圍手術期藥物過敏

圍手術期藥物過敏反應王世端青島大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院前言手術病人在圍手術期要接觸許多外來物質(zhì),包括藥物、血及血制品、造影劑、乳膠等。接觸這些物質(zhì)后可能發(fā)生各種不良反應，其中以藥物過敏反應較為多見，嚴重者可危及生命。近年來圍術期藥物過敏反應發(fā)生率有漸升高的趨勢，主要原因：

多次反復用藥藥物間的交叉反應新藥的不斷出現(xiàn)、藥物種類增多藥物不良反應凡不符合用藥目的并為病人帶來不適或痛苦的有害反應統(tǒng)稱為藥物不良反應（adversereaction）幾乎所有的藥物都可產(chǎn)生不良反應，藥物“既可治病，也可致病”相關資料WHO：發(fā)展中國家住院病人的藥物不良反應發(fā)生率為10%~20%，有5%的病人是因藥物不良反應而住院的，死亡病例中不合理用藥已成為重要因素2000年：我國每年5000萬住院病人中，至少有250萬人(1/20)的入院治療與藥物不良反應有關，其中50萬人屬于嚴重不良反應麻醉中藥物不良反應法國為1/6500次麻醉，澳大利亞為1/10000次麻醉。1992年(法國)：發(fā)生在麻醉中的1585例過敏樣休克病例中，診斷為過敏反應的約為60%，涉及的主要原因是肌松藥70%，乳膠制品12.6%，局麻藥0.6%。英國100~300例/年死亡是由麻醉中過敏反應引起。藥物不良反應種類（1）副反應（又稱副作用sidereaction）：是指在治療劑量下發(fā)生的，屬于藥物本身固有的作用，而與治療目的無關。毒性反應(toxicreaction)：藥物用量過大或在體內(nèi)蓄積過多產(chǎn)生的危害性反應，一般比較嚴重，但是可以預知也是應該避免的。后遺效應(residualeffect)：停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應。如安定催眠藥，腎上腺皮質(zhì)激素。藥物不良反應種類(2)停藥反應(withdrawalreaction)：突然停藥后原有疾病加劇，或稱反跳現(xiàn)象，如降壓藥物控性降壓。特異質(zhì)反應(idiosyncrasy)：對某些藥物特別敏感，其反應與常人不同，此種反應非免疫反應，可能與先天遺傳性異常有關，如對琥珀膽堿發(fā)生的特異質(zhì)反應是由于先天性血漿膽堿酯酶缺乏所致。變態(tài)反應（allergicreaction）：機體對藥物不正常的免疫反應。一般是藥物作為半抗原與體內(nèi)蛋白結合為抗原后發(fā)生的免疫反應，又稱超敏反應（hypersensitivereaction）。藥物過敏反應的相關概念變態(tài)反應(hypersensitivity)：新版本的免疫學稱為超敏反應，分為四型：過敏反應（anaphylaxis）屬于變態(tài)反應（allergy）的一種類型，即I型變態(tài)反應，由于其具有發(fā)生快，消退亦快的特點，因此又稱速發(fā)型變態(tài)反應。類過敏反應又稱非免疫性組胺釋放，由藥物直接刺激肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋放組胺，其發(fā)生機制是非免疫性的，勿需事先致敏或有特異性抗體存在，而是由化學性或藥理性介導，首次用藥即可發(fā)生與過敏反應類似的表現(xiàn)，且具有劑量依賴性，因此不屬于變態(tài)反應。但其臨床表現(xiàn)與變態(tài)反應無區(qū)別，其主要的易發(fā)因素與遺傳有關。過敏反應與類過敏反應

過敏反應1）免疫原性，有抗體（IgE）的參與2）與用藥劑量無關3）再次用藥發(fā)生類過敏反應1）免疫原性，藥物的直接作用（刺激組胺的釋放）2）具有劑量依賴性3）首次用藥即可發(fā)生高敏敏反反應應局麻麻藥藥的的不不良良反反應應，，并并非非屬屬于于藥藥物物的的變變態(tài)態(tài)反反應應，，而而是是由由于于病病人人個個體體對對局局麻麻藥藥的的耐耐受受有有很很大大差差別別，，當當應應用用小小劑劑量量或或其其用用量量低低于于常常用用量量時時，，病病人人就就有有可可能能發(fā)發(fā)生生毒毒性性反反應應。。藥物物過過敏敏反反應應的的發(fā)發(fā)病病因因素素(藥物和機體)藥物：藥物本本身/藥物中中的雜質(zhì)或藥藥物的代謝產(chǎn)產(chǎn)物完全抗原免疫原性：能能刺激免疫系系統(tǒng)產(chǎn)生特異異性免疫應答答免疫反應性：：能與特異性性免疫應答產(chǎn)產(chǎn)生的抗體或或致敏T淋巴細細胞發(fā)生反應應。半抗原：藥物或其代謝謝物與生物大大分子載體如如蛋白質(zhì)發(fā)生生不可逆結合，形成成共價結合的的全抗原，從從而具有免疫疫原性。如青霉素素的代謝物（（青霉噻唑酸酸）與機體蛋蛋白質(zhì)結合形成半抗抗原載體復合合物，從而使使機體對青霉霉素發(fā)生過敏反應。。藥物過敏反應應的發(fā)病因素素

---藥物藥物本身的質(zhì)質(zhì)量藥物物的質(zhì)量直接接影響著過敏敏反應的發(fā)生生率。藥物在在生成、分裝裝過程中的各各個環(huán)節(jié)的條條件（如溫度度、濕度、包包裝容器的密密封度等）控控制不嚴格都都會影響藥物物的質(zhì)量，造造成不同批號號的產(chǎn)品雜志志含量不同。。如易發(fā)生過過青霉素敏反反應的的抗原原決定簇代謝謝物青霉噻唑唑是在青霉素素發(fā)酵過程中中產(chǎn)生的，如如使成品中雜雜志減少，過過敏反應的發(fā)發(fā)生率就會降降低。給藥途徑局局部用藥發(fā)發(fā)生過敏反應應的機會較高高，全身用藥藥中注射比口口服發(fā)生過敏敏反應更嚴重重。機體方面遺傳因素藥物過敏性體體質(zhì)與遺傳性性分泌型IgA缺乏有關關，胃腸道、、呼吸道等的的外分泌液中中分泌型IgA缺乏或減減少，器官黏黏膜易被微生生物損害，消消化道黏膜通通透性增加使使未經(jīng)消化或或消化不全的的食物蛋白質(zhì)質(zhì)等過敏原進進入機體，引引起過敏反應應。自身因素代謝紊亂與酶酶的缺乏，例例如①副交感感神經(jīng)興奮釋釋放出大量乙乙酰膽堿，如如缺乏足夠的的膽堿酯酶，，則容易發(fā)生生過敏反應。。②內(nèi)分泌失失調(diào)，體內(nèi)各各種激素間的的平衡都能導導致機體反應應性的改變。。③某些感染染患者易發(fā)生生過敏反應，，如艾滋病患患者對SMZ具有很高的的過敏反應率率。麻醉中易致過過敏反應的藥藥物靜脈麻醉藥：：硫噴妥鈉：可引起過敏敏反應和類過敏反應，即直接誘發(fā)發(fā)組胺釋放作作用，有報道道其發(fā)生率為為1/2000~3000，死死亡率為10~15%。依托咪酯和苯苯二氮卓類：：不引起組胺釋釋放，被稱為為“免疫學學安全”誘導導藥，即使發(fā)發(fā)生也僅為皮皮膚潮紅和蕁蕁麻疹，無呼呼吸、循環(huán)系系統(tǒng)癥狀，發(fā)發(fā)生率為1/7000。。適用于有特特異性和有麻麻醉藥類過敏敏反應的高危危人群。靜脈麻醉藥異丙酚：引起起過敏反應的的主要原因是是其結構中的的苯環(huán)和異丙基基團與體內(nèi)所產(chǎn)生生的IgE抗抗體作用，因因其他很多藥藥物也含有苯苯環(huán)和異丙基基團，異丙酚酚可與其他藥藥物（包括肌肌松藥）有交交叉過敏現(xiàn)象象。氯胺酮：極少少引起嚴重過過敏反應，即即使發(fā)生也僅僅是皮膚反應應，可能是類過敏反應。麻醉性鎮(zhèn)痛藥藥嗎啡的組胺釋放可可達100%，靜脈注射射后常見皮膚膚潮紅和蕁麻麻疹系直接刺刺激肥大細胞胞和嗜堿粒細細胞釋放組胺胺所致，因此此屬于類過敏反應芬太尼不引起組胺釋釋放，極少引引起過敏應舒芬太尼和阿阿芬太尼可發(fā)生類過敏敏反應。哌替啶有引起過敏反反應的報道局部麻醉藥局麻藥的不良良反應包括毒毒性反應、變變態(tài)反應和高高敏反應等，，屬免疫反應應的僅為1~2%。酯類局麻藥普普魯卡因較易易引起過敏反反應，這與其其分解代謝產(chǎn)產(chǎn)物氨苯甲酸具有高度抗原原性有關。局麻藥溶液中中含的保存劑劑（抑菌作用用），如對羧羧基苯甲酸甲甲酯或?qū)αu基基苯甲酸丙酯酯，其化學結結構與對氨苯苯甲酸相似，，故可形成半半抗原而產(chǎn)生生特異性IgE抗體。肌肉松弛藥幾乎所有的肌肌松藥都可能能誘發(fā)肥大細細胞和嗜堿粒粒細胞釋放組組胺，引起類過敏反應或過敏反應。。發(fā)生率依次為為箭毒約70%，琥珀膽膽堿約40%，維庫溴銨銨約37%，，阿曲庫銨約約為6.8%，泮庫溴銨銨相對較少。。肌松藥的過敏敏或類過敏反反應多存在有有交叉反應現(xiàn)現(xiàn)象，即病人人對一種肌松松藥過敏時，，對另一種也也可能過敏，，這與它們之之間的化學結結構類似有關關?？惯^敏藥物異丙嗪、腎上上腺素糖皮質(zhì)激素常用于抗過敏敏治療，但其其引起過敏反反應的報道日日益增多，包包括皮疹、血血管神經(jīng)性水水腫甚至過敏敏性休克。鈣劑是用于抗過敏敏治療的重要要輔助藥物，，但也有引起起過敏性休克克的報道。生物制劑源于人血的制制劑：白蛋白白、纖維蛋白白原、凝血酶酶原復合物等等；動物源性生物物制劑：抑肽肽酶、魚精蛋蛋白、凝血酶酶、明膠血漿漿代用品等。。注意：在血型型相同，交叉叉配血試驗陰陰性的輸血病病例中，約有有3%可出現(xiàn)現(xiàn)非溶血性變變態(tài)反應，與與病人的過敏敏體質(zhì)有關。。抗菌藥物青霉素的過敏反應最最常見，無青青霉素過敏史史的發(fā)生率為為1~10%，有青青霉素的過敏敏史的發(fā)生率率可增至4~6倍。其致死死率為1/5-10萬頭孢菌素與青青霉素存在交交叉過敏現(xiàn)象象。磺胺類藥藥物引起過敏敏反應的發(fā)生生率也較高。。藥物過敏反應應的臨床表現(xiàn)現(xiàn)及診斷藥物誘發(fā)的過過敏反應多表表現(xiàn)為突然發(fā)發(fā)作，用藥30分鐘內(nèi)達達最嚴重程度度，癥狀和體體征多種多樣樣，輕重不一一，但各種表表現(xiàn)發(fā)生的頻頻率順序基本本一致，即：：皮膚改變呼吸系統(tǒng)循環(huán)改變皮膚過敏反應應皮膚改變是由由于肥大細胞胞釋放化學介介質(zhì)引起的血血管擴張及通通透性增加所所致。因容易發(fā)現(xiàn)，，也最常見，，可以表現(xiàn)為為局部反應，，也可出現(xiàn)全全身的反應。。如感覺瘙癢癢，出現(xiàn)皮膚膚潮紅、皮炎炎、紅斑和各各種皮疹（如如蕁麻疹、丘丘疹、斑疹等等）及皮下水水腫等。循環(huán)系統(tǒng)低血壓伴心動動過速是藥物過敏反反應引起循環(huán)環(huán)系統(tǒng)改變首首要表現(xiàn)。低血壓是由于于組胺引起毛細血管通透透性增加，液體轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移至血管外外間隙，造成成血管內(nèi)容量量減少，同時時組胺引起的的血管擴張也導致血管內(nèi)內(nèi)容量的相對對不足。低血壓通過直直接的反射及及刺激兒茶酚酚胺釋放引起起心動過速。。重癥可發(fā)生過過敏性休克，，循環(huán)衰竭，，應即使搶救救。呼吸系統(tǒng)清醒病人表現(xiàn)現(xiàn)為過敏性鼻鼻炎、哮喘及及呼吸困難。。全麻氣管插管管氣道阻力增加加，通氣不好好，血氧不能能維持，肺部部聽診為典型型支氣管痙攣攣引起的哮鳴鳴音。這是由由于過敏反應應引起的呼吸吸道黏膜水腫腫，氣管和支支氣管痙攣所所致。支氣管痙攣是是藥物過敏反反應中最威脅脅生命的因素素。一般來講講，盡管過敏敏反應很少引引起死亡，但但頑固性支氣氣管痙攣或伴伴喉頭水腫所所引起的嚴重重缺氧，進一一步導致的循循環(huán)障礙可產(chǎn)產(chǎn)生嚴重后果果，甚至危及及生命，是圍手術期的的危象之一。體溫升高常見于應用青青霉素、頭孢孢菌素、磺胺胺類等抗菌藥藥物以及輸血血或血制品（（如白蛋白、、血漿等）等等引起的過敏敏反應，且常常并發(fā)有皮膚膚反應。病人人表現(xiàn)為先寒寒戰(zhàn)繼而體溫溫度升高。過敏反應的臨臨床癥狀分級級I級：僅出出現(xiàn)皮膚癥狀狀；II級：出現(xiàn)現(xiàn)皮膚反應和和低血壓（血血壓下降30%）伴其他他不可解釋的的心動過速；；III級：出出現(xiàn)威脅生命命的改變，包包括心動過速速或心動過緩緩、心律失常常及嚴重氣道道痙攣；IV級：循環(huán)環(huán)衰竭，心跳跳驟停。麻醉狀態(tài)下的的表現(xiàn)全麻中由于多多種因素的干干擾，使對過過敏反應判斷斷造成一定困困難，甚至延延誤早期診斷斷。如手術敷料的的覆蓋，使皮皮膚的改變不不易發(fā)現(xiàn)；病人無意識不不能表現(xiàn)出過過敏反應的癥癥狀；椎管內(nèi)麻醉隨隨阻滯平面的的上升，出現(xiàn)現(xiàn)血壓下降（（但多同時出出現(xiàn)心率減慢慢），大多數(shù)數(shù)全麻醉藥物物（如異丙酚酚、硫噴妥鈉鈉等）都具有有擴張血管作作用，可引起起循環(huán)抑制；；某些麻醉藥物物（如吸入麻麻醉藥或氯胺胺酮）可能影影響過敏反應應引起的支氣氣管痙攣的嚴嚴重程度。麻醉狀態(tài)下過過敏反應的判判斷大多數(shù)藥物過過敏反應的診診斷是推測性性的，一般是是基于異常反反應的發(fā)生恰恰好在應用某某一藥物之后后，這一反應應與藥物應該該出現(xiàn)的作用用不一致，且且經(jīng)過相應處處理后效果不不理想。如應用某些藥藥物后出現(xiàn)血血壓下降，經(jīng)經(jīng)一般升壓藥藥物處理效果果不著，應考考慮過敏反應應的發(fā)生。然然而，現(xiàn)代麻麻醉技術在術術中常使用多多種藥物，造造成了確定致致敏藥物的困困難，而且在在手術中往往往情況緊急，，需要迅速處處理，所以臨臨床資料最重重要。免疫學證據(jù)和和實驗室檢查查免疫化學分析析檢驗顯示特特異性IgE抗體能為致致敏原提供信信息。有過敏史的患患者發(fā)生過敏敏反應1小時時內(nèi)先表現(xiàn)為為IgE抗體體突然降低，，這表明與IgE與藥物物結合成復合合物。之后IgE濃度又又顯著升高。。連續(xù)測定血漿漿補體成分顯顯示C3和C4消耗，表表明為經(jīng)補體體系統(tǒng)傳統(tǒng)途途徑引起的變變態(tài)反應。抗體及補體的的測定只能提示是否否發(fā)生了藥物物過敏反應，，但不能確定定引起反應的的藥物，尤其其是使用多種種藥物時。所所以，應常規(guī)規(guī)進行包括體體內(nèi)和體外的的診斷性試驗驗。目前用于臨床床的試驗包括括：皮內(nèi)試驗驗、被動轉(zhuǎn)移移試驗、抑制制IgE試驗驗、白細胞組組胺釋放試驗驗、放射變應應原吸收試驗驗、酶聯(lián)免疫疫吸附試驗等等。皮膚過敏試驗驗用藥前的皮膚膚過敏試驗，，盡管存在假假陰性和假陽陽性，但仍有有一定參考價價值，且一旦旦發(fā)生問題對對醫(yī)療責任的的追究減輕責責任可能會有有一定作用。。藥物過敏反應應的防范預防為主是防防治過敏反應應的重要措施施，最好是預預先發(fā)現(xiàn)和減減少潛在的危危險。麻醉訪視時，，詳細詢問病病史，包括食食物、花粉及及各種藥物過過敏史。個人人既往史中有有無過敏反應應性疾病，家家族中有無藥藥物過敏史或或過敏反應性性疾病等。預防對可疑過敏的的病例，應盡盡量避免可能能誘發(fā)過敏反反應的藥物，，當必須使用已已知致敏藥物物嚴格掌握用用藥適應證時時，應先行脫脫敏療法，并并在用藥前使使用預防性藥藥物。同時作作好搶救準備備，急救設備備與藥物處于于備用狀態(tài)。。脫敏療法是利利用病人對其其有過敏反應應的過敏原，，制成不同濃濃度，反復給給病人皮下注注射，劑量由由小到大，濃濃度由低到高高，逐步誘導導使病人能耐耐受該抗原而而不產(chǎn)生過敏敏反應。藥物的的交叉叉過敏敏對于有有藥物物過敏敏史者者，或或多種種藥物物皮試試呈陽陽性反反應，，應考考慮到到藥物物的交交叉過過敏現(xiàn)現(xiàn)象。。藥物的的交叉叉過敏敏是指指對具具有類類似化化學結結構的的藥物物產(chǎn)生生交叉叉或不不完全全交叉叉過敏敏。如如對青青霉素素過敏敏的患患者可可能對對頭孢孢類中中某些些藥物物過敏敏，在在使用用頭孢孢類抗抗生素素時應應做過過敏試試驗。。掌握患患者的的藥物物過敏敏史是是預防防交叉叉過敏敏的關關鍵。。預防性性用抗抗過敏敏藥物物在給予予有可可能會會造成成過敏敏反應應的藥藥物或或?qū)Ω吒呙趔w體質(zhì)的的患者者，先先給予予一定定的抗抗過敏敏藥物物，如如抗組組胺藥藥物：：苯海拉拉明（（H1受體體拮抗抗劑））雷尼替替丁和和西咪咪替丁?。℉2受受體拮拮抗劑劑）類固醇醇激素素治療首先停停用致致敏藥藥物如果使使用多多種藥藥物，，可能能在短短時間間內(nèi)難難以判判斷出出誘發(fā)發(fā)過敏敏的藥藥物究究竟是是那一一種，，應在在滿足足臨床床需要要的情情況下下，停