激素作用機(jī)理授課課件

激素的分類一、肽及蛋白質(zhì)激素

（1）多肽、蛋白質(zhì)激素都是氨基酸組成的多肽鏈（2）氨基酸分子在肽和蛋白質(zhì)鏈中的排列對其生物活性非常重要二、類固醇激素

（1）均有一個(gè)環(huán)戊烷多氫菲的核心（2）其側(cè)鏈結(jié)構(gòu)和其功能密切相關(guān)三、胺類及氨基酸衍生物激素

分子量小、結(jié)構(gòu)簡單四、固醇類激素

維生素D衍生物五、脂肪酸衍生物

前列素類

激素的分類一、肽及蛋白質(zhì)激素1b激素的分類一、肽及蛋白質(zhì)激素

（1）多肽、蛋白質(zhì)激素都是氨基酸組成的多肽鏈（2）氨基酸分子在肽和蛋白質(zhì)鏈中的排列對其生物活性非常重要二、類固醇激素

（1）均有一個(gè)環(huán)戊烷多氫菲的核心（2）其側(cè)鏈結(jié)構(gòu)和其功能密切相關(guān)三、胺類及氨基酸衍生物激素

分子量小、結(jié)構(gòu)簡單四、固醇類激素

維生素D衍生物五、脂肪酸衍生物

前列素類

b激素的分類一、肽及蛋白質(zhì)激素2b激素的分類一、肽及蛋白質(zhì)激素

（1）多肽、蛋白質(zhì)激素都是氨基酸組成的多肽鏈（2）氨基酸分子在肽和蛋白質(zhì)鏈中的排列對其生物活性非常重要二、類固醇激素

（1）均有一個(gè)環(huán)戊烷多氫菲的核心（2）其側(cè)鏈結(jié)構(gòu)和其功能密切相關(guān)三、胺類及氨基酸衍生物激素

分子量小、結(jié)構(gòu)簡單四、固醇類激素

維生素D衍生物五、脂肪酸衍生物

前列素類

b激素的分類一、肽及蛋白質(zhì)激素3b激素的分類一、肽及蛋白質(zhì)激素

（1）多肽、蛋白質(zhì)激素都是氨基酸組成的多肽鏈（2）氨基酸分子在肽和蛋白質(zhì)鏈中的排列對其生物活性非常重要二、類固醇激素

（1）均有一個(gè)環(huán)戊烷多氫菲的核心（2）其側(cè)鏈結(jié)構(gòu)和其功能密切相關(guān)三、胺類及氨基酸衍生物激素

分子量小、結(jié)構(gòu)簡單四、固醇類激素

維生素D衍生物五、脂肪酸衍生物

前列素類

b激素的分類一、肽及蛋白質(zhì)激素4b激素的分類一、肽及蛋白質(zhì)激素

（1）多肽、蛋白質(zhì)激素都是氨基酸組成的多肽鏈（2）氨基酸分子在肽和蛋白質(zhì)鏈中的排列對其生物活性非常重要二、類固醇激素

（1）均有一個(gè)環(huán)戊烷多氫菲的核心（2）其側(cè)鏈結(jié)構(gòu)和其功能密切相關(guān)三、胺類及氨基酸衍生物激素

分子量小、結(jié)構(gòu)簡單四、固醇類激素

維生素D衍生物五、脂肪酸衍生物

前列素類

b激素的分類一、肽及蛋白質(zhì)激素5b激素的分類一、肽及蛋白質(zhì)激素

（1）多肽、蛋白質(zhì)激素都是氨基酸組成的多肽鏈（2）氨基酸分子在肽和蛋白質(zhì)鏈中的排列對其生物活性非常重要二、類固醇激素

（1）均有一個(gè)環(huán)戊烷多氫菲的核心（2）其側(cè)鏈結(jié)構(gòu)和其功能密切相關(guān)三、胺類及氨基酸衍生物激素

分子量小、結(jié)構(gòu)簡單四、固醇類激素

維生素D衍生物五、脂肪酸衍生物

前列素類

b激素的分類一、肽及蛋白質(zhì)激素6激素的合成和釋放一、肽及蛋白質(zhì)激素

（1）細(xì)胞核內(nèi)DNA被激活轉(zhuǎn)錄合成mRNA通過核膜微孔進(jìn)入胞漿翻譯出多肽、蛋白質(zhì)激素（2）肽類激素幾乎都是先合成前體激素原，然后脫去一部分肽鏈成為激素

二、類固醇激素

（1）以膽固醇為原料，在各種酶的作用下轉(zhuǎn)變成不同的類固醇激素（2）在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，以脂滴的形式外排三、激素的運(yùn)輸

（1）與特殊的載體蛋白結(jié)合（2）利于運(yùn)輸、儲存和緩沖機(jī)制

激素的合成和釋放一、肽及蛋白質(zhì)激素7HormonescanbeclassifiedbasedontheirsolubilityCAGRNDCIIDKIRRKNCPACRLQKCLQAGMprostaglandins,arachidonicacids––––+–E2(min)0306090ResorptionofwaterACI大腦、神經(jīng)組織↑↓↓↑↑↓↑↑↑U-/↑↓IncreaseinresorptionofcalciumfrombonePseudovirusPackagingRKSKKIKKAdrenalcortexSchematicDiagramoftheGeneralStructureofGincreaseinaminoaciduptake;ThesereceptorsautophosphorylateresiduesintheirowncytosolicdomainandalsoSignalingPathwayLeadingtoActivationofTranscription激素的作用特點(diǎn)一、只影響靶細(xì)胞的功能或物質(zhì)代謝反應(yīng)的強(qiáng)度和速度二、激素的高效能作用三、分泌的節(jié)律性四、不斷的生成、代謝和失活五、作用的特異性

Hormonescanbeclassifiedbas81)EndocrineSignaling2)ParacrineSignaling3)AutocrineSignaling4)Signalingbyplasmamembrane-attachedproteinsSignalingcellAdjacenttargetcellGeneralSchemesofIntercellularsignaling–3):Cell-to-cellsignalingbyextracellularchemicals4):ProteinsattachedtotheplasmamembraneofonecellcaninteractdirectlywithreceptorsonanadjacentcellDistanttargetcellsHormonesecretionIntobloodbyendocrineglandBloodvessel1)EndocrineSignaling2)Parac9ClassificationofHormoneReceptorHormonescanbeclassifiedbasedontheirsolubilityandreceptorlocation:

Lipophilichormoneswithintracellularreceptors:

steroids,thyroxine,andretinoicacidWater-solublehormoneswithcell-surfacereceptors(1)peptidehormones,suchasinsulin,growthfactors,andglucagon(2)smallchargedmolecules,suchasepinephrineandhistamineLipophilic-hormonewithcell-surfacereceptors

prostaglandins,arachidonicacidsClassificationofHormoneRece10ClassificationofHormoneReceptorHormonescanbeclassifiedbasedontheirsolubilityandreceptorlocation:

Lipophilichormoneswithintracellularreceptors:steroids,thyroxine,andretinoicacid

Water-solublehormoneswithcell-surfacereceptors(1)peptidehormones,suchasinsulin,growthfactors,andglucagon(2)smallchargedmolecules,suchasepinephrineandhistamine3)Lipophilic-hormonewithcell-surfacereceptors

prostaglandins,arachidonicacidsClassificationofHormoneRece11ClassificationofHormoneReceptorHormonescanbeclassifiedbasedontheirsolubilityandreceptorlocation:

Lipophilichormoneswithintracellularreceptors:steroids,thyroxine,andretinoicacidWater-solublehormoneswithcell-surfacereceptors(1)peptidehormones,suchasinsulin,growthfactors,andglucagon(2)smallchargedmolecules,suchasepinephrineandhistamine

Lipophilic-hormonewithcell-surfacereceptorsprostaglandins,arachidonicacidsClassificationofHormoneRece12激素-受體的作用原理一、第二信使學(xué)說（1）膜受體-cAMP-蛋白激酶體系（2）酪氨酸激酶受體-ras-MAPK

（3）膜受體-磷脂酰肌醇代謝體系及其他

二、基因表達(dá)學(xué)說核受體-基因調(diào)控模式

激素-受體的作用原理一、第二信使學(xué)說13激素-受體的作用原理一、第二信使學(xué)說（1）膜受體-cAMP-蛋白激酶體系（2）酪氨酸激酶受體-ras-MAPK

（3）膜受體-磷脂酰肌醇代謝體系及其他二、基因表達(dá)學(xué)說核受體-基因調(diào)控模式

激素-受體的作用原理一、第二信使學(xué)說14一、激素為第一信使與靶細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合二、激活膜上的腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)三、在Mg2+

的存在下使ATP轉(zhuǎn)化為cAMP,cAMP作為第二信使四、cAMP激活蛋白激酶系統(tǒng)，從而發(fā)揮各種功能Suthernland的經(jīng)典第二信使學(xué)說一、激素為第一信使與靶細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合Suthern15第二信使學(xué)說的新認(rèn)識一、經(jīng)典第二信使學(xué)說只適用于膜受體激素，不適用于類固醇和含氮激素二、激素和受體結(jié)合后也可以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)三、激素和受體結(jié)合后首先激活G蛋白，然后通過腺苷酸環(huán)化酶發(fā)揮作用四、第二信使，如cAMP既可升高也可降低五、受體分為興奮型和抑制型兩種六、第二信使不止cAMP一種，至少還包括cGMP、Ca++、前列腺素、磷脂酰肌醇和神經(jīng)酰胺等七、第二信使作用下，Ca++濃度的增高以及鈣調(diào)蛋白的出現(xiàn)對部分細(xì)胞有重要作用八、有多種蛋白激酶第二信使學(xué)說的新認(rèn)識一、經(jīng)典第二信使學(xué)說只適用于膜受體激素，16CharacteristicsPropertiesofPrincipalTypesPropertySteroidsThyroxinePeptidesandproteinsCatecholaminesFeedbackregulationYesYesYesYes

ofsynthesisStorageofpreformedVerylittleSeveralweeksOnedaySeveraldays,inHormoneadrenalmedulla

MechanismofDiffusionthroughProteolysisofExocytosisofExocytosisofSecretionplasmamembranethyroglobulinstoragevesiclesstoragevesiclesBindingtoplasmaYesYesRarelyNoProteinLifetimeinbloodHoursDaysMinutesSecondsPlasmaTimecourseofactionHourstodaysDaysMinutestohoursSecondorless

ReceptorsCytosolicornuclearNuclearPlasmamembranePlasmamembraneMechanismofactionReceptor-hormonecomplexcontrolschangeinmembranepotential

ofMammalianHormonestranscriptionandstabilityofmRNAtriggerssynthesisofsecondmessengers

CharacteristicsPropertiesof17RGERGEGEPlasmamembraneReceptorproteinInactiveGsignal-transducingproteinInactiveeffectorenzyme(adenylylcyclase,phospho-Lipasec,orothers)ActivatedformofGproteinActiveeffectorgenerates“secondmessengers”(cAMP;IP3;DAG)(1)Gprotein-coupledreceptor(epinephrine,glucagon,serotonin)(2)Ion-channelreceptor(acetycholine)ExteriorCytosolReceptorproteinLigandbinding-siteLigandIon一、Cell-SurfaceReceptorsRGERGEGEPlasmamembraneRecepto18PPPPATPADPATPPADP(3)Tyrosinekinase-linkedreceptors(cytokines,humangrowthfactors,interferones)LigandProtein-tyrosinekinase(inactive)SubstrateproteinPhosphorylatedSubstrateprotein一、Cell-SurfaceReceptorsPPPPATPADPATPPADP(3)Tyrosine19（1）均有一個(gè)環(huán)戊烷多氫菲的核心素、磷脂酰肌醇和神經(jīng)酰胺等CVVCGDKATGYHYRCITCEGCKGFFRRTIQKNLHPSYSCKYEGKCYIDKVTRNQCQECRFKKCIYVGM濃度的功能Activity(NGF,母義明李明呂朝暉陸菊明潘長玉/CaM核苷(2)smallchargedmolecules,suchasepinephrine無活性的磷酸化酶b激酶激活激活磷酸化酶、引起糖原分解Transmembrane17-羥孕烯醇酮1/2ERE（N）XSP1ClassificationofHormoneReceptor––+––DRICKIQKKNRNKCQYCRFQKCLALGMExteriorCytosolGTP3',5'-cyclicGMPPPiATPADPADPATPPP蛋白(4)ReceptorswithintrinsicenzymaticactivityLigandLigandExteriorCytosolTyrosinekinaseActivity(NGF,PDGF)Thesereceptorsautophosphorylateresiduesintheirowncytosolicdomainandalso

(Insulinandgrowthfactorreceptors)canphosphorylatevarioussubstrateproteins一、Cell-SurfaceReceptors（1）均有一個(gè)環(huán)戊烷多氫菲的核心ExteriorCytoso20(一)、G蛋白(GTP-dependentregulatoryproteinorGTP-bindingsignal-transducingproteins,G-proteins)與腺苷酸環(huán)化酶的激活(一)、G蛋白(GTP-dependentregulato21NH3+COO-ExteriorCytosolTransmembraneSchematicDiagramoftheGeneralStructureofGahelixH1C1C2C3C4E1E2E3E4E:extracellularloopC:cytosolicloopImportantforinteractionswiththecoulpedGproteinsH1H2H3H4H5H6H7Protein-coupledReceptorsNH3+COO-ExteriorCytosolTransme22根據(jù)核苷酸和氨基酸序列的類似性G蛋白受體可分為三類：

視紫紅質(zhì)／b-腎上腺素受體家族:

具有參于信號傳導(dǎo)和受體磷酸化功能的特定的糖基化位點(diǎn)和氨基酸序列。此類受體可被多種物質(zhì)激活，包括光子、氣味、激素和神經(jīng)介質(zhì)等。配基包括生物胺，如兒茶酚胺和組織胺、多肽類激素，如P物質(zhì)和GnRH等，以及糖蛋白激素，如LH和FSH等。受體的Ｎ-末端和Ｃ-末端結(jié)構(gòu)差異較大；2.代謝型谷氨酸受體:

包括至少六組密切關(guān)聯(lián)的受體，均與中樞神經(jīng)系中主要的興奮性遞質(zhì)谷氨酸結(jié)合。本類受體的Ｎ-末端較長，Ｃ-末端長短不一；3.胰泌素／血管腸肽受體:

包括許多神經(jīng)肽和肽類激素受體，前者包括血管腸多肽和垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽，后者包括降鈣素、甲狀旁腺素、胰高糖素、類胰高糖素肽、生長激素釋放激素（GHRH）以及促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（ACTH）受體等。此類受體除第３個(gè)跨膜區(qū)或Ｃ-末端的第一個(gè)胞外環(huán)與第二個(gè)胞外環(huán)形成的二硫鍵外，沒有第一類受體的指紋殘基結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)。在Ｎ-末端有至少６個(gè)參于配基結(jié)合的半胱氨酸殘基。G蛋白受體的分類視紫紅質(zhì)／b-腎上腺素受體家族:G蛋白受體的分類23SignalingPathwayLeadingtoActivationofTranscriptionFactorsandModulationofGeneExpressionSignalingPathwayLeadingtoA24GgGasGbGDPGaiGb腺苷酸環(huán)化酶

(AC)Gg刺激激素受體抑制激素受體抑制性激素刺激性激素細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)抑制性G蛋白復(fù)合物腎上腺素胰高糖素ACTHPGE1腺苷激活A(yù)C抑制ACHormone-InducedActivationandInhibitionofAdenylylCyclase(AC)MediatedbyGasandGaiGDP刺激性G蛋白復(fù)合物GgGasGbGDPGaiGb腺苷酸Gg刺激激素受體抑制激素25TheligandsforotherRTKsaredimeric;theirbindingbringstworeceptormonomerstogetherdirectly.––+––ElevationofCytosolicCa++viatheInositol-lipidSignaling(9)抑制LRP16基因表達(dá)對MCF-7細(xì)胞增殖secretionofhormones代謝型谷氨酸受體:三、胺類及氨基酸衍生物激素––––+–AHO患者以骨骼發(fā)育缺陷（身材矮小和缺指、趾）、皮下骨化、向心性肥胖、扁鼻梁、過距癥和智力發(fā)育不良為特征，其中伴有多發(fā)性激素抵抗的母性遺傳性AHO也稱之為假性甲旁減IA型（pseudohypoparathyroidismtypeIA,PHPIA），父性遺傳的AHO也稱之為假假性甲旁減（pseudopseudohypoparathyroidism,PPHP）。3b-HSD3b-HSD（1）均有一個(gè)環(huán)戊烷多氫菲的核心濃度的功能（7）ERa與1/2ERE/Sp1增強(qiáng)子直接結(jié)合---GelMobilityShiftAssayEpinephrine;andreceptorlocation:GDPGTP腺苷酸環(huán)化酶

(AC)GgGasGDPGb3.與受體結(jié)合后引起Gas構(gòu)象改變GTP替代GDP,Gas與Gbg分離5.GTP水解成GDP,Gas與AC分離并與Gbg結(jié)合GgGasGbGDP腺苷酸環(huán)化酶

(AC)Pi2.受體與Gas結(jié)合GgGasGbGDP腺苷酸環(huán)化酶

(AC)GgGb腺苷酸環(huán)化酶

(AC)GTPGasATPcAMP+PPi1.激素與受體結(jié)合引起受體構(gòu)象改變GgGb腺苷酸環(huán)化酶

(AC)GTPGas4.Gas與AC結(jié)合,激活

cAMP合成；激素與受體分離GgGasGbGDP腺苷酸環(huán)化酶

(AC)細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)G蛋白激素MechanismofGProteinsActivationTheligandsforotherRTKsare26TertiarystructureoftheGsproteinandlocationofimportantaminoresiduesGuaninenucleotideGTPase“turn-off”reactionInactivationofGsTertiarystructureoftheGsp27垂體生長激素（GH）瘤:

約有40%的GH瘤伴有GNAS1外顯子8和9的Arg201或Gln227突變，造成內(nèi)源性GTP酶活性增強(qiáng)和催化GTP水解能力降低，結(jié)果腺苷酸環(huán)化酶被持續(xù)激活。McCune-Albright綜合癥（MAS）:

此病以性早熟、位于身體中線一側(cè)單發(fā)或多發(fā)性皮膚牛奶咖啡樣色素沉著斑、多發(fā)性囊性骨纖維發(fā)育不良為特點(diǎn)。其他內(nèi)分泌腺體疾?。?/p>

包括甲狀腺、腎上腺和垂體等伴功能亢進(jìn)的增生或腫瘤與GNAS1突變有關(guān)。Ga蛋白基因（GNAS1）突變導(dǎo)致的AC被持續(xù)激活相關(guān)的內(nèi)分泌性疾?。捍贵w生長激素（GH）瘤:Ga蛋白基因（GNAS1）突變導(dǎo)致的28McCune-AlbrightSyndromeMcCune-AlbrightSyndrome29

Albright遺傳性骨營養(yǎng)不良（Albrighthereditaryosteodystrophy,AHO）:

由于GNAS1突變所致。AHO患者以骨骼發(fā)育缺陷（身材矮小和缺指、趾）、皮下骨化、向心性肥胖、扁鼻梁、過距癥和智力發(fā)育不良為特征，其中伴有多發(fā)性激素抵抗的母性遺傳性AHO也稱之為假性甲旁減IA型（pseudohypoparathyroidismtypeIA,PHPIA），父性遺傳的AHO也稱之為假假性甲旁減（pseudopseudohypoparathyroidism,PPHP）。

GNAS1突變類型在AHO患者中多種多樣，除外顯子3外，其他外顯子均有突變的報(bào)道。其中外顯子7中4-bp缺失型突變發(fā)生頻率最高，至少有139個(gè)家族性突變報(bào)道。GNAS1突變引起Gαs蛋白活性和mRNA表達(dá)量下降。此外，受體突變會(huì)造成腺苷酸環(huán)化酶的激活受阻，受體C末端的突變還會(huì)引起Gαs蛋白與偶聯(lián)的甲狀旁腺素（PTH）受體結(jié)合力降低等疾病。

Ga蛋白基因(GNAS1)突變導(dǎo)致Gαs功能下降的相關(guān)內(nèi)分泌性疾?。篈lbright遺傳性骨營養(yǎng)不良（Albrigh30AlbrightHereditaryOsteodystrophy,AHOAlbrightHereditaryOsteodystr31GPCRs參與的信號傳導(dǎo)功能至少在3個(gè)水平受到調(diào)節(jié):偶聯(lián)受體、G蛋白和效應(yīng)酶功能異常：在偶聯(lián)受體水平，第一種機(jī)制是通過改變受體構(gòu)象影響與G蛋白之間的相互作用。其他兩種機(jī)制均為受體的失敏感化。

1.促甲狀腺激素（TSH）受體突變導(dǎo)致G蛋白持續(xù)激活引起部分孤立性毒性甲狀腺腺瘤;2.LH/hCG受體第六個(gè)跨膜區(qū)或第三個(gè)胞內(nèi)環(huán)的突變通過激活Gas蛋白導(dǎo)致睪丸Leydig細(xì)胞分泌睪酮增加，造成男性性早熟。而部分GPCRs的突變則導(dǎo)致激素分泌不足性疾病。

1.部分甲狀腺機(jī)能減退癥和TSH抵抗綜合征是由于TSH受體突變造成的;2.LH受體（第3個(gè)胞內(nèi)環(huán)）的Arg554Stop純合子突變導(dǎo)致提前出現(xiàn)終止密碼子（TGA），以及第7個(gè)跨膜區(qū)Ser616Tyr純合子突變均可導(dǎo)致患者卵巢和睪丸功能減退。男性患者表現(xiàn)為睪丸發(fā)育不良，男性假兩性畸形。這些患者均為GPCRs突變后不能有效的激活G蛋白，引起靶器官激素分泌不足和性腺發(fā)育不良。

G蛋白的調(diào)節(jié)機(jī)制GPCRs參與的信號傳導(dǎo)功能至少在3個(gè)水平受到調(diào)節(jié):偶聯(lián)受體32NH3+COO-催化域StructureandMammalianAdenylylCyclaseNH3+COO-催化域StructureandMamma33腺苷酸環(huán)化酶（AC）的分型、組織分布和調(diào)節(jié)

調(diào)節(jié)作用AC類型組織分布GasGbg

Gai

Ca2+嘌呤forskolinCa2+PKAPKCCaM激酶

/CaM核苷ACI

大腦、神經(jīng)組織↑↓↓↑↑↓↑↑↑

U-/↑↓ACⅡ大腦、肺↑↑↑↓？U↓↑↑-U↑↑UACⅢ嗅神經(jīng)上皮細(xì)胞為主，↑↑-↓↓？↓↑↑↓？U-↓

大腦和其它組織少量ACⅣ分布廣泛，但表達(dá)量少↑↑↑？U↓↑↑-U-UACⅤ心臟和文狀體為主，↑↑-↓↓↓U↓↑↑↓↓-/↑U

其它組織少量ACⅥ分布廣泛，但表達(dá)量少↑↑-↓↓↓U↓↑↑↑↓↓-UACⅦ心臟，大腦↑↑↑？？U↓↑↑UU↑UACⅧ大腦、神經(jīng)組織↑↑↓？↑↑↓↑↑↑↑

U--ACⅨ分布廣泛↑↑-？U↓↑UUUU注：“↑”：刺激作用；“↓”：抑制作用；“-”：無作用；“U”未知；“？”：作用不明確調(diào)節(jié)作用的強(qiáng)度只在同種調(diào)節(jié)因子作用下各種AC之間的比較，同種AC對不同調(diào)節(jié)因子的反應(yīng)強(qiáng)度之間在本表中無可比性。

腺苷酸環(huán)化酶（AC）的分型、組織分布和調(diào)節(jié)34bgGaqGTPPTK,PKC,Ca++CaMIP3+DAGGTPRasbgGaqGTPPPPPPPPPShcGrb2SosMAPKsMEKRafcJunPKCPLCb1Eik-1SRFcMycRas依賴性Ras非依賴性轉(zhuǎn)錄因子靶基因轉(zhuǎn)錄Ras-Dependentand–IndependentPathwaysofMitogen-activatedProteinKinase(MAPK)ActivationbyGProtein-coulpedReceptors細(xì)胞膜細(xì)胞核a1b-ARM1AChRbgGaqGTPPTK,PKC,Ca++IP3+DAGG35AdenylylcyclaseCatalyticfragmentsa4-b6a3-b5GTPSwitchIIGsaFoskolinTheStructureofGsa.GTPcomplexedwithtwofragmentsencompassingthecatalyticdomainofadenylylcyclaseThea3-b5loopandthehelixintheswitchIIregionofGsa-GTPinteractsimultaneouslywithaspecificregionofadenylylcyclase.ThedarkgrayportionofGsaistheRas-likedomain,whichhasGTPaseactivity,andthelightgrayportionisthehelicaldomain.Thetwoadenylylcyclasefragmentsareshowninpurpleandbrown.Forskolinlockscyclasefragmentsintheiractiveconformations.OtherstudiesindicatethatGiabindstoadifferentregionofadenylylcyclase,accountingforitsdifferenteffectontheeffector.Adenylylcyclasea4-b6a3-b5GTPS36MetabolicResponsestoHormone-InducedRiseincAMPinVariousTissuesAdiposeLiverOvarianfollicleAdrenalcortexCardiacmusclecellsThyroidBonecellsSkeletalmuscleIntestineKidneyBloodplateletsEpinephrine;ACTH;GlucagonEpinephrine;Norepinephrine;GlucagonFSH;LHACTHEpinephrineTSHParathyroidhormoneEpinephrineEpinephrineVasoprssinProstaglandinIIncreaseinhydrolysisoftriglyceride;decreaseinaminoaciduptakeIncreaseinconversionofglycogentoglucose;inhibitionofsynthesisofglycogen;increaseinaminoaciduptake;increaseingluconeogenesis(synthesisofglucosefromaminoacids)IncreaseinsynthesisofestrogenandprogesteroneIncreaseinsynthesisofaldosteroneandcortisolIncreaseincontractionrateSecretionofthyroxineIncreaseinresorptionofcalciumfromboneCoversionofglycogentoglucoseFluidsecretionResorptionofwaterInhibitionofaggregationandsecretionTissueHormoneInducingMetabolicResponseRiseincAMPMetabolicResponsestoHormone37cAMP蛋白激酶體系對代謝的調(diào)節(jié)作用被蛋白激酶磷酸化的蛋白質(zhì)磷酸化的結(jié)果對代謝的影響

無活性的磷酸化酶b激酶激活激活磷酸化酶、引起糖原分解酶脂肪組織脂肪酶激活脂肪分解

有活性的糖原合成酶I

抑制抑制糖原合成核蛋白組蛋白

DNA上基因阻抑，促進(jìn)核酸合成，加速復(fù)制轉(zhuǎn)錄促進(jìn)蛋白質(zhì)合成

酸性蛋白加速轉(zhuǎn)錄mRNA合成加速，蛋白合成加速核蛋白體蛋白質(zhì)加速翻譯作用促進(jìn)蛋白質(zhì)合成細(xì)胞膜蛋白膜蛋白構(gòu)型和功能改變加速或抑制轉(zhuǎn)運(yùn)作用加速或抑制通透作用微管蛋白構(gòu)型和功能改變影響細(xì)胞分泌cAMP蛋白激酶體系對代謝的調(diào)節(jié)作用被蛋白激酶磷酸化的蛋白質(zhì)38不激活腺苷酸環(huán)化酶的激素GH（生長激素）PRL（泌乳素）OXT（催產(chǎn)素）GHIH（生長抑素）VP（加壓素）兒茶酚胺（a能受體）血管緊張素胰島素胎盤催乳素EGF（上皮生長因子）FGF（纖維母細(xì)胞生長因子）IGF（胰島素樣生長因子）多巴胺D25-羥色胺1組織胺1前列腺素2aP物質(zhì)乙酰膽鹼M受體膽囊收縮素胃泌素不激活腺苷酸環(huán)化酶的激素GH（生長激素）39(二)、酪氨酸激酶受體(Receptortyrosinekinase)和ras(Insulin,FGF,EGF,NGF,andPDGF)(二)、酪氨酸激酶受體(Receptortyrosine40SSSSSS激酶激酶激酶1激酶2GXGXXGGXGXXGGXGXXGK602K1018K721Y708Y719Y825Y1021COOHNPEY960Y1146Y1150Y1151Y1316Y1322COOHCOOHY845Y992Y1068Y1148Y1173配基結(jié)合區(qū)酪氨酸激酶區(qū)細(xì)胞膜=半胱氨酸殘基Y=酪氨酸殘基GXGXXG=甘-X-甘-XX-甘K=賴氨酸殘基PDGF受體CSF-1受體胰島素受體IGF-1受體IRREGF受體HER-2受體RTKs的結(jié)構(gòu)和功能域SSSSSS激酶激酶激酶1激酶2GXGXXGGXGXXG41TransmembraneahelixExteriorCytosolExtracellulardomainCytosolicdomainKinasecatalyticsiteLigandLigand-bindingsitePPATPATPADPADPGeneralStructureandActivationofReceptorTheligandforsomeRTKs,suchasthereceptorforEGF,aremonomeric;ligandbindinginducesaconformationalchangeinreceptormonomersthatpromotestheirdimerization.TheligandsforotherRTKsaredimeric;theirbindingbringstworeceptormonomerstogetherdirectly.TyrosineKinases(RTKs)TransmembraneahelixExteriorCy42ActivationofRasFollowingBindingofEGFtoanRTKPPPPPPPPEGF受體單體細(xì)胞膜失活RasGDPEGF與受體結(jié)合引起受體二聚體化和酪氨酸殘基自身磷酸化PPP被磷酸化的GRB2連同

SOS與失活的Ras結(jié)合PPPPGRB2SH2SH3SOSPPPGRB2SH2SH3SOSRas激活GTPGTPGDPSOS促使GDP與Ras分離，并與GTP結(jié)合，SOS與激活的Ras解離調(diào)節(jié)下游基因ActivationofRasFollowingBi43Shcp62PPATPPPPPGAPSOSRasIRS-1Ras復(fù)合體GRB2PI-3-激酶含有SH2的蛋白SHPTP2Raf-1MAPKKMAPKp90S6p70S6PPG亞單位cJunp62TCFPP轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞生長和基因表達(dá)蛋白磷酸酶-1糖元合成酶糖元合成核蛋白磷酸化S6蛋白磷酸化脂質(zhì)合成蛋白合成靶基因胰島素受體胰島素細(xì)胞膜胰島素的作用機(jī)制Shcp62PPATPPPPPGAPSOSRasIRS-1R44PIRSPPI-3-激酶胰島素受體胰島素細(xì)胞膜PI-3-依賴性蛋白激酶-1PKB(Akt)PKC同工酶PPp85p110向細(xì)胞膜移位GLUT-4GLUT-4運(yùn)動(dòng)5-AMP激活激酶胰島素調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子向細(xì)胞膜移位的機(jī)制PIRSPPI-3-激酶胰島素受體胰島素細(xì)胞膜PI-3-依賴45

轉(zhuǎn)運(yùn)子蛋白氨基酸染色體定位葡萄糖的Km值組織分布功能特點(diǎn)（KD）(mmol/L)

GLUT-1554921p35~p31.320廣泛，主要在大基礎(chǔ)萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)

腦、紅細(xì)胞和血

管內(nèi)皮細(xì)胞GLUT-2585243q26.1~q26.342腎臟、小腸上皮、低親和力葡萄糖

肝和胰腺b細(xì)胞

轉(zhuǎn)運(yùn)子，在胰島

具有感受葡萄糖

濃度的功能GLUT-35449612p13.310神經(jīng)細(xì)胞、胎盤高親和力葡萄糖

轉(zhuǎn)運(yùn)子GLUT-45550917p13骨骼肌、心肌和胰島素刺激性葡

脂肪細(xì)胞萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子

GLUT-5505011p32~p22小腸、精子、腎、果糖轉(zhuǎn)運(yùn)子，與

大腦、脂肪細(xì)胞葡萄糖的親和力和肌肉極低

5種促進(jìn)葡萄糖彌散進(jìn)入細(xì)胞的GLUT的特點(diǎn)

46（三）、膜受體-磷脂酰肌醇代謝體系（三）、膜受體-磷脂酰肌醇代謝體系47細(xì)胞外細(xì)胞漿PIP2磷脂酶C(PLC)DAGCa2+底物磷酸化PKCIP3IP3IP3敏感性Ca2+通道胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+IP3:三磷酸肌醇PLC:磷脂酶CDAG:甘油二脂PIP2:磷脂酰肌醇二磷酸ElevationofCytosolicCa++viatheInositol-lipidSignalingCa2+ThispathwaycanbetriggeredbyligandbindingtoRTKsortoGPCRs細(xì)胞外細(xì)胞漿PIP2磷脂酶C(PLC)DAGCa2+底物磷酸48CellularResponsestoHormone-InducedRiseinIP3andSubsequentRiseinCytosolicCa++inVariousTissuesTissueHormoneInducingCellularResponsePancreasAcetylcholinSecretionofdigestiveenzymes,suchasamylaseandtrypsinogenParorid(salivarygland)AcetylcholinSecretionofamylasePancreas(bcell)AceytcholinSecretionofinsulinVascularorstomachAceytcholinContractionsmoothmuscleLiverVasopressinConversionofglycogentoglucoseBloodplateletsThrombinAggregation,shapechange,secretionofhormonesMastcellsAntigenHistaminesecretionFibroblastsPeptidegrowthfactors,DNAsynthesis,celldivisionsuchasbombesinandPDGFSeaurchineggsSpermatozoaRiseoffertilizationmembraneARiseinIP3CellularResponsestoHormone-49二、基因表達(dá)學(xué)說---核受體-基因調(diào)空模式二、基因表達(dá)學(xué)說50CYP11B1

膽固醇Cholesterol

孕烯醇酮Pregnenolone

17-羥孕烯醇酮17-OHPregnenolone去氫表雄酮

DHEA

孕酮Progesterone

雌二醇Estrodiol

睪酮Testosterone雄烯二酮Androstenedione11-去氧皮質(zhì)酮11-Deoxycorticosterone11-去氧皮質(zhì)醇11-Deoxycortisol皮質(zhì)醇Cortisol皮質(zhì)酮CorticosteroneAldosterone醛固酮17-羥孕酮17-OHProgesterone

雌酮EstroneStAR3b-HSD3b-HSDCYP21CYP11B2CYP17CYP1917b-HSDCYP17類固醇激素的合成CYP11B1膽固醇Cholesterol孕烯醇酮51A/BCDE/FMAPK酪蛋白激酶IISrc激酶（絲氨酸殘基118）（絲氨酸殘基167）（酪氨酸殘基537）AF-1DNA結(jié)合激素結(jié)合二聚體化AF-2HSP90核移位沉默作用雌激素受體的結(jié)構(gòu)和功能域AF-2aA/BCDE/FMAPK酪蛋白激酶IISrc激酶（絲氨酸殘52激素作用機(jī)理授課課件53激素作用機(jī)理授課課件54NuclearLocalizationSequencesoftheSteroidReceptorsProtein1ST.AASequenceGRMRARPRERT3RRARbVDR491673628637256179162102RKSKKIKKRKSKKLGKRKLKKLGNRKFKKFNKRKDRRGGRKRLAKRKLRKAHQETFRKREMILLNuclearLocalizationSequences55CLICGDEASGCHYGVLTCGSCKVFFKRAMEGQHNYL..CAGRNDCIVDKIRRKNCPACRLRKCCQAGMCLVCSDEASGCHYGVLTCGSCKVFFKRAVEGQHNYL..CAGRNDCIIDKIRRKNCPACRYRKCLQAGMCLVCGDEASGCHYGVVTCGSCKVFFKRAVEGQHNYL..CAGRNDCIIDKIRRKNCPACRLQKCLQAGMCLICGDEASGCHYGALTCGSCKVFFKRAAEGKQKYL..CASRDNCTIDKFRRKNCPSCRLRKCYEAGMCAVANDYASGYHYGVWSCEGCKAFFKRSIQGHNDYM..CPATNQCTIDKNRRKSCQACRLRKCYEVGMCVVCGDKATGYHYRCITCEGCKGFGRRTIQKNLHPTYSCKYDSCCVIDKITRNQCQLCRFKKCIAVGMCVVCGDKATGYHYRCITCEGCKGFFRRTIQKNLHPSYSCKYEGKCYIDKVTRNQCQECRFKKCIYVGMCFVCQDKSSGYHYGVSACEGCKGFFRRSIQKNMVYT..CHRDKNCIINKVTRNRCQYCRLQKCFEVGMCFVCQDKSSGYHYGVSVCEGCKGFFRRSIQKNMVYT..CHRDKNCIINKVTRNRCQYCRLQKCFEVGMCFVCNDKSSGYHYGVSSCEGCKGFFRRSIQKNMVYT..CHRDKNCIINKVTRNRCQYCRLQKCFEVGMCGVCGDRATGFHFNAMTCEGCKGFFRRSMKRK..ALFTCPFNGDCRITKDNRRHCQACRLKRCVDIGMCAICGDRSSGKHYGVYSCEGCKGFFKRTVRKDLTYT..CRDNKDCLIDKRQRNRCQYCRYQKCLAMGMCAICGDRSSGKHYGVYSCEGCKGFFKRTIRKDLTYS..CRDNKDCTVDKRQRNRCQYCRYQKCLATGMCAICGDRSSGKHYGVYSCEGCKGFFKRTIRKDLIYT..CRDNKDCLIDKRQRNRCQYCRYQKCLVMGMCRVCGDKASGFHYGVHACEGCKGFFRRTIRMKLEYE.KC..ERSCKIQKKNRNKCQYCRFQKCLALGMCKICGDRASGFHYGVHACEGCKGFFRRTIRMRLQYE.HC..DRNCKIQKKNRNKCQYCRFNKCLSLGMCRVCGDKASGFHYGVHACEGCKGFFRRKIRLKLIYD.RC..DLNCRIHKKSRNKCQYCRFQKCLAVGMCRVCGDKASGFHYGVHACEGCKGFFRRKIRMKLEYE.RC..DRICKIQKKNRNKCQYCRFQKCLALGMCVVCGDKSSGKHYGQFTCEGCKSFFKRSVRRNLTYT..CRANRNCPIDQHHRNQCQYCRLKKCLKVGMCVVCGDKSSGKHYGQFTCEGCKSFFKRSVRRNLTYT..CRANRNCPIDQHHRNQCQYCRLKKCLKVGMCKVCGDVASGFHYGVHACEGCKGFFRRSIQQNIQYK.RCLKNENCSIVRINRNRCQQCRFKKCLSVGMCVVCGDKSSGKHYGVFTCEGCKSFFKRTIRRNLSYT..CRSNRDCQIDQHHRNQCQYCRLKKCFRVGMCLVCGDVASGYHYGVASCE