白概述正常Hb的組成、結(jié)構(gòu)及類型結(jié)合蛋白：

血紅素＋珠蛋白

（Heme)(globin)一條肽鏈＋一分子血紅素→Hb單體４個Hb單體→球形四聚體6一、血紅蛋白概述6Hb一、二級結(jié)構(gòu)

氨基酸按照一定順序形成多肽鏈

類α鏈：（α、γ）141個氨基酸

7Hb一、二級結(jié)構(gòu)

氨基酸按照一定順序形成多肽鏈

類α鏈：（αHb一、二級結(jié)構(gòu)

氨基酸按照一定順序形成多肽鏈、α螺旋

類β鏈：（β、δ、γ、ε）146個氨基酸8Hb一、二級結(jié)構(gòu)

氨基酸按照一定順序形成多肽鏈、α螺旋

類

Hb：三、四級結(jié)構(gòu)

肽鏈+血紅素→Hb單體→四聚體

9

Hb：三、四級結(jié)構(gòu)

肽鏈+血紅素→Hb單體→四聚體二、血紅蛋白基因

1、珠蛋白基因定位類α珠蛋白Gene定位——16p13。類β珠蛋白Gene定位——11p15。2、珠蛋白基因排列

有共同起源，排列緊密，含有假基因。α珠蛋白Gene5個基因

5`-ζ-ψζ-ψα1-α2-α1-3`β珠蛋白Gene簇6個基因

5`-ε-γG-γA-ψβ1-δ-β-3`

10二、血紅蛋白基因1、珠蛋白基因定位10類珠蛋白基因簇:16p1321ψ

21

基因有兩個:2、1每個正常個體：212112/12類珠蛋白基因簇:11p15

GAψ1

11類珠蛋白基因簇:16p1321

三、Hb的發(fā)育演變與遺傳控制

Hb發(fā)育演變與遺傳控制的特點⑴胚胎早期先合成和→HbGowerⅠ同時或稍后合成和→GowerⅡ、Portland⑵12周時和逐漸消失，

鏈迅速增加，

開始合成，HbF為主。⑶妊娠末期和出生不久，

鏈迅速降低，

鏈迅速增加，HbA為主。12

三、Hb的發(fā)育演變與遺傳控制

Hb發(fā)育演變與遺傳控制1313珠蛋白基因在不同發(fā)育階段表達(dá)

珠蛋白基因排列與表達(dá)順序相關(guān)。

11chr胚胎胎兒成人16chr5`---ε--------Gγ----Aγ------δ-------β---3`5`HbGower1HbPortland胚胎ζζ2ε2ζ2Gγ2ζ2Aγ2胎兒α2HbGower1IHbFHbA2HbA

α2ε2α2Gγ2α2δ2α2β2α2Aγ2成人α13`14珠蛋白基因在不同發(fā)育階段表達(dá)21

21

GA1

胚胎Hb胎兒Hb成人HbHb類型珠蛋白鏈

GowerⅠHb

22基因2222222222GowerⅡPortlandＦＡ２Ａ轉(zhuǎn)錄翻譯152121Hb類型：成人Hb：HbA2297～98%HbA2

222～3%

HbF22

＜1%胎兒Hb：HbF22

胚胎Hb：HbGowerⅠ22

(妊娠12周內(nèi)）HbGowerⅡ22

HbPortland22

16Hb類型：成人Hb：HbA22四、α、β珠蛋白基因結(jié)構(gòu)及表達(dá)

1、基因結(jié)構(gòu)3個外顯子，2個內(nèi)含子，結(jié)構(gòu)相似，功能相關(guān)。1

313299100αgeneE1INVE2INVE3

1

3031104105βgene17四、α、β珠蛋白基因結(jié)構(gòu)及表達(dá)1、基因結(jié)構(gòu)172、基因表達(dá)

E1E2E35`——------3`

Transcription

Processing

5`-Cap------polyAAAAAmRNATranslation

182、基因表達(dá)E1五、Hb病的類型和分子基礎(chǔ)

人類珠蛋白基因的組織特異性強，僅在RBC及前體中才有大量表達(dá)。這些Gene突變引起質(zhì)量畸變（異常Hb?。┖蛿?shù)量畸變（地中海貧血），所致的疾病統(tǒng)稱血紅蛋白?。℉emoglobinopathies）Hb病的分類：異常Hb?。夯蛲蛔儗?dǎo)致珠蛋白結(jié)構(gòu)改變---HbS地中海貧血：基因突變導(dǎo)致珠蛋白肽鏈合成缺乏或合成量異常-α、β地貧19五、Hb病的類型和分子基礎(chǔ)人類珠蛋白基因的組織特異性強，

一）基因突變致珠蛋白異常----質(zhì)變

異常血紅蛋白病的分子基礎(chǔ)

特定的基因座突變→蛋白結(jié)構(gòu)、分子功能特性改變→提供了認(rèn)識遺傳病分子基礎(chǔ)的途徑。1949，Pauling-------分子病的概念。隨后’Ingram--------證實氨基酸替換。20

一）基因突變致珠蛋白異常----質(zhì)變

異常血紅蛋白病的（一）單個堿基的替代（90%）

1、錯義突變：

是由于單個核苷酸的改變導(dǎo)致由特定3堿基密碼子編碼的氨基酸的改變。

例：HbS（鐮形細(xì)胞貧血癥）

谷氨酸纈氨酸6

GAA→GUA21（一）單個堿基的替代（90%）

1、錯義突變：

纈氨酸替代谷氨酸---缺氧---異常Hb聚合--紅細(xì)胞鐮變---C膜脆性增加--微循環(huán)阻塞---RBC裂解---貧血臨床癥狀：

骨嚴(yán)重受損；內(nèi)臟器官損傷：心臟、肺臟、腎臟損傷；腦血管意外；嚴(yán)重的慢性溶血性貧血等

患者多在成年期死亡

診斷：①血涂片“鐮變試驗”陽性②電泳：有一“Ｓ”區(qū)帶SＡ22纈氨酸替代谷氨酸---缺氧---異常Hb聚合--紅細(xì)胞鐮正常RBC鐮狀RBC23正常RBC鐮狀RBC2424Sicklecellanemia

Diagnosis:hemoglobinelectrophoresisHbAHbsHbC/A225Sicklecellanemia

Diagnosis:26262、無義突變：原密碼子→終止密碼例：HbMckees-Rock145AAGUAUCACUAA賴----酪----組----終止AAGUAACACUAA賴---終止272、無義突變：27例：HbConstantSpring142CGUUAA→CGUCAAGCU--UAA173精----終止精---谷胺---丙-------谷3、終止密碼突變：終止密碼→編碼氨基酸密碼，肽連延長。28例：HbConstantSpring17（二）移碼突變：

增加或減少一或幾個堿基對例：HbWayne

137-ACCUCCAAAUACCGUUAA蘇---絲----賴----酪-----精---終--ACCUCAAAUACCGUUAAG蘇---絲---冬胺---蘇----纈----賴---29（二）移碼突變：ACCUCAAAUACCGUUA（三）整碼突變：

增加或減少一或多個密碼子：例HbGumHiu89AGUGAGCUGCACUGUGACAAGCUGCACGUG-----絲—谷—亮—組—半胱—門冬—賴—亮—組—纈---919598

AGUGAGCUGCACGUG8990969798----絲—谷—亮—組—纈----30（三）整碼突變：

增加或減少一或多個密碼子：例HbGum（四）融合基因：由兩個不同的基因聯(lián)接而成31（四）融合基因：由兩個不同的基因聯(lián)接而成31二）地中海貧血——珠蛋白鏈不平衡----數(shù)量畸變

地中海貧血最初發(fā)現(xiàn)在地中海地區(qū)居住的人們發(fā)病率特別高，此后地中海一詞就延續(xù)下來，實際上在世界各地都有發(fā)生。珠蛋白基因缺失/突變導(dǎo)致某種珠蛋白鏈合成速率降低，造成α鏈和非α鏈合成不均衡，引起溶血性貧血，稱為地中海貧血。

32二）地中海貧血——珠蛋白鏈不平衡----數(shù)量畸變地中海貧血β鏈合成減少/缺如——β地中海貧血簡稱β地貧。β鏈合成減少/缺如→α鏈合成→過?！了木垠w特點：ＨbＡ↓都表現(xiàn)為低色素性貧血α鏈合成減少/缺如——α地中海貧血，簡稱α地貧。α鏈合成減少/缺如→β鏈合成→過?！滤木垠w地中海貧血33β鏈合成減少/缺如——β地中海貧血α鏈合成（一）、α地中海貧血

1α地中海貧血的特點大多數(shù)地貧是由于αGene不同程度缺失或功能障礙，導(dǎo)致不同類型的地貧。每條染色體上有兩個αGene——16p13α2α1

α2α1缺失一個α基因——為α+地貧，α鏈合成減少。缺失兩個α基因——為α0地貧，α鏈不能合成。34（一）、α地中海貧血1α地中海貧血的特點34

地中海貧血（

地貧）正常人：2１／2１2121

地貧的類型：純合子雜合子

(o地貧)

(＋地貧)–／––／

––／––––／

35地中海貧血（地貧）正常人：2１／2１α地貧的臨床類型

見于Gene缺失程度不同，臨床癥狀表現(xiàn)不同，地貧分為四類：

Gene缺失

Gene型類型產(chǎn)物

臨床癥狀--/--α0地貧無α鏈，γ4

HbBarts胎兒水腫純合子（嚴(yán)重缺氧、貧血、心衰）3

--/-αα0α+

α鏈↓，β4

HbH溶血性貧血雜合子

--/ααα0αAα鏈↓，代償

輕型，輕或無癥狀雜合子合成

-α/-αα+純合子1

-α/ααα+αA代償合成α鏈

靜止型無癥狀雜合子

36α地貧的臨床類型見于Gene缺失程度不同，臨床癥狀表現(xiàn)不同373738382、α地貧的分子基礎(chǔ)

依αGene改變：Gene缺失型（缺失1～４Gene），不等交換。

非缺失型：突變、無義突變、移碼突變、終止密碼突變。

392、α地貧的分子基礎(chǔ)依αGene改變：39（二）、β地中海貧血

β珠蛋白Gene突變或缺失降或缺如→β珠蛋白鏈合成速率下降→溶血性貧血

β0地貧：β鏈完全不能合成β地中海貧血β+地貧：β鏈部分合成40（二）、β地中海貧血臨床類型

Gene型Gene產(chǎn)物癥狀重型β地貧β+/β+β0/β0純合子β0/β+雜合子β鏈無or↓HbA無or↓γ鏈合成↑，HbF，HbA2↑溶血性貧血（依賴輸血）地貧面容（顏面顱骨變形）肝脾顯著增大輕型β+/βA

β0/βA雜合子

β鏈部分合成HbF↑HbA2↑輕度溶血性貧血中間型β+/β+變異純合子合成較多的β鏈

癥狀介于重和輕之間

（不需輸血）

1、臨床類型主要有四種類型

胎兒RBC持續(xù)增多癥缺失/突變δ、β和γ鏈合成增加成人HbF增加，無癥狀41臨床類型Gene型Gene產(chǎn)物癥狀重型β地貧424243432、β地中海貧分子基礎(chǔ)

Gene→突變→轉(zhuǎn)錄→翻譯，障礙，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物加工缺陷。迄今已發(fā)現(xiàn)的100余種突變類型，多數(shù)為點突變，少數(shù)為缺失。突變通常發(fā)生在下列區(qū)域：442、β地中海貧分子基礎(chǔ)Gene→突變→轉(zhuǎn)錄→翻譯，1/編碼區(qū)突變

使生成的mRNA穩(wěn)定性降低，形成無功能的mRNA，從而不能合成β鏈。如：⑴無義突變：密碼子17（A→C），43（G→T），β0地貧⑵移碼突變：41/42（-TCTT），71/72（+A），β0地貧⑶起始密碼突變：ATG→AGG，β0地貧451/編碼區(qū)突變使生成的mRNA穩(wěn)定性降低，形成無功能2/非編碼區(qū)突變：影響mRNA剪切、加工過程，形成異常的mRNA，如：⑴內(nèi)含子IGT→AT喪失一個剪切信號。⑵新的切點產(chǎn)生同義突變→激活→I和Exon隱蔽裂解位點如：GGT→AGT產(chǎn)生新的剪切點462/非編碼區(qū)突變：影響mRNA剪切、加工過程，形成異常的m3/啟動子區(qū)突變降低mRNA的轉(zhuǎn)錄效率→β+地貧。突變破壞了TATABox。例：-28位A→G4/RNA裂解信號β珠蛋白Gene3側(cè)翼序列中保守序列AATAAA→AACAAA，不能準(zhǔn)確裂解和加polyA。5/加帽位點單個突變干擾加帽過程，影響轉(zhuǎn)錄效率。通常是mRNA的第一個核苷酸。

473/啟動子區(qū)突變降低mRNA的轉(zhuǎn)錄效率→β+地貧

綜上所述：①

異常血紅蛋白病和地中海貧血有共同的分子基礎(chǔ)（突變、缺失）；Gene缺失是引起α地貧的主要原因突變是引起β地貧的主要因素。48綜上所述：48第八章生化遺傳病

第一節(jié)血紅蛋白病第二節(jié)血友病第三節(jié)酶蛋白病第四節(jié)受體蛋白病第五節(jié)膜轉(zhuǎn)運蛋白病49第八章生化遺傳病第一節(jié)血紅蛋白病11902年,Garrod對尿黑酸尿癥的開拓性的研究開辟了生化遺傳學(xué)這一領(lǐng)域，并提出了先天代謝缺陷（inbornerrorsmetabolism）這一概念。1941年,Beadle和Tatum提出一個基因一個酶的概念,明確了機體的所有生化過程都是在遺傳控制下進行的,每個生化反應(yīng)受控于一個特定的基因,一個基因突變只改變細(xì)胞的某一步生化反應(yīng)的能力,從而確立了生化遺傳學(xué)這一領(lǐng)域.1949年,Pauling等通過對鐮狀細(xì)胞貧血的研究,提出分子病(moleculardisease)的概念.501902年,Garrod對尿黑酸尿癥的開拓性的研究開辟人們在研究分子病的實踐中發(fā)現(xiàn),血紅蛋白病是常見的遺傳病之一，從其分子結(jié)構(gòu)到發(fā)病機理研究的較為清楚，是研究人類分子病的最好模型。原因：1）紅細(xì)胞取材方便，來源豐富。2）血紅蛋白濃度高，不需純化。3）網(wǎng)織紅細(xì)胞含有α-、β-珠蛋白mRNA，便于克隆α、β珠蛋白cDNA。4）血紅蛋白異常引起的疾病種類多，因此對其研究透徹。51人們在研究分子病的實踐中發(fā)現(xiàn),血紅蛋白病是常見的遺傳病之分子病Moleculardisease：Gene突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子質(zhì)和量異常，從而引起機體功能障礙的一類疾病，稱為分子病。血紅蛋白病Hemoglobinopathy：是指由于珠蛋白分子結(jié)構(gòu)或合成量異常所引起的疾病。52分子病Moleculardisease：血紅蛋白病H

第一節(jié)、血紅蛋白病

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第一節(jié)、血紅蛋白病5一、血紅蛋白概述正常Hb的組成、結(jié)構(gòu)及類型結(jié)合蛋白：

血紅素＋珠蛋白

（Heme)(globin)一條肽鏈＋一分子血紅素→Hb單體４個Hb單體→球形四聚體54一、血紅蛋白概述6Hb一、二級結(jié)構(gòu)

氨基酸按照一定順序形成多肽鏈

類α鏈：（α、γ）141個氨基酸

55Hb一、二級結(jié)構(gòu)

氨基酸按照一定順序形成多肽鏈

類α鏈：（αHb一、二級結(jié)構(gòu)

氨基酸按照一定順序形成多肽鏈、α螺旋

類β鏈：（β、δ、γ、ε）146個氨基酸56Hb一、二級結(jié)構(gòu)

氨基酸按照一定順序形成多肽鏈、α螺旋

類

Hb：三、四級結(jié)構(gòu)

肽鏈+血紅素→Hb單體→四聚體

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Hb：三、四級結(jié)構(gòu)

肽鏈+血紅素→Hb單體→四聚體二、血紅蛋白基因

1、珠蛋白基因定位類α珠蛋白Gene定位——16p13。類β珠蛋白Gene定位——11p15。2、珠蛋白基因排列

有共同起源，排列緊密，含有假基因。α珠蛋白Gene5個基因

5`-ζ-ψζ-ψα1-α2-α1-3`β珠蛋白Gene簇6個基因

5`-ε-γG-γA-ψβ1-δ-β-3`

58二、血紅蛋白基因1、珠蛋白基因定位10類珠蛋白基因簇:16p1321ψ

21

基因有兩個:2、1每個正常個體：212112/12類珠蛋白基因簇:11p15

GAψ1

59類珠蛋白基因簇:16p1321

三、Hb的發(fā)育演變與遺傳控制

Hb發(fā)育演變與遺傳控制的特點⑴胚胎早期先合成和→HbGowerⅠ同時或稍后合成和→GowerⅡ、Portland⑵12周時和逐漸消失，

鏈迅速增加，

開始合成，HbF為主。⑶妊娠末期和出生不久，

鏈迅速降低，

鏈迅速增加，HbA為主。60

三、Hb的發(fā)育演變與遺傳控制

Hb發(fā)育演變與遺傳控制6113珠蛋白基因在不同發(fā)育階段表達(dá)

珠蛋白基因排列與表達(dá)順序相關(guān)。

11chr胚胎胎兒成人16chr5`---ε--------Gγ----Aγ------δ-------β---3`5`HbGower1HbPortland胚胎ζζ2ε2ζ2Gγ2ζ2Aγ2胎兒α2HbGower1IHbFHbA2HbA

α2ε2α2Gγ2α2δ2α2β2α2Aγ2成人α13`62珠蛋白基因在不同發(fā)育階段表達(dá)21

21

GA1

胚胎Hb胎兒Hb成人HbHb類型珠蛋白鏈

GowerⅠHb

22基因2222222222GowerⅡPortlandＦＡ２Ａ轉(zhuǎn)錄翻譯632121Hb類型：成人Hb：HbA2297～98%HbA2

222～3%

HbF22

＜1%胎兒Hb：HbF22

胚胎Hb：HbGowerⅠ22

(妊娠12周內(nèi)）HbGowerⅡ22

HbPortland22

64Hb類型：成人Hb：HbA22四、α、β珠蛋白基因結(jié)構(gòu)及表達(dá)

1、基因結(jié)構(gòu)3個外顯子，2個內(nèi)含子，結(jié)構(gòu)相似，功能相關(guān)。1

313299100αgeneE1INVE2INVE3

1

3031104105βgene65四、α、β珠蛋白基因結(jié)構(gòu)及表達(dá)1、基因結(jié)構(gòu)172、基因表達(dá)

E1E2E35`——------3`

Transcription

Processing

5`-Cap------polyAAAAAmRNATranslation

662、基因表達(dá)E1五、Hb病的類型和分子基礎(chǔ)

人類珠蛋白基因的組織特異性強，僅在RBC及前體中才有大量表達(dá)。這些Gene突變引起質(zhì)量畸變（異常Hb?。┖蛿?shù)量畸變（地中海貧血），所致的疾病統(tǒng)稱血紅蛋白?。℉emoglobinopathies）Hb病的分類：異常Hb?。夯蛲蛔儗?dǎo)致珠蛋白結(jié)構(gòu)改變---HbS地中海貧血：基因突變導(dǎo)致珠蛋白肽鏈合成缺乏或合成量異常-α、β地貧67五、Hb病的類型和分子基礎(chǔ)人類珠蛋白基因的組織特異性強，

一）基因突變致珠蛋白異常----質(zhì)變

異常血紅蛋白病的分子基礎(chǔ)

特定的基因座突變→蛋白結(jié)構(gòu)、分子功能特性改變→提供了認(rèn)識遺傳病分子基礎(chǔ)的途徑。1949，Pauling-------分子病的概念。隨后’Ingram--------證實氨基酸替換。68

一）基因突變致珠蛋白異常----質(zhì)變

異常血紅蛋白病的（一）單個堿基的替代（90%）

1、錯義突變：

是由于單個核苷酸的改變導(dǎo)致由特定3堿基密碼子編碼的氨基酸的改變。

例：HbS（鐮形細(xì)胞貧血癥）

谷氨酸纈氨酸6

GAA→GUA69（一）單個堿基的替代（90%）

1、錯義突變：

纈氨酸替代谷氨酸---缺氧---異常Hb聚合--紅細(xì)胞鐮變---C膜脆性增加--微循環(huán)阻塞---RBC裂解---貧血臨床癥狀：

骨嚴(yán)重受損；內(nèi)臟器官損傷：心臟、肺臟、腎臟損傷；腦血管意外；嚴(yán)重的慢性溶血性貧血等

患者多在成年期死亡

診斷：①血涂片“鐮變試驗”陽性②電泳：有一“Ｓ”區(qū)帶SＡ70纈氨酸替代谷氨酸---缺氧---異常Hb聚合--紅細(xì)胞鐮正常RBC鐮狀RBC71正常RBC鐮狀RBC7224Sicklecellanemia

Diagnosis:hemoglobinelectrophoresisHbAHbsHbC/A273Sicklecellanemia

Diagnosis:74262、無義突變：原密碼子→終止密碼例：HbMckees-Rock145AAGUAUCACUAA賴----酪----組----終止AAGUAACACUAA賴---終止752、無義突變：27例：HbConstantSpring142CGUUAA→CGUCAAGCU--UAA173精----終止精---谷胺---丙-------谷3、終止密碼突變：終止密碼→編碼氨基酸密碼，肽連延長。76例：HbConstantSpring17（二）移碼突變：

增加或減少一或幾個堿基對例：HbWayne

137-ACCUCCAAAUACCGUUAA蘇---絲----賴----酪-----精---終--ACCUCAAAUACCGUUAAG蘇---絲---冬胺---蘇----纈----賴---77（二）移碼突變：ACCUCAAAUACCGUUA（三）整碼突變：

增加或減少一或多個密碼子：例HbGumHiu89AGUGAGCUGCACUGUGACAAGCUGCACGUG-----絲—谷—亮—組—半胱—門冬—賴—亮—組—纈---919598

AGUGAGCUGCACGUG8990969798----絲—谷—亮—組—纈----78（三）整碼突變：

增加或減少一或多個密碼子：例HbGum（四）融合基因：由兩個不同的基因聯(lián)接而成79（四）融合基因：由兩個不同的基因聯(lián)接而成31二）地中海貧血——珠蛋白鏈不平衡----數(shù)量畸變

地中海貧血最初發(fā)現(xiàn)在地中海地區(qū)居住的人們發(fā)病率特別高，此后地中海一詞就延續(xù)下來，實際上在世界各地都有發(fā)生。珠蛋白基因缺失/突變導(dǎo)致某種珠蛋白鏈合成速率降低，造成α鏈和非α鏈合成不均衡，引起溶血性貧血，稱為地中海貧血。

80二）地中海貧血——珠蛋白鏈不平衡----數(shù)量畸變地中海貧血β鏈合成減少/缺如——β地中海貧血簡稱β地貧。β鏈合成減少/缺如→α鏈合成→過?！了木垠w特點：ＨbＡ↓都表現(xiàn)為低色素性貧血α鏈合成減少/缺如——α地中海貧血，簡稱α地貧。α鏈合成減少/缺如→β鏈合成→過?！滤木垠w地中海貧血81β鏈合成減少/缺如——β地中海貧血α鏈合成（一）、α地中海貧血

1α地中海貧血的特點大多數(shù)地貧是由于αGene不同程度缺失或功能障礙，導(dǎo)致不同類型的地貧。每條染色體上有兩個αGene——16p13α2α1

α2α1缺失一個α基因——為α+地貧，α鏈合成減少。缺失兩個α基因——為α0地貧，α鏈不能合成。82（一）、α地中海貧血1α地中海貧血的特點34

地中海貧血（

地貧）正常人：2１／2１2121

地貧的類型：純合子雜合子

(o地貧)

(＋地貧)–／––／

––／––––／

83地中海貧血（地貧）正常人：2１／2１α地貧的臨床類型

見于Gene缺失程度不同，臨床癥狀表現(xiàn)不同，地貧分為四類：

Gene缺失

Gene型類型產(chǎn)物

臨床癥狀--/--α0地貧無α鏈，γ4

HbBarts胎兒水腫純合子（嚴(yán)重缺氧、貧血、心衰）3

--/-αα0α+

α鏈↓，β4

HbH溶血性貧血雜合子

--/ααα0αAα鏈↓，代償

輕型，輕或無癥狀雜合子合成

-α/-αα+純合子1

-α/ααα+αA