甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展課件

甲狀腺相關(guān)性眼病臨床與基礎(chǔ)研究上海長(zhǎng)征醫(yī)院石勇銓內(nèi)容提要臨床表現(xiàn)與分級(jí)評(píng)分2病理改變與發(fā)病機(jī)制1實(shí)驗(yàn)室與影像學(xué)檢查3治療方法與療效轉(zhuǎn)歸4一種器官特異性自身免疫性疾病發(fā)病率較高，約占眼眶病的20％近年來(lái)在我國(guó)有增高趨勢(shì)甲狀腺相關(guān)性眼病(TAO)單個(gè)核細(xì)胞、CDR-陽(yáng)性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)C(jī)D45RO陽(yáng)性的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在浸潤(rùn)TAO眼眶組織免疫組化TAO眼眶組織免疫組化anti-IFNy-antibody;(B)anti-TNFa-antibody;(C)anti-11-la-antibody;(D)isotypecontrolIgG-antibodyTAO發(fā)病機(jī)制細(xì)胞免疫為主：TSHR、CD40等激活T淋巴細(xì)胞體液免疫參與：TSHR、Tg、IGF-1、G2S蛋白、黃素蛋白Fp等抗原刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體；其他致病因子：如C/EBP及PPARγ途徑等，正向調(diào)控脂肪細(xì)胞分化增殖；危險(xiǎn)因素：遺傳因素、年齡、吸煙等，吸煙者TAO發(fā)病率增加1.3倍，突眼增加2.6倍，復(fù)視增加3.1倍，療效顯著降低體液免疫途徑甲狀腺相關(guān)性眼病眼眶成纖維細(xì)胞microRNA調(diào)控促甲狀腺激素受體表達(dá)的機(jī)制研究上海市科委基礎(chǔ)重點(diǎn)項(xiàng)目（08JC1407400）結(jié)果qRT-PCR檢測(cè)兩組差異結(jié)果miRNA芯片篩查眼眶成纖維細(xì)胞AmIDAliGnmenT眼眶成纖維細(xì)胞AmIDAliGnmenThsA-miR-519eUUGUGAGAUUUUCC-UCCGUGAAhsA-miR-626UUCUGU-AAAAGUCUGUCGAhsA-miR-518A-5pCUUUCCCGAAG--GGAAACGUChsA-miR-567CAAGACAGG-ACCUUCUUGUAUGAmmU-miR-878-5pACAGAACUGUAGGUUGAUCUAUmmU-miR-717UCUCUUCCAUAGAGACAGACUChsA-miR-143CUCAACCUAUUAAUCAUCUCUhsA-miR-592UGUAGUAGCGUAU-AACUGUGUUhsA-miR-22*AUUUCGAACGGUGACUUCUUGAmmU-miR-669bUGUACGUGUACGUGUGUUUUGAhsA-miR-302dUGUGAGUUUGUACCUUCGUGAAUhsA-miR-376A*AUGAGUAUCUUCC-UCUUAGAUGmmU-miR-669CUGUGUGUAGGUGUGUGUUGAUAhsA-miR-33A*CACUACGUGACACCUUUGUAAChsA-miR-374b*UUACUAUUAUGUUGGACGAUUChsA-miR-371-5pUCACGGGGGUGUCAAACUCAhsA-miR-143CUCAACCUAUUAAUCAUCUCU預(yù)測(cè)以TSHR為靶基因的miRNAs第42位內(nèi)容提要臨床表現(xiàn)與分級(jí)評(píng)分2病理改變與發(fā)病機(jī)制1診斷標(biāo)準(zhǔn)與輔助檢查3治療方法與療效轉(zhuǎn)歸4根據(jù)甲狀腺功能臨床分型功能正常型功能亢進(jìn)型95%功能低下型TAO臨床分型廣泛累及眼眶軟組織（眼外肌、脂肪、淚腺）表現(xiàn)為突眼、眼瞼退縮、球結(jié)膜水腫，眶周水腫和眼球運(yùn)動(dòng)障礙等嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致暴露性角膜炎、復(fù)視、及視神經(jīng)受壓等居致盲性眼眶疾病之首TAO臨床表現(xiàn)由于TAO嚴(yán)重程度不同，與其治療密切相關(guān)，常用TAO的嚴(yán)重程度及活動(dòng)度來(lái)評(píng)價(jià)病情：眼病分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，即NOSPECS標(biāo)準(zhǔn)眼部病變的臨床活動(dòng)性評(píng)分，即CAS評(píng)分復(fù)視的主觀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)Nospecs分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)于TES積分0級(jí)無(wú)癥狀和體征01級(jí)只有癥狀+眼瞼退縮、回落12級(jí)（軟組織受累）Grade0無(wú)0Gradea微小

2Gradeb中等4Gradec顯著63級(jí)(突眼度)Grade0-<0Gradea-23to3Gradeb-25to6Gradec->94級(jí)(眼外肌受累)Grade0–無(wú)0Gradea–運(yùn)動(dòng)略有影響4Gradeb–運(yùn)動(dòng)明顯受限8Gradec–眼球運(yùn)動(dòng)障礙125級(jí)(角膜受累)Grade0–無(wú)0Gradea–角膜點(diǎn)彩5Gradeb–角膜潰瘍10Gradec–角膜云翳/壞死/穿孔156級(jí)

(視力喪失)Grade0–>20/300Gradea–20/30-20/606Gradeb–20/60-20/20012Gradec–<20/20018TAO嚴(yán)重程度評(píng)分復(fù)視的主觀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)定義0級(jí)無(wú)復(fù)視I級(jí)患者勞累后出現(xiàn)的一過(guò)性復(fù)視II級(jí)向上或向兩側(cè)凝視后出現(xiàn)的非持續(xù)性復(fù)視III級(jí)可被棱鏡糾正的持續(xù)復(fù)視IV級(jí)棱鏡無(wú)法糾正的持續(xù)復(fù)視內(nèi)容提要臨床表現(xiàn)與分級(jí)評(píng)分2病理改變與發(fā)病機(jī)制1實(shí)驗(yàn)室與影像學(xué)檢查3治療方法與療效轉(zhuǎn)歸4（二）影像學(xué)檢查：眼科A超：精確地測(cè)量眼肌的厚度眼科B超：形象和準(zhǔn)確地顯示病變的位置、形態(tài)、邊界等，較準(zhǔn)確地判斷病變的組織結(jié)構(gòu)眼眶CT：顯示眶內(nèi)軟組織和眼眶骨性結(jié)構(gòu)眼眶MRI：觀察眼眶結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)改變，評(píng)判眼病活動(dòng)度核素掃描：99mTc-OctreotideSPECT眼眶斷層顯像，可以評(píng)判眼病活動(dòng)度TAO輔助檢查影像學(xué)檢查T(mén)AO診斷90%以上TAO患者伴有GD，根據(jù)甲狀腺功能亢進(jìn)病史及眼部的臨床表現(xiàn)，一般較易診斷。甲亢的典型癥狀有怕熱、心悸、手顫、情緒激動(dòng)、體重下降、脛前水腫等。眼部典型特征有上瞼退縮、下落遲緩、眼瞼腫脹、疼痛、單眼或雙眼突出、眼球活動(dòng)受限及復(fù)視等。不典型的病例需通過(guò)相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及其他檢查，可進(jìn)行判斷。TAO診斷

參照Bartley的TAO診斷標(biāo)準(zhǔn)若患者出現(xiàn)眼瞼退縮，只要合并以下體征或檢查證據(jù)之一，即可做出TAO診斷。甲狀腺功能異常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT水平升高，TSH水平下降；眼球突出，眼球突出度≥20mm，雙眼球凸度相差＞2mm；眼外肌受累，眼球活動(dòng)受限，CT發(fā)現(xiàn)眼外肌增大；視神經(jīng)功能障礙，包括視力下降，瞳孔反射、色覺(jué)、視野異常，無(wú)法用其他病變解釋。TAO診斷

參照Bartley的TAO診斷標(biāo)準(zhǔn)若缺乏眼瞼退縮，要診斷TAO，患者除需具備甲狀腺功能異常外，還應(yīng)有以下體征之一，眼球突出、眼外肌受累或視神經(jīng)功能障礙，并排除其他眼病引起的類似體征。TAO治療方法藥物治療免疫抑制劑：糖皮質(zhì)激素、環(huán)保霉素A等生長(zhǎng)抑素各種中藥各種新藥：99mTc亞甲基二膦酸鹽、美羅華聯(lián)合治療球后照射眼部局部注射眶部減壓手術(shù)血漿置換糖皮質(zhì)激素治療

糖皮質(zhì)激素療效快、確切，具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，是目前中重度活動(dòng)期TAO的首選治療方法治療方案口服用藥：強(qiáng)的松60-100mg／d，3-6個(gè)月；靜脈注射：乙酸甲基強(qiáng)的松龍0．5-1．0g／d，每周3d，應(yīng)用3周(尤對(duì)嚴(yán)重且TSHR滴度高者療效更顯著)；球后結(jié)膜下注射：局部球后注射曲安西龍20mg/周療效為63％～77％

，療程往往局限于3～6個(gè)月,推薦累積的激素用量不超過(guò)6g。免疫抑制治療高劑量糖皮質(zhì)激素不能取得良好效果時(shí)，可以嘗試環(huán)孢素A與糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合治療可改善眼部不適及充血癥狀

可減少激素用量,使患者容易接受對(duì)眼外肌功能恢復(fù)、突眼效果不著生長(zhǎng)抑素治療生長(zhǎng)抑素可以阻斷IGF-1與其受體的結(jié)合并減少血漿中的生長(zhǎng)激素從而抑制IGF-1的作用。奧曲肽(octreotide)和蘭瑞泰(lanreotide)，作用于SSTR2和SSTR5SOM230可與除SSTR4以外的各亞型SSTR作用奧曲肽和蘭瑞泰治療效果有限，費(fèi)用高，臨床應(yīng)用較少體外實(shí)驗(yàn)顯示SOM230比奧曲肽具有更強(qiáng)的對(duì)前脂肪細(xì)胞增殖及向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化的抑制作用。其他免疫抑制治療抗CD20單克隆抗體立妥昔(Rituximab，RTX)，通過(guò)與成熟B細(xì)胞表面表達(dá)的CD20的黏合從而阻斷B細(xì)胞的活化與分化，但不影響干細(xì)胞分化為B細(xì)胞及漿細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白。有研究秋水仙堿可以抑制白細(xì)胞的吞噬、黏附作用，抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制成纖維細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的增殖及其功能療效及安全性有待進(jìn)一步的證實(shí)。其他免疫抑制治療細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑：己酮可可堿(pentoxifylline，PTX)可以抑制人類白細(xì)胞抗原(HLA)-DR的表達(dá)和TNF-α的轉(zhuǎn)錄，抑制成纖維細(xì)胞增生、前脂肪細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞以及GAG的分泌。TNF-α單克隆抗體英夫利昔單抗(Infliximab)和可溶性TNF受體依那西普(Etanercept)目前廣泛用于多種自身免疫性疾病的治療。其他藥物治療方法抗氧化劑：煙酰胺、別嘌呤醇和硒可以清除超氧自由基及過(guò)氧化物，從而抑制眼眶成纖維細(xì)胞增殖和GAG產(chǎn)生。可明顯改善眼部疼痛及復(fù)視，但突眼改善不佳。過(guò)氧化物酶體增殖體激活受體γ（PPAR-γ)拮抗劑：PPAR-γ是一類轉(zhuǎn)錄因子，參與脂肪形成，PPAR-γ激動(dòng)劑匹格列酮可以刺激脂肪前體細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，PPAR-γ拮抗劑可能成為今后治療TAO的新方法。眼眶放射治療激素治療無(wú)效，同時(shí)伴有進(jìn)行性突眼、眼球運(yùn)動(dòng)障礙及早期視神經(jīng)壓迫征象者，則對(duì)放射治療相對(duì)敏感。可以殺傷對(duì)放射線敏感的T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，對(duì)突眼或眼球活動(dòng)受限以及復(fù)視效果較好。治療方案

累積劑量20Gy,每周1Gy,共20周眼眶放射治療與糖皮質(zhì)激素有協(xié)同作用糖尿病視網(wǎng)膜病變和潛在病變者為絕對(duì)或者相對(duì)禁忌證手術(shù)治療眼眶減壓術(shù)的指征：眼球前突造成的暴露性角膜炎、角膜潰瘍；肥大的眼外肌在眶尖處壓迫視神經(jīng)，引起視神經(jīng)病變，視野缺損、視力下降；患者不能接受眼球前突所致的外觀改變。主要手術(shù)方式提上瞼肌后徙術(shù)、提上瞼肌截除術(shù)、Muller肌后徙術(shù)軟骨片或異體鞏膜片移植眼瞼縫合眶減壓術(shù)可有效地改善復(fù)視、眼球突出、眼瞼水腫及球后不適等，提高患者生活質(zhì)量。甲狀腺相關(guān)性眼病嚴(yán)重程度、治療療效及安全性的影響因素分析碩士研究生：梁翠指導(dǎo)老師：石勇銓激素沖擊治療患者基本情況年齡（歲）<2525-4040-55>55總?cè)藬?shù)17293315男2899女1521246吸煙人數(shù)0377體重（kg）54.06±8.7661.02±11.0163.27±10.5866.90±11.63CAS評(píng)分0.94±0.831.14±1.222.03±1.651.33±1.11NOSPEC等級(jí)左眼3.12±1.222.76±1.302.94±1.373.60±1.12NOSPEC等級(jí)右眼3.12±1.222.76±1.332.97±1.333.60±1.12NOSPEC評(píng)分左眼5.64±3.665.14±4.036.03±4.506.80±3.43NOSPEC評(píng)分右眼5.18±3.284.83±3.586.52±4.028.47±5.99不同年齡組患者男女比例、體重、CAS評(píng)分、NOSPEC評(píng)分分析NOSPEC評(píng)分男性患者高于女性男女t檢驗(yàn)P值平均年齡（歲）45.79±15.8337.91±13.89-2.2860.027*吸煙比例57.1%1.5%體重68.88±9.4958.36±10.36-4.7790.000**CAS評(píng)分1.36±1.311.48±1.410.4220.674NOSPEC等級(jí)左3.25±1.302.92±1.31-1.1130.271NOSPEC等級(jí)右3.32±1.162.91±1.32-1.4340.136NOSPEC評(píng)分左7.50±5.145.09±3.25-2.2940.028*NOSPEC評(píng)分右8.14±5.785.18±3.10-2.5600.015*注：*為P<0.05,**為P<0.01。不同性別眼征改善情況性別眼征改善情況女男消失11減輕9425無(wú)改善3616合計(jì)13142有效率72.52%61.90%其它因素與眼征改善相關(guān)情況年齡TAO病程甲亢病程體重CAS評(píng)分相關(guān)系數(shù)-0.0020.512-0.1190.0310.147P值0.9780.000**0.1180.6840.054性別甲狀腺疾病家族史突眼度是否大于18mm是否吸煙既往是否治療卡方值1.6950.5512.0182.6860.170P值0.2460.4580.178