Ⅰ型干擾素與細(xì)菌感染

［型干擾素與細(xì)菌刁然;徐峰;王選錠【摘要】Interferons(IFNs)arecytokinesplayinganimportantroleinimmuneresponses.Interferonsareclassifiedintotwodistincttypesaccordingtospecificinterferonreceptors(IFNR).TypeIIFNsincludeIFN-aandIFN-p,whereasIFN-yistypeIIIFN.ItiswellknownthattypeIIFNshaveimportantrolesinthehostdefenseagainstvirusesthroughactivationofinterferonreceptorA(IFNAR).However,manyrecentstudieshavealsodemonstratedthattypeIIFNshaveeffectsonimmuneresponsestobacterialinfection.ThisreviewfocusesontheimmuneregulationoftypeIIFN-mediatedsignalpathwaysinbacterialinfectionssuchaslisteriamonocytogenes,streptococcus,mycobacteriumtuberculosis,bacillusanthracis,legionella,pseudomonasaeruginosaandothers.%干擾素(IFN)是免疫反應(yīng)中重要的細(xì)胞因子.根據(jù)IFN作用受體的不同,IFN通常分為I型IFN(主要包括IFN-a、IFN-p)和1型IFN(IFN-y),I型IFN主要通過(guò)IFN受體A(IFNAR)介導(dǎo)機(jī)體抗病毒反應(yīng).近年研究表明,1型IFN在機(jī)體抗細(xì)菌感染中也起著重要作用.文中著重對(duì)I型IFN信號(hào)通路介導(dǎo)的宿主免疫在利斯特菌、鏈球菌、結(jié)核桿菌、炭疽芽孢桿菌、軍團(tuán)菌、銅綠假單胞菌等細(xì)菌感染中的作用作一綜述.【期刊名稱】《浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)》【年(卷)，期】2012(041)004【總頁(yè)數(shù)】5頁(yè)(P464-468)【關(guān)鍵詞】干擾素a/藥理學(xué);I型IFN;天然免疫;信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo);細(xì)菌感染【作者】刁然徐峰;王選錠【作者單位】浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，浙江杭州310009;浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，浙江杭州310009;浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，浙江杭州I310009【正文語(yǔ)種】中文【中圖分類】R979.5干擾素(interferon,IFN)是人類和動(dòng)物細(xì)胞在對(duì)各種病原體刺激的應(yīng)答中產(chǎn)生的具有多種功能的一類蛋白或糖蛋白。依據(jù)結(jié)構(gòu)上和功能上的不同將干擾素分為兩大類，它們與不同的細(xì)胞表面受體結(jié)合產(chǎn)生繼發(fā)免疫反應(yīng)。一般認(rèn)為：1型IFN是抗病毒的免疫調(diào)控因子，而H型IFN在抗菌免疫中起重要作用。然而近年研究表明，I型IFN在機(jī)體在宿主抗菌免疫應(yīng)答中也起到重要作用，根據(jù)病原菌的不同，1型IFN對(duì)宿主免疫起著有利或不利的效應(yīng)［1］。作者分別闡述I型IFN信號(hào)通路介導(dǎo)的宿主免疫，在利斯特菌、鏈球菌、結(jié)核桿菌、炭疽芽孢桿菌、軍團(tuán)菌、銅綠假單胞菌等細(xì)菌感染中所起的免疫調(diào)控作用。高等動(dòng)物免疫系統(tǒng)可分為天然免疫和獲得性免疫兩大系統(tǒng)。天然免疫系統(tǒng)是生物體在長(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中所獲得的有普遍性的重要防御機(jī)制，該系統(tǒng)在機(jī)體維持體內(nèi)平衡、抵抗外來(lái)不良刺激時(shí)，是最早、最快發(fā)生應(yīng)答的，1型IFN在天然免疫應(yīng)答中起著關(guān)鍵作用。根據(jù)IFN受體(IFNR)的不同，IFN通常分為兩型。其中I型IFN主要包括IFN-a和IFN-P，在哺乳動(dòng)物中，還包含IFN-3、IFN-k和IFN-8,通過(guò)IFN受體A(IFNAR)介導(dǎo)機(jī)體抗病毒反應(yīng);H型IFN即IFN-y主要作用于IFN受體G(IFNGR),激活宿主抗細(xì)菌免疫。IFN-a、IFN-p和IFN-y在體內(nèi)由白細(xì)胞或淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和受免疫刺激的T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。I型IFN受體包含兩個(gè)亞基，IFNAR1和IFNAR2,1型IFN與相應(yīng)受體復(fù)合物結(jié)合后，由酪氨酸激酶前體(包括JAKI/蛋白酪氨酸激酶和TYK2/酪氨酸激酶2)啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，使IFNAR1磷酸化，并引起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子(signaltransducerandactivatoroftranscription,STAT)的聚集和磷酸化。STAT異二聚體和IFN調(diào)節(jié)因子9(interferonregulatoryfactor,IRF9)構(gòu)成IFN激活基因因子(IFN-stimulatedgenefactor,ISGF3)。上述復(fù)合物轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，與干擾素刺激應(yīng)答元件(IFN-stimulatedresponseelement,ISRE)結(jié)合，誘導(dǎo)IFN刺激基因的表達(dá)，產(chǎn)生I型IFN反應(yīng)［2］。近年來(lái)的研究表明，干擾素激活基因(interferon-stimulatedgene,ISG)編碼上百種產(chǎn)物，主要包括:雙鏈RNA激活的蛋白激酶(dsRNA-activatedproteinkinaseR,PKR)、2-5A家族(familyof2'-5'-oligoadenylatesynthases)及MxGTP酶類(MxGTPases)等，它們作為干擾素的效應(yīng)分子通過(guò)不同的分子機(jī)制直接參與機(jī)體免疫反應(yīng)［3］。另外，IFN信號(hào)通路也存在負(fù)調(diào)控機(jī)制。目前研究證實(shí)有3個(gè)負(fù)性調(diào)控因子家族能夠調(diào)節(jié)IFN信號(hào):①細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子家族(suppressorofcytokinesignaling,SOCS)是JAK-STAT信號(hào)通路中特異性負(fù)調(diào)控因子，目前共發(fā)現(xiàn)8種;②活化STAT的蛋白抑制因子家族(proteininhibitorofactivatedSTAT,PIAS)，能抑制相應(yīng)的DNA結(jié)合活性和STATs介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄，從而能直接抑制JAKs的作用;③蛋白酪氨酸磷酸酶家族(proteintyrosinephosphatase,PTP)主要通過(guò)JAK-STAT的酪氨酸殘基去磷酸化導(dǎo)致通路的失活［4］。機(jī)體對(duì)IFN的應(yīng)答及強(qiáng)度依賴于IFN作用的靶細(xì)胞、病原體的特性及其機(jī)體環(huán)境中細(xì)胞因子的復(fù)合作用。I型IFN對(duì)抗病毒有重要的作用。近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明，1型IFN信號(hào)通路在細(xì)菌感染免疫中也發(fā)揮著重要作用，并且該信號(hào)通路對(duì)機(jī)體抗細(xì)菌反應(yīng)的調(diào)控作用具有病原特異性。2.1單核細(xì)胞增生利斯特菌(listeriamonocytogenes，LM)LM是一種典型的胞內(nèi)菌。野生型和溶血素缺乏的LM株感染宿主后都能磷酸化p38MAPK及干擾素轉(zhuǎn)錄因子2，激活宿主細(xì)胞的核轉(zhuǎn)錄因子(nuclearfactor-KB,NF-kB)通路和腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)反應(yīng)淇中，野生菌株還可以啟動(dòng)I型IFN反應(yīng)通路，并且LM誘發(fā)的IFN-B反應(yīng)獨(dú)立于IRF3［5］。LM的6-磷酸葡糖酸內(nèi)酯酶突變可致細(xì)胞質(zhì)監(jiān)控通路的激活，產(chǎn)生IFN-P［6-7］oStockinger用LM感染I型IFN的受體缺乏(IFNAR-/-)的小鼠，從感染小鼠的純化脾臟細(xì)胞中得到的結(jié)果證明巨噬細(xì)胞有一個(gè)特殊的表面抗原，可以促使大量I型ifn的合成，而漿細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞(plasmocytedendriccell,pDC測(cè)無(wú)此表面抗原，且研究顯示小鼠體內(nèi)產(chǎn)生I型IFN的量與抗菌能力成反比［8］。Tam等在研究LM感染的模型中發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于野生型小鼠，IFN-a/B缺乏的小鼠可以產(chǎn)生更多的IFN-y，且IFN-a/B對(duì)于DC細(xì)胞的成熟具有抑制作用［9］。同時(shí)LM感染后產(chǎn)生的ifn-b可誘導(dǎo)小鼠巨噬細(xì)胞壞死;上調(diào)的ifn可激活天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶(caspase)及產(chǎn)生誘生型一氧化氮合酶(iNOS)等［10］。另外，1型IFN還通過(guò)其它途徑調(diào)控抗菌免疫反應(yīng)。I型IFN和白介素-12(IL-12)協(xié)同作用于CD4+T細(xì)胞使其產(chǎn)生IFN-y，在LM感染后對(duì)于啟動(dòng)抗原特異性CD4+T細(xì)胞具有重要影響作用，I型IFN或IL-12缺失使CD4+T細(xì)胞的IFN-y表達(dá)量下降50%，但是對(duì)于CD8+T細(xì)胞的IFN-y表達(dá)無(wú)影響［11］。Hansen等發(fā)現(xiàn)，IFN-a還可以促進(jìn)IL-15的表達(dá)，IL-15對(duì)NK細(xì)胞的增生、存活、招募及對(duì)T細(xì)胞的激活有著重要的影響［12］。2.2鏈球菌肺炎鏈球菌鼻咽部定居可誘發(fā)I型IFN產(chǎn)生和IFN所誘導(dǎo)的基因表達(dá)。肺炎鏈球菌感染改變了很多基因表達(dá)，如JAK/STAT信號(hào)通路和許多I型IFN誘導(dǎo)基因，激活機(jī)體早期炎癥反應(yīng)［13］。Shahangian建立了流感病毒感染后繼發(fā)細(xì)菌感染的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)流感病毒感染5d后，小鼠體內(nèi)IFN-P表達(dá)增加;然后，用肺炎鏈球菌感染小鼠，發(fā)現(xiàn)增加的I型IFN影響了感染早期細(xì)胞因子，如趨化因子角質(zhì)形成細(xì)胞來(lái)源的趨化因子(keratinocyte-derivedchemokine,KC)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白2(macrophageinflammatoryprotein2,MIP2)的生成，進(jìn)而降低了中性粒細(xì)胞在肺部的募集和殺菌能力，削弱了機(jī)體清除肺炎鏈球菌的能力。上述研究證明，1型IFN可增加小鼠對(duì)肺炎球菌感染的敏感性［14］。此外，Xiao的實(shí)驗(yàn)顯示:MAP3K基因突變可導(dǎo)致小鼠蛋白激酶Tp12產(chǎn)生障礙，I型IFN生成減少，增加宿主對(duì)B型鏈球菌的易感性［15］。Gratz用化膿鏈球菌感染小鼠建立的皮下蜂窩織炎模型表明：1型IFN能成功地起到免疫防御作用［16］。2.3結(jié)核桿菌與許多細(xì)胞內(nèi)的病原菌一樣，結(jié)核桿菌感染引起的一個(gè)重要反應(yīng)是I型IFN的激活，但是對(duì)于其識(shí)別路徑仍然不清楚。對(duì)于IFNGR1缺乏且有播散性分枝桿菌感染的患者，給予低劑量IFN-a可以有效減輕分枝桿菌對(duì)肝、脾、后腹膜和盆腔淋巴結(jié)的破壞作用［17］。結(jié)核桿菌通過(guò)細(xì)菌肽聚糖促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)中核苷酸偶聯(lián)寡聚結(jié)構(gòu)域(nucleotidebindingoligomerizationdomain,Nod2)信號(hào)途徑的激活，這種肽聚糖在Nod2/Rip2/IRF5路徑中是一種有力的激動(dòng)劑，促進(jìn)I型IFN表達(dá)。Nod2途徑在IRF3缺失的情況下會(huì)被部分抑制。而TB-DNA激活途徑卻完全依賴IRF3這一轉(zhuǎn)錄因子［18］。1型IFN對(duì)于結(jié)核桿菌的刺激做出反應(yīng)需要ESX-1介導(dǎo)的分泌作用，而IFNAR-/-的小鼠對(duì)于脾臟中結(jié)核桿菌的生長(zhǎng)具有更強(qiáng)的抑制作用［19］。2.4炭疽芽孢桿菌炭疽芽孢桿菌具有很高的致死率，抗生素效果有限。體內(nèi)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)I型IFN刺激因子聚肌胞(Poly-IC)對(duì)炭疽芽孢桿菌感染的小鼠是一種強(qiáng)有力的保護(hù)措施。在感染小鼠體內(nèi)注入重組的IFN-B可以減少小鼠的死亡率，IFNAR-/-小鼠再給予Poly-IC，對(duì)小鼠死亡率無(wú)影響，說(shuō)明這種保護(hù)性是由I型IFN介導(dǎo)的［20］,核糖核酸酶L(RNase-L)是RNAdecay通路的一個(gè)最終成分，是IFN抗病毒反應(yīng)的中介。RNase-L-/-的小鼠對(duì)于炭疽芽孢桿菌有更高的致死率，所以RNase-L是介導(dǎo)IFN抗細(xì)菌反應(yīng)的一個(gè)重要效應(yīng)分子［21］。2.5軍團(tuán)菌軍團(tuán)菌是在宿主巨噬細(xì)胞內(nèi)復(fù)制的格蘭陰性菌，可致軍團(tuán)菌性肺炎。維甲酸誘導(dǎo)分化基因-1(retinoicacid-induciblegeneI,RIG-I)和黑色素瘤分化相關(guān)基因5(melanomadifferentiation-associatedgene-5,MDA5)可以感知軍團(tuán)菌的RNA,引起I型IFN反應(yīng)。最新發(fā)現(xiàn):一種新的效應(yīng)蛋白SdhA，介導(dǎo)了1型IFN對(duì)于軍團(tuán)菌抑制作用［22］。軍團(tuán)菌誘導(dǎo)I型IFN表達(dá)依賴于IRF-3，但不是NF-kB。自分泌型I型IFN可重新作用感染細(xì)胞，增強(qiáng)對(duì)細(xì)胞內(nèi)軍團(tuán)菌的抑制［23］。Lippmann的小鼠軍團(tuán)菌肺炎模型表明:巨噬細(xì)胞通過(guò)干擾素基因刺激因子及干擾素啟動(dòng)子結(jié)合蛋白-3依賴途徑分泌大量的IFN-B，這刺激干擾素基因的表達(dá)，正反饋產(chǎn)生大量的I型IFN,無(wú)論是休眠期還是復(fù)制期的軍團(tuán)菌，這些I型IFN都可作用于軍團(tuán)菌胞內(nèi)的特殊空泡，發(fā)揮機(jī)體的自身防御反應(yīng)［24］。2.6銅綠假單胞菌體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在IFN-(Toll-IL-1Rdomain-containingadaptor-inducingIFN-p,TRIF)敲除小鼠的肺泡和腹膜巨噬細(xì)胞中，調(diào)解活化正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的趨化因子(RANTES)的產(chǎn)生完全被抑制，TNF和KC表達(dá)降低，MIP-2和IL-ip產(chǎn)生減少，從而導(dǎo)致TRIF-/-小鼠對(duì)銅綠假單胞菌的清除功能受損。因此認(rèn)為IFN-p在銅綠假單胞菌的感染免疫中是一個(gè)很重要的細(xì)胞因子［25］。2.7其它Oliveira將106CFU的布魯桿菌注入小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于布魯桿菌的感染IFNAR-/-小鼠較野生型小鼠有更好的抵抗能力，認(rèn)為I型IFN在機(jī)體抵抗布魯桿菌中起到負(fù)面作用［26］。Roux將布魯桿菌注入小鼠體內(nèi)，3d后發(fā)現(xiàn)脾細(xì)胞內(nèi)有炎癥反應(yīng)，I型IFN和H型IFN基因表達(dá)明顯上調(diào)。在感染后的前4周，與野生型小鼠比較，IFNAR-/-小鼠的布魯氏菌負(fù)荷并沒(méi)有影響。上述實(shí)驗(yàn)提示:1型IFN通路在該布魯氏菌感染模型中并不起重要作用[27]。弗朗西絲菌的毒力取決于它在宿主細(xì)胞質(zhì)中復(fù)制能力。巨噬細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)的病原識(shí)別受體識(shí)別病原體后，激活復(fù)雜的免疫反應(yīng)，釋放炎癥因子包括IL-1P和IL-18，激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1(caspase-1)依賴的細(xì)胞死亡。Henry等研究發(fā)現(xiàn)弗朗西絲菌可引起I型IFN的反應(yīng)，這對(duì)于caspase-1激活很重要，是炎癥反應(yīng)一個(gè)正向調(diào)控的例子。I型IFN信號(hào)通路在弗朗西絲菌感染時(shí)激活抗菌免疫反應(yīng)起重要作用[28]。Moussawi的試驗(yàn)顯示，I型IFN在惠普爾病致病菌(T.whipplei)感染中起負(fù)性調(diào)控作用。感染T.whipplei的巨噬細(xì)胞通過(guò)IRF3的激活介導(dǎo)I型IFN反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。用IFNAR-/-的小鼠巨噬細(xì)胞感染T.whipplei，證實(shí)I型IFN反應(yīng)通過(guò)JNK依賴的途徑誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡[29]。對(duì)于I型IFN的產(chǎn)生，復(fù)雜的信號(hào)通路及其功能研究目前已經(jīng)取得了很大進(jìn)展。I型IFN是在抵抗感染中發(fā)揮作用的重要效應(yīng)蛋白，既可以誘導(dǎo)更多的下游效應(yīng)分子，又是連接天然免疫和獲得性免疫的橋梁。然而，現(xiàn)有研究顯示：I型IFN通路對(duì)機(jī)體抵抗細(xì)菌感染的調(diào)控作用具有病原特異性。因此，如何進(jìn)一步闡明I型IFN信號(hào)通路在細(xì)菌感染免疫中的作用和相關(guān)分子調(diào)控機(jī)制是臨床免疫學(xué)領(lǐng)域的重要問(wèn)題?！鞠嚓P(guān)文獻(xiàn)】[1]DECKERT,MULLERM,STOCKINGERS.TheyinandyangoftypeIinterferonactivityinbacterialinfection[J].NatRevImmunol,2005,5:675-687.[2]PESTKAS.TheInterferons:50YearsafterTheirDiscovery,ThereIsMuchMoretoLearn[J].JBiolChem,2007,282:20047-20051.[3]LIUSY,SANCHEZDJ,CHENGG.NewdevelopmentsintheinductionandantiviraleffectorsoftypeIinterferon[J].CurrOpinImmuol,2011,23:57-64.[4]RAJALAMW,OBICIS,SCHERERPE,etal.Adipose2derivedresistinandgut2derivedresistin2likemolecule2betaselectivelyimpairinsulinactiononglucoseproduction[J].JClinInvest,2003,111(2):225-230.[5]REIMERT,SCHWEIZERM,JUNGITW.TypeIIFNinductioninresponsetoListeriamonocytogenesinhumanmacrophages:evidenceforadifferentialactivationofIFNregulatoryfactor3(IRF3)[J].JImmunol,2007,179:1166-1177.[6]CRIMMINSGT,SCHELLEMW,HERSKOVITSAA,etal.Listeriamonocytogenes6-Phosphogluconola-ctonasemutantsinduceincreasedactivationofahostcytosolicsurveillancepathway[J].InfectImmun,2009,77:3014-3022.[7]CRIMMINSGT,HERSKOVITSAA,REHDERK,etal.Listeriamonocytogenesmultidrugresistancetransportersactivateacytosolicsurveillancepathwayofinnateimmunity[J].ProcNatlAcadSciUSA,2008,105:10191-10196.[8]STOCKIGERS,KASTNERR,KERNBAUERE,etal.Characterizationoftheinterferon-producingcellinmiceinfectedwithListeriamonocytogenes[J].PLoSPathog,2009,5(3):e1000355.[9]TAMMA,WICKMJ.MyD88andinterferonalpha/betaaredifferentiallyrequiredfordendriticcellmaturationbutdispensablefordevelopmentofprotectivememoryagainstListeria[J].Immunology,2009,128:429-438.[10]ZWAFERINKH,STOCKINGERS,REIPERTS,etal.StimulationofinduciblenitricoxidesynthaseexpressionbybetainterferonincreasesnecroticdeathofmacrophagesuponListeriamonocytogenesinfection[J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