第三十七章章：內(nèi)酰胺類抗生素和其他作用于細(xì)胞壁的抗生素1課件

由微生物生物合成的，具有抑制或殺滅其它微生物作用的化學(xué)物質(zhì)抗生素Antibiotics1.由微生物生物合成的，具有抑制或殺滅其它微生物作用的化學(xué)物質(zhì)細(xì)胞膜細(xì)胞壁DNARibosomesPABATHFAmRNA磺胺類甲氧芐啶抗代謝藥喹諾酮類利福平核酸合成或功能抑制劑四環(huán)素氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素蛋白合成抑制劑b-內(nèi)酰胺類萬古霉素細(xì)胞壁合成抑制劑2.細(xì)胞膜細(xì)胞壁DNARibosomesPABATHFAmRNA青霉素類(penicillins):－內(nèi)酰胺環(huán)+噻唑烷頭孢菌素類(cepholosporins):－內(nèi)酰胺環(huán)+二氫噻嗪非典型－內(nèi)酰胺環(huán)類－內(nèi)酰胺類抗生素：3.青霉素類(penicillins):－內(nèi)酰胺環(huán)+噻唑烷4.4.1945年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)二戰(zhàn)期間，青霉素是治療戰(zhàn)傷的一座里程碑開始工業(yè)化生產(chǎn)。提純青霉素青霉素發(fā)現(xiàn)的歷史1928年蘇格蘭細(xì)菌學(xué)家亞歷山大·弗萊明

1939年底，病理學(xué)家霍華德·弗洛里博士生物化學(xué)家厄思斯特·錢恩博士發(fā)現(xiàn)青霉素5.1945年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)二戰(zhàn)期間，青霉素是治療提純青霉素青1928年AlexanderFleming1940年ChainandFlorey1945年theNobelprize50年代末半合成青霉素DiscoveryandDevelopment6-APA6.1928年AlexanderFlemingDiscover第一節(jié)－內(nèi)酰胺類抗生素的共性7.第一節(jié)7.[作用機(jī)制]作用靶點(diǎn)：抑制胞壁粘肽合成酶—轉(zhuǎn)肽酶

(青霉素結(jié)合蛋白penicillinbindingproteins,PBPs)8.[作用機(jī)制]8.細(xì)胞壁基本結(jié)構(gòu):肽聚糖peptidoglycan

胞壁粘肽mucopeptide細(xì)菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)9.細(xì)胞壁基本結(jié)構(gòu):肽聚糖peptidoglycan細(xì)菌細(xì)OOHCH2-OHHOOCH3OCH3ONHOHOCH2-OHHOHONHCH3OOHG=N-乙酰葡萄糖胺(Glc)M=N-乙酰胞壁酸(Mur)

10.OOHCH2-OHHOOCH3OCH3ONHOHOCH2-O-G-M-G-M-L-AlaD-Glum-DapD-Ala(D-Ala)D-Alam-DapD-GluL-Ala-G-M-G-M--G-M-G-M-L-AlaD-GluL-LysD-Ala(D-Ala)D-AlaL-LysD-GluL-Ala-G-M-G-M-GlyGlyGlyGlyGly大腸桿菌金黃色葡萄球菌糖苷鍵肽鍵共價(jià)交聯(lián)(crosslinkage)PBPsPBPs細(xì)菌肽聚糖生物合成示意圖11.-G-M-G-M-L-AlaD-Glum-DapD-Ala(MGMGMGMGGMMGMGMGMGMGMGMGSSSS革蘭氏陽性細(xì)菌細(xì)胞壁、胞漿膜結(jié)構(gòu)示意圖細(xì)胞壁胞漿膜

粘肽層（可達(dá)50層）GMMGMGMGGMMGMGMGβ-lactamase12.MGMGMGMGGMMGMGMGMGMGMGMGSSSS革蘭GMMGMGMGMGMGMGMGPBPSSSPPPPPBP

b-ase脂多糖脂質(zhì)雙層外膜脂蛋白粘肽層（2-3層）細(xì)胞壁胞漿膜胞漿膜外間隙革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁、胞漿膜結(jié)構(gòu)示意圖13.GMMGMGMGMGMGMGMGPBPSSSPPPPPBP-G-M-G-M-L-AlaD-Glum-DapD-Ala(D-Ala)D-Alam-DapD-GluL-Ala-G-M-G-M--G-M-G-M-L-AlaD-Glum-DapD-Ala(D-Ala)D-Alam-DapD-GluL-Ala-G-M-G-M-D-AlaPBPsD-Ala-內(nèi)酰胺抗生素COOHCH3CH3CHCNSNHCROOCOOHCH3CHCNNHCROOCHCH2HD-丙氨酰-D-丙氨酸+-內(nèi)酰胺抗生素作用位點(diǎn)D-丙氨酰-D－丙氨酸底物的拮抗劑

14.-G-M-G-M-L-AlaD-Glum-DapD-Ala(15.15.16.16.[作用機(jī)制]抑制胞壁粘肽合成酶—轉(zhuǎn)肽酶觸發(fā)細(xì)菌的細(xì)胞壁自溶酶(cell-wallautolyticenzyme)活化17.[作用機(jī)制]觸發(fā)細(xì)菌的細(xì)胞壁自溶酶(cell-wallau自溶酶自溶酶抑制物內(nèi)酰胺類抗生素×胞壁質(zhì)水解18.自溶酶自溶酶抑制物內(nèi)酰胺類抗生素×胞壁質(zhì)水解18.NormalSta.afterexposureMechanismofaction19.NormalSta.afterexposureMechD-丙氨酰-D－丙氨酸底物的拮抗劑

青霉素酶or酸酰胺酶CephalosporinPenicillin穩(wěn)定性抗菌譜2.-內(nèi)酰胺類抗生素的其他共性

1)結(jié)構(gòu)相似

20.D-丙氨酰-D－丙氨酸底物的拮抗劑青霉素酶or酸酰胺酶

2)有交叉過敏反應(yīng)

完全交叉過敏

頭孢菌素類

部分交叉過敏部分交叉過敏天然青霉素半合成青霉素21.2)有交叉過敏反應(yīng)完全交叉過敏頭孢菌素類①產(chǎn)生水解酶②酶與藥物牢固結(jié)合③靶位結(jié)構(gòu)改變④胞壁外膜通透性改變⑤自溶酶缺少3)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制相同

22.①產(chǎn)生水解酶3)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制相同22.23.23.

①產(chǎn)生水解酶最常見的機(jī)制金葡菌、大腸桿菌青霉素酶青霉素綠膿桿菌-內(nèi)酰胺酶

頭孢菌素

青霉素類頭孢菌素類β-內(nèi)酰胺酶24.①產(chǎn)生水解酶最常見的機(jī)②酶與藥物牢固結(jié)合牽制機(jī)制

廣譜青霉素-內(nèi)酰胺酶

2~3代頭孢菌素

形成屏障作用藥物滯留膜外不能與PBPs結(jié)合+結(jié)合25.②酶與藥物牢固結(jié)合牽制機(jī)制+結(jié)合25.

③靶位結(jié)構(gòu)改變

PBP的質(zhì)：甲氧西林耐藥金PBP2

高度耐藥

PBP的量：增加低、中度耐藥

④胞壁外膜通透性改變

-內(nèi)酰胺類

OmpF外膜孔道蛋白

進(jìn)入菌體

大腸桿菌

OmpF丟失

耐藥

銅綠假單胞菌缺少非特異性孔道蛋白——天然耐藥

⑤缺少自溶酶

有些細(xì)菌缺少自溶酶，如金葡菌對青霉素、頭孢菌素的耐藥突變26.③靶位結(jié)構(gòu)改變突變26.第二節(jié)青霉素類抗生素天然青霉素半合成青霉素27.第二節(jié)青霉素類抗生素天然青霉素27.6APA青霉素類的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)青霉素類6-氨基青霉烷酸28.6APA青霉素類的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)青霉素類6-氨基青霉烷酸28.一.天然青霉素青霉素G(PenicillinG)

芐青霉素（benzylpenicillin)計(jì)量表示單位：Internationalunit,IU1mg純青霉素G鈉鹽相當(dāng)于1670

IU1mg純青霉素G鉀鹽相當(dāng)于1598IUNNSHCH3CH3HOHOOOCH2H29.一.天然青霉素青霉素G(PenicillinG[體內(nèi)過程]po吸收差，im吸收快而完全，15-30min達(dá)Cmax,t1/2:0.5-1hr；吸收后分布廣泛，主要分布于細(xì)胞外液。骨骼，唾液，膿腫中含量低，房水，腦脊液含量低。炎癥時(shí),腦脊液中濃度高；原形經(jīng)腎排出(90%腎小管分泌)；丙磺舒可與其競爭腎小管分泌，兩藥合用時(shí)可提高青霉素G的血液濃度，延長t1/2。難溶制劑普魯卡因青霉素和油劑芐星青霉素維持時(shí)間長，僅用于輕癥30.[體內(nèi)過程]po吸收差，im吸收快而完全，15-30min達(dá)[抗菌譜]

對革蘭氏陽性球菌、桿菌，革蘭氏陰性球菌有強(qiáng)大的殺菌作用；對螺旋體、放線菌也有效；31.[抗菌譜]31.[臨床應(yīng)用]5.金黃色葡萄球菌6.淋球菌藥敏試驗(yàn)4.革蘭氏陽性桿菌主要用于各種球菌、革蘭氏陽性桿菌、螺旋體所致感染1.鏈球菌：首選藥2.腦膜炎雙球菌3.螺旋體感染32.[臨床應(yīng)用]5.金黃色葡萄球菌藥敏試驗(yàn)4.革蘭氏陽性桿菌主要33.33.1.變態(tài)反應(yīng)皮膚過敏、血清病樣反應(yīng)較多見；過敏性休克：最嚴(yán)重過敏反應(yīng)機(jī)制：由青霉素本身及其降解產(chǎn)物產(chǎn)生不同抗原決定簇引起預(yù)防措施：（1）詢問過敏史；（2）皮試；（3）專用注射器，藥物新鮮配（4）避免饑餓時(shí)注射或局部用藥（5）作好搶救準(zhǔn)備——首選腎上腺素

[不良反應(yīng)]34.1.變態(tài)反應(yīng)[不良反應(yīng)]34.2.赫氏反應(yīng)

用青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體時(shí)，出現(xiàn)癥狀加劇的現(xiàn)象

表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動過速等

機(jī)理短時(shí)間內(nèi)被殺滅的大量螺旋體裂解釋放內(nèi)毒素

預(yù)防：初次小劑量給藥35.2.赫氏反應(yīng)35.

3.其他局部刺激癥狀：紅腫、疼痛、硬結(jié)；大劑量iv可引起精神錯(cuò)亂、抽搐；高血鉀癥或高鈉血癥。

36.3.其他36.與PBPs結(jié)合力強(qiáng)，殺菌力強(qiáng)，敏感菌首選兩大優(yōu)點(diǎn)：G+敏感菌殺菌作用強(qiáng)對繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)三大弱點(diǎn)：耐藥菌多抗菌譜窄（G+）不能口服青霉素G抗菌作用特點(diǎn)37.與PBPs結(jié)合力強(qiáng)，殺菌力強(qiáng)，敏感菌首選青霉素G抗菌作用特二.半合成青霉素+6-APA計(jì)量單位：重量單位（g、mg）R1R138.二.半合成青霉素+6-APA計(jì)量單位：重量單位（g、mg）半合成青霉素分類口服（耐酸）不耐酶青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素抗G-桿菌青霉素39.半合成青霉素分類口服（耐酸）不耐酶青霉素39.OHOHHNNSR1HCH3CH3HOOOCH2青霉素VCH3OCH非奈西林１.耐酸青霉素R140.OHOHHNNSR1HCH3CH3HOOOCH2青霉素VCH**

人體血清中的高峰MIC(ug/ml)抗菌譜相同，抗菌活性減弱41.**人體血清中的高峰MIC(ug/ml)抗菌譜相同，41.２.耐酶青霉素R1氟氯西林奈夫西林甲氧西林苯唑西林氯唑西林雙氯西林HHNNSR1HCH3CH3HOO42.２.耐酶青霉素R1氟氯西林奈夫西林甲氧西林苯唑西林氯唑西林**

人體血清中的高峰ug/ml耐酶、耐酸、可口服，用于葡萄球菌感染，對G-無效43.**人體血清中的高峰ug/ml耐酶、耐酸、43.3.廣譜青霉素R1R2H名稱

環(huán)西林H氨芐青霉素H依匹西林H阿莫西林匹氨西林 氨基類對G＋、G－均有殺菌作用。耐酸不耐酶44.3.廣譜青霉素R1R2H名稱環(huán)西R1羧芐西林替卡西林卡非西林卡茚西林磺芐西林美洛西林阿洛西林哌拉西林羧基類酰脲基類磺基類銅綠假單胞菌、變形桿菌等對氨基青霉素耐藥菌有效45.R1羧芐西林替卡西林卡非西林卡茚西林磺芐西林美洛西林阿洛西林4.抗G-桿菌青霉素

藥物作用靶位蛋白是PBP-2，與藥物結(jié)合后改變細(xì)菌形態(tài)成圓形，使細(xì)菌不能維持正常形態(tài)。美西林（mecillinam）僅用于部分腸道G-桿菌感染，且單獨(dú)使用作用弱。替莫西林（temocillin）抗菌譜為腸道G-桿菌、流感桿菌、淋病奈瑟菌。46.4.抗G-桿菌青霉素藥物作用靶位蛋白是PBP-2Naturalpenicillins

penicillinG

penicillinVAntistaphylococcal

dicloxacillin

methicillin

nafcillin

oxacillinExtendedspectrum

ampicillinamoxicillin

amoxicillin+clavulanicacid

ampicillin+sulbactam*Antipseudomonal

piperacillinticacillin

ticacillin+clavulanicacid

piperacillin+tazobactamStabletoacid,permittingoraladministrationStabletopenicillinase*Onlyasparenteralpreparation47.NaturalpenicillinsStabletoa第三節(jié)頭孢菌素類抗生素48.第三節(jié)頭孢菌素類抗生素48.頭孢菌素類cephalosporins青霉素頭孢菌素A)側(cè)鏈B)-內(nèi)酰胺環(huán)C)噻唑烷環(huán)A)側(cè)鏈B)-內(nèi)酰胺環(huán)C)二氫噻嗪環(huán)D)在3位基團(tuán)ABCABCD6-APA7-ACA7-氨基頭孢烷酸49.頭孢菌素類cephalosporins青霉素頭孢菌素A)特點(diǎn)抗菌譜廣抗菌作用強(qiáng)耐青霉素酶，不易耐藥臨床療效高，部分口服毒性低，較安全，90%penicillin過敏者可用價(jià)格昂貴，除口服制劑不作首選50.特點(diǎn)抗菌譜廣50.頭孢菌素類抗生素的體外抗菌活性分類細(xì)菌敏感性G+G-第一代+++++第二代+++++第三代++++第四代++++++**超過半數(shù)的第四代頭孢菌素顯示對綠膿桿菌的良好抗菌活性。51.頭孢菌素類抗生素的體外抗菌活性分類細(xì)菌敏感性藥物抗菌譜對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性腎毒性臨床用途第一代~噻吩、~唑啉~氨芐、~拉啶G+菌部分穩(wěn)定較大耐藥金葡菌感染第二代~呋辛、~孟多~克洛G+菌、G-菌厭氧菌穩(wěn)定低G-菌感染第三代~噻腭、~他定~曲松、~哌酮G+菌、G-菌厭氧菌、綠膿桿菌較高穩(wěn)定無尿路感染嚴(yán)重感染第四代~吡腭、~匹羅G-桿菌較高穩(wěn)定無替代第三代用于G-菌感染各代頭孢菌素的特點(diǎn)小結(jié)52.藥物抗菌譜對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性腎毒性臨床用［不良反應(yīng)］腎臟毒性（第一代大劑量）與近曲小管細(xì)胞損害有關(guān)過敏反應(yīng)二重感染（第三代）低凝血酶原血癥戒酒硫樣反應(yīng)一過性肝功異常(ALT、AST、AKP及膽紅素升高)53.［不良反應(yīng)］腎臟毒性（第一代大劑量）53.

第四節(jié)非典型－內(nèi)酰胺類藥物氧頭孢烯類oxyceohem碳頭孢烯類carbapenems,碳青霉烯類單環(huán)-內(nèi)酰胺類monolactam-內(nèi)酰胺酶抑制劑-lactamaseinhibitors54.第四節(jié)非典型－內(nèi)酰胺類藥物氧頭孢烯類oxyce1.碳頭孢烯類carbapenems，又稱碳青霉烯類亞胺培南16美羅培南NSNHCONCH3CH3HHCOOHCH3CH3HHCHOHO1655.1.碳頭孢烯類carbapenems，又稱碳青霉烯類亞胺56.56.泰寧(Tienam)亞胺培南+西司他丁的1:1混合制劑.機(jī)制:對細(xì)胞壁通透性好；對-lactamases穩(wěn)定性好,為酶抑制劑；與PBP2親和力強(qiáng)；西司他丁抑制了近曲小管微絨毛刷狀緣的去氫肽酶-1,保持了亞胺培南的抗菌活性,也保護(hù)了腎臟。57.泰寧(Tienam)亞胺培南+西司他丁的1:1混合制劑.57[臨床應(yīng)用]超廣譜抗菌藥，其它－內(nèi)酰胺類耐藥的致病菌所致的嚴(yán)重感染；對腹腔內(nèi)、呼吸道感染，敗血癥、心內(nèi)膜炎、泌尿生殖道、骨關(guān)節(jié)、皮膚和軟組織等的感染療效均極好。58.[臨床應(yīng)用]超廣譜抗菌藥，其它－內(nèi)酰胺類耐藥的致病菌所致頭孢西丁拉氧頭孢2.甲氧基取代的-內(nèi)酰胺抗生素59.頭孢西丁拉氧頭孢2.甲氧基取代的-內(nèi)酰胺抗生素59.特點(diǎn)及應(yīng)用頭孢西?。ㄋ贫^孢）：對厭氧菌有良好作用。盆腔、婦科、腹腔等需氧、厭氧菌混合感染。拉氧頭孢（似三代頭孢）：廣譜、耐酶、對厭氧菌作用較強(qiáng)，尿藥濃度高。泌尿道感染療效好。60.特點(diǎn)及應(yīng)用頭孢西?。ㄋ贫^孢）：60.3.單環(huán)－內(nèi)酰胺類氨曲南61.3.單環(huán)－內(nèi)酰胺類氨曲南61.氨曲南（aztreonam)優(yōu)點(diǎn)與青霉素、頭孢結(jié)構(gòu)不同，交叉過敏反應(yīng)少抗菌譜窄，對需氧性G-菌有強(qiáng)大的作用，不易出現(xiàn)菌群失調(diào)或二重感染不良反應(yīng)輕，可替代氨基甙類用于老人或腎功能低下者不易耐藥，形成酶藥復(fù)合物，使酶失活。機(jī)制：高親和力結(jié)合PBP362.氨曲南（aztreonam)優(yōu)點(diǎn)62.4.－內(nèi)酰胺酶抑制劑NOOHHOHOHO克拉維酸(棒酸,clavulanicacid)廣譜-lactamase抑制劑，抗菌譜廣,活性低；復(fù)方制劑:奧格門汀(augmentin):克拉維酸+阿莫西林泰門汀(timentin):克拉維酸+替卡西林63.4.－內(nèi)酰胺酶抑制劑NOOHHOHOHO克拉維酸(棒舒巴坦(青霉烷砜,sulbactam)特點(diǎn):對金葡菌、G-桿菌產(chǎn)生的-lactamases有強(qiáng)而不可逆的抑制作用。與其它-lactams合用可增強(qiáng)抗菌作用、擴(kuò)大抗菌譜，使耐藥菌變得敏感。復(fù)方：舒巴酮（sulperazone):舒巴坦+頭孢哌酮優(yōu)立新（unasyn):舒巴坦+氨芐西林64.舒巴坦(青霉烷砜,sulbactam)特點(diǎn):64.第五節(jié)萬古霉素65.第五節(jié)萬古霉素65.VancomycinActiveonlyagainstG+bacteria,particularlystaphylococci.esp.those

areresistanttopenicilinGandotherantibiotics.Potentbuttoxic,onlyusedincaseswithnootherchoice.66.VancomycinActiveonlyagainst67.67.ClinicaluseSepsisorendocarditiscausedbymethicillin-resistantstaphylococci(MRSA),butnotasgoodassomepenicillins.Alternativeregimenfortreatmentofenterococcalendocarditisinapatientwithseriouspenicillinallergy68.ClinicaluseSepsisorendocardAdverseeffectsTissueirritationOtotoxicityNephrotoxicityFlushing“redmansyndrome”

Avoidtoco-usewithdrugswhichhaveototoxicityandnephrotoxicity,too.

69.AdverseeffectsTissueirritati由微生物生物合成的，具有抑制或殺滅其它微生物作用的化學(xué)物質(zhì)抗生素Antibiotics70.由微生物生物合成的，具有抑制或殺滅其它微生物作用的化學(xué)物質(zhì)細(xì)胞膜細(xì)胞壁DNARibosomesPABATHFAmRNA磺胺類甲氧芐啶抗代謝藥喹諾酮類利福平核酸合成或功能抑制劑四環(huán)素氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素蛋白合成抑制劑b-內(nèi)酰胺類萬古霉素細(xì)胞壁合成抑制劑71.細(xì)胞膜細(xì)胞壁DNARibosomesPABATHFAmRNA青霉素類(penicillins):－內(nèi)酰胺環(huán)+噻唑烷頭孢菌素類(cepholosporins):－內(nèi)酰胺環(huán)+二氫噻嗪非典型－內(nèi)酰胺環(huán)類－內(nèi)酰胺類抗生素：72.青霉素類(penicillins):－內(nèi)酰胺環(huán)+噻唑烷73.4.1945年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)二戰(zhàn)期間，青霉素是治療戰(zhàn)傷的一座里程碑開始工業(yè)化生產(chǎn)。提純青霉素青霉素發(fā)現(xiàn)的歷史1928年蘇格蘭細(xì)菌學(xué)家亞歷山大·弗萊明

1939年底，病理學(xué)家霍華德·弗洛里博士生物化學(xué)家厄思斯特·錢恩博士發(fā)現(xiàn)青霉素74.1945年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)二戰(zhàn)期間，青霉素是治療提純青霉素青1928年AlexanderFleming1940年ChainandFlorey1945年theNobelprize50年代末半合成青霉素DiscoveryandDevelopment6-APA75.1928年AlexanderFlemingDiscover第一節(jié)－內(nèi)酰胺類抗生素的共性76.第一節(jié)7.[作用機(jī)制]作用靶點(diǎn)：抑制胞壁粘肽合成酶—轉(zhuǎn)肽酶

(青霉素結(jié)合蛋白penicillinbindingproteins,PBPs)77.[作用機(jī)制]8.細(xì)胞壁基本結(jié)構(gòu):肽聚糖peptidoglycan

胞壁粘肽mucopeptide細(xì)菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)78.細(xì)胞壁基本結(jié)構(gòu):肽聚糖peptidoglycan細(xì)菌細(xì)OOHCH2-OHHOOCH3OCH3ONHOHOCH2-OHHOHONHCH3OOHG=N-乙酰葡萄糖胺(Glc)M=N-乙酰胞壁酸(Mur)

79.OOHCH2-OHHOOCH3OCH3ONHOHOCH2-O-G-M-G-M-L-AlaD-Glum-DapD-Ala(D-Ala)D-Alam-DapD-GluL-Ala-G-M-G-M--G-M-G-M-L-AlaD-GluL-LysD-Ala(D-Ala)D-AlaL-LysD-GluL-Ala-G-M-G-M-GlyGlyGlyGlyGly大腸桿菌金黃色葡萄球菌糖苷鍵肽鍵共價(jià)交聯(lián)(crosslinkage)PBPsPBPs細(xì)菌肽聚糖生物合成示意圖80.-G-M-G-M-L-AlaD-Glum-DapD-Ala(MGMGMGMGGMMGMGMGMGMGMGMGSSSS革蘭氏陽性細(xì)菌細(xì)胞壁、胞漿膜結(jié)構(gòu)示意圖細(xì)胞壁胞漿膜

粘肽層（可達(dá)50層）GMMGMGMGGMMGMGMGβ-lactamase81.MGMGMGMGGMMGMGMGMGMGMGMGSSSS革蘭GMMGMGMGMGMGMGMGPBPSSSPPPPPBP

b-ase脂多糖脂質(zhì)雙層外膜脂蛋白粘肽層（2-3層）細(xì)胞壁胞漿膜胞漿膜外間隙革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁、胞漿膜結(jié)構(gòu)示意圖82.GMMGMGMGMGMGMGMGPBPSSSPPPPPBP-G-M-G-M-L-AlaD-Glum-DapD-Ala(D-Ala)D-Alam-DapD-GluL-Ala-G-M-G-M--G-M-G-M-L-AlaD-Glum-DapD-Ala(D-Ala)D-Alam-DapD-GluL-Ala-G-M-G-M-D-AlaPBPsD-Ala-內(nèi)酰胺抗生素COOHCH3CH3CHCNSNHCROOCOOHCH3CHCNNHCROOCHCH2HD-丙氨酰-D-丙氨酸+-內(nèi)酰胺抗生素作用位點(diǎn)D-丙氨酰-D－丙氨酸底物的拮抗劑

83.-G-M-G-M-L-AlaD-Glum-DapD-Ala(84.15.85.16.[作用機(jī)制]抑制胞壁粘肽合成酶—轉(zhuǎn)肽酶觸發(fā)細(xì)菌的細(xì)胞壁自溶酶(cell-wallautolyticenzyme)活化86.[作用機(jī)制]觸發(fā)細(xì)菌的細(xì)胞壁自溶酶(cell-wallau自溶酶自溶酶抑制物內(nèi)酰胺類抗生素×胞壁質(zhì)水解87.自溶酶自溶酶抑制物內(nèi)酰胺類抗生素×胞壁質(zhì)水解18.NormalSta.afterexposureMechanismofaction88.NormalSta.afterexposureMechD-丙氨酰-D－丙氨酸底物的拮抗劑

青霉素酶or酸酰胺酶CephalosporinPenicillin穩(wěn)定性抗菌譜2.-內(nèi)酰胺類抗生素的其他共性

1)結(jié)構(gòu)相似

89.D-丙氨酰-D－丙氨酸底物的拮抗劑青霉素酶or酸酰胺酶

2)有交叉過敏反應(yīng)

完全交叉過敏

頭孢菌素類

部分交叉過敏部分交叉過敏天然青霉素半合成青霉素90.2)有交叉過敏反應(yīng)完全交叉過敏頭孢菌素類①產(chǎn)生水解酶②酶與藥物牢固結(jié)合③靶位結(jié)構(gòu)改變④胞壁外膜通透性改變⑤自溶酶缺少3)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制相同

91.①產(chǎn)生水解酶3)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制相同22.92.23.

①產(chǎn)生水解酶最常見的機(jī)制金葡菌、大腸桿菌青霉素酶青霉素綠膿桿菌-內(nèi)酰胺酶

頭孢菌素

青霉素類頭孢菌素類β-內(nèi)酰胺酶93.①產(chǎn)生水解酶最常見的機(jī)②酶與藥物牢固結(jié)合牽制機(jī)制

廣譜青霉素-內(nèi)酰胺酶

2~3代頭孢菌素

形成屏障作用藥物滯留膜外不能與PBPs結(jié)合+結(jié)合94.②酶與藥物牢固結(jié)合牽制機(jī)制+結(jié)合25.

③靶位結(jié)構(gòu)改變

PBP的質(zhì)：甲氧西林耐藥金PBP2

高度耐藥

PBP的量：增加低、中度耐藥

④胞壁外膜通透性改變

-內(nèi)酰胺類

OmpF外膜孔道蛋白

進(jìn)入菌體

大腸桿菌

OmpF丟失

耐藥

銅綠假單胞菌缺少非特異性孔道蛋白——天然耐藥

⑤缺少自溶酶

有些細(xì)菌缺少自溶酶，如金葡菌對青霉素、頭孢菌素的耐藥突變95.③靶位結(jié)構(gòu)改變突變26.第二節(jié)青霉素類抗生素天然青霉素半合成青霉素96.第二節(jié)青霉素類抗生素天然青霉素27.6APA青霉素類的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)青霉素類6-氨基青霉烷酸97.6APA青霉素類的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)青霉素類6-氨基青霉烷酸28.一.天然青霉素青霉素G(PenicillinG)

芐青霉素（benzylpenicillin)計(jì)量表示單位：Internationalunit,IU1mg純青霉素G鈉鹽相當(dāng)于1670

IU1mg純青霉素G鉀鹽相當(dāng)于1598IUNNSHCH3CH3HOHOOOCH2H98.一.天然青霉素青霉素G(PenicillinG[體內(nèi)過程]po吸收差，im吸收快而完全，15-30min達(dá)Cmax,t1/2:0.5-1hr；吸收后分布廣泛，主要分布于細(xì)胞外液。骨骼，唾液，膿腫中含量低，房水，腦脊液含量低。炎癥時(shí),腦脊液中濃度高；原形經(jīng)腎排出(90%腎小管分泌)；丙磺舒可與其競爭腎小管分泌，兩藥合用時(shí)可提高青霉素G的血液濃度，延長t1/2。難溶制劑普魯卡因青霉素和油劑芐星青霉素維持時(shí)間長，僅用于輕癥99.[體內(nèi)過程]po吸收差，im吸收快而完全，15-30min達(dá)[抗菌譜]

對革蘭氏陽性球菌、桿菌，革蘭氏陰性球菌有強(qiáng)大的殺菌作用；對螺旋體、放線菌也有效；100.[抗菌譜]31.[臨床應(yīng)用]5.金黃色葡萄球菌6.淋球菌藥敏試驗(yàn)4.革蘭氏陽性桿菌主要用于各種球菌、革蘭氏陽性桿菌、螺旋體所致感染1.鏈球菌：首選藥2.腦膜炎雙球菌3.螺旋體感染101.[臨床應(yīng)用]5.金黃色葡萄球菌藥敏試驗(yàn)4.革蘭氏陽性桿菌主要102.33.1.變態(tài)反應(yīng)皮膚過敏、血清病樣反應(yīng)較多見；過敏性休克：最嚴(yán)重過敏反應(yīng)機(jī)制：由青霉素本身及其降解產(chǎn)物產(chǎn)生不同抗原決定簇引起預(yù)防措施：（1）詢問過敏史；（2）皮試；（3）專用注射器，藥物新鮮配（4）避免饑餓時(shí)注射或局部用藥（5）作好搶救準(zhǔn)備——首選腎上腺素

[不良反應(yīng)]103.1.變態(tài)反應(yīng)[不良反應(yīng)]34.2.赫氏反應(yīng)

用青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體時(shí)，出現(xiàn)癥狀加劇的現(xiàn)象

表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動過速等

機(jī)理短時(shí)間內(nèi)被殺滅的大量螺旋體裂解釋放內(nèi)毒素

預(yù)防：初次小劑量給藥104.2.赫氏反應(yīng)35.

3.其他局部刺激癥狀：紅腫、疼痛、硬結(jié)；大劑量iv可引起精神錯(cuò)亂、抽搐；高血鉀癥或高鈉血癥。

105.3.其他36.與PBPs結(jié)合力強(qiáng)，殺菌力強(qiáng)，敏感菌首選兩大優(yōu)點(diǎn)：G+敏感菌殺菌作用強(qiáng)對繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)三大弱點(diǎn)：耐藥菌多抗菌譜窄（G+）不能口服青霉素G抗菌作用特點(diǎn)106.與PBPs結(jié)合力強(qiáng)，殺菌力強(qiáng)，敏感菌首選青霉素G抗菌作用特二.半合成青霉素+6-APA計(jì)量單位：重量單位（g、mg）R1R1107.二.半合成青霉素+6-APA計(jì)量單位：重量單位（g、mg）半合成青霉素分類口服（耐酸）不耐酶青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素抗G-桿菌青霉素108.半合成青霉素分類口服（耐酸）不耐酶青霉素39.OHOHHNNSR1HCH3CH3HOOOCH2青霉素VCH3OCH非奈西林１.耐酸青霉素R1109.OHOHHNNSR1HCH3CH3HOOOCH2青霉素VCH**

人體血清中的高峰MIC(ug/ml)抗菌譜相同，抗菌活性減弱110.**人體血清中的高峰MIC(ug/ml)抗菌譜相同，41.２.耐酶青霉素R1氟氯西林奈夫西林甲氧西林苯唑西林氯唑西林雙氯西林HHNNSR1HCH3CH3HOO111.２.耐酶青霉素R1氟氯西林奈夫西林甲氧西林苯唑西林氯唑西林**

人體血清中的高峰ug/ml耐酶、耐酸、可口服，用于葡萄球菌感染，對G-無效112.**人體血清中的高峰ug/ml耐酶、耐酸、43.3.廣譜青霉素R1R2H名稱

環(huán)西林H氨芐青霉素H依匹西林H阿莫西林匹氨西林 氨基類對G＋、G－均有殺菌作用。耐酸不耐酶113.3.廣譜青霉素R1R2H名稱環(huán)西R1羧芐西林替卡西林卡非西林卡茚西林磺芐西林美洛西林阿洛西林哌拉西林羧基類酰脲基類磺基類銅綠假單胞菌、變形桿菌等對氨基青霉素耐藥菌有效114.R1羧芐西林替卡西林卡非西林卡茚西林磺芐西林美洛西林阿洛西林4.抗G-桿菌青霉素

藥物作用靶位蛋白是PBP-2，與藥物結(jié)合后改變細(xì)菌形態(tài)成圓形，使細(xì)菌不能維持正常形態(tài)。美西林（mecillinam）僅用于部分腸道G-桿菌感染，且單獨(dú)使用作用弱。替莫西林（temocillin）抗菌譜為腸道G-桿菌、流感桿菌、淋病奈瑟菌。115.4.抗G-桿菌青霉素藥物作用靶位蛋白是PBP-2Naturalpenicillins

penicillinG

penicillinVAntistaphylococcal

dicloxacillin

methicillin

nafcillin

oxacillinExtendedspectrum

ampicillinamoxicillin

amoxicillin+clavulanicacid

ampicillin+sulbactam*Antipseudomonal

piperacillinticacillin

ticacillin+clavulanicacid

piperacillin+tazobactamStabletoacid,permittingoraladministrationStabletopenicillinase*Onlyasparenteralpreparation116.NaturalpenicillinsStabletoa第三節(jié)頭孢菌素類抗生素117.第三節(jié)頭孢菌素類抗生素48.頭孢菌素類cephalosporins青霉素頭孢菌素A)側(cè)鏈B)-內(nèi)酰胺環(huán)C)噻唑烷環(huán)A)側(cè)鏈B)-內(nèi)酰胺環(huán)C)二氫噻嗪環(huán)D)在3位基團(tuán)ABCABCD6-APA7-ACA7-氨基頭孢烷酸118.頭孢菌素類cephalosporins青霉素頭孢菌素A)特點(diǎn)抗菌譜廣抗菌作用強(qiáng)耐青霉素酶，不易耐藥臨床療效高，部分口服毒性低，較安全，90%penicillin過敏者可用價(jià)格昂貴，除口服制劑不作首選119.特點(diǎn)抗菌譜廣50.頭孢菌素類抗生素的體外抗菌活性分類細(xì)菌敏感性G+G-第一代+++++第二代+++++第三代++++第四代++++++**超過半數(shù)的第四代頭孢菌素顯示對綠膿桿菌的良好抗菌活性。120.頭孢菌素類抗生素的體外抗菌活性分類細(xì)菌敏感性藥物抗菌譜對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性腎毒性臨床用途第一代~噻吩、~唑啉~氨芐、~拉啶G+菌部分穩(wěn)定較大耐藥金葡菌感染第二代~呋辛、~孟多~克洛G+菌、G-菌厭氧菌穩(wěn)定低G-菌感染第三代~噻腭、~他定~曲松、~哌酮G+菌、G-菌厭氧菌、綠膿桿菌較高穩(wěn)定無尿路感染嚴(yán)重感染第四代~吡腭、~匹羅G-桿菌較高穩(wěn)定無替代第三代用于G-菌感染各代頭孢菌素的特點(diǎn)小結(jié)121.藥物抗菌譜對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性腎毒性臨床用［不良反應(yīng)］腎臟毒性（第一代大劑量）與近曲小管細(xì)胞損害有關(guān)過敏反應(yīng)二重感染（第三代）低凝血酶原血癥戒酒硫樣反應(yīng)一過性肝功異常(ALT、AST、AKP及膽紅素升高)122.［不良反應(yīng)］腎臟毒性（第一代大劑量）53.

第四節(jié)非典型－內(nèi)酰胺類藥物氧頭孢烯類oxyceohem碳頭孢烯類carbapenems,碳青霉烯類單環(huán)-內(nèi)酰胺類monolactam-內(nèi)酰胺酶抑制劑-lactamaseinhibitors123.第四節(jié)非典型－內(nèi)酰胺類藥物氧頭孢烯類oxyce1.碳頭孢烯類carbapenems，又稱碳青霉烯類亞胺培南16美羅培南NSNHC