2022年醫(yī)學(xué)專題-秦潔-高胰島素性低血糖-

高胰島素血癥性低血糖的診斷(zhěnduàn)進(jìn)展內(nèi)分泌科

秦潔第一頁，共七十二頁。低血糖癥(dīxuètánɡzhènɡ)病因分類低血糖癥(dīxuètánɡzhènɡ)胰島素不低低胰島素胰島素瘤胰島細(xì)胞(xìbāo)增生：CHI、NIPHS胰島素自身免疫綜合征功能性低血糖：糖尿病早期藥物：胰島素、促泌劑等胃腸旁路術(shù)后心、肝、腎功能不全升糖激素分泌不足腫瘤（分泌IGF-2）營養(yǎng)不良、感染、消耗等根據(jù)低血糖時(shí)胰島素分泌高低第二頁，共七十二頁。高胰島素性低血糖的新舊標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)對(duì)比MayoClinProc.1976;51(7):417NEnglJMed1995;332:1144–1152JClinEndocrinolMetab.

2009Mar;94(3):709-28.舊標(biāo)準(zhǔn)新標(biāo)準(zhǔn)INS絕對(duì)值GLU≤2.5mmol/LINS≥6uIU/ml*GLU≤3.0mmol/LINS≥3uIU/ml或18pmol/L#胰島素釋放指數(shù)＝胰島素×100/（血糖-30）正常人＜50，胰島素瘤>50胰島素(uIU/ml)；

血糖（mg/dl）棄用胰島素/血糖比正常＜0.3，胰島素瘤>0.3胰島素(uIU/ml)；

血糖（mg/dl）棄用C肽GLU≤3.0mmol/L，C-P≥0.6ng/ml或0.2nmol/L胰島素測(cè)定*放射免疫法（RIA）Sensitivity=5uIU/ml#化學(xué)發(fā)光法（ICAM）sensitivity≤1uIU/ml第三頁，共七十二頁。比值和釋放(shìfàng)指數(shù)均存在局限性MayoClinProc.1976;51(7):417.EndocrinolMetabClinNorthAm1999;28:519第四頁，共七十二頁。

高胰島素性低血糖癥(dīxuètánɡzhènɡ)定性

BG<3.0mmol/LINS>3.0uU/mlC-P>0.6ng/ml

Evaluation

and

management

of

adult

hypoglycemic

disorders:an

Endocrine

Society

Clinical

Practice

Guideline.

JClinEndocrinolMetab.

2009C肽換算:

1（ng/ml）=0.33（nmol/L）胰島素?fù)Q算(huànsuàn)：1（uIU/ml）=6.9（pmol/L）第五頁，共七十二頁。血糖胰島素

uIU/mlC肽ng/ml胰島素原pmol/lΒ羥丁酸mmol/L胰高血糖素注射后血糖↑降糖藥物胰島素抗體診斷<3>>3<0.6<5≤2.7>1.4－－外源性胰島素<3≥3≥0.6≥5≤2.7>1.4－－胰源性低血糖<3≥3≥0.6≥5≤2.7>1.4＋－胰島素促泌劑<3>>3>>0.6*>>5*≤2.7>1.4－＋胰島素自身免疫<3<3<0.6<5≤2.7>1.4－－IGF*

介導(dǎo)<3<3<0.6<5>2.7<1.4－－非胰島素或IGF介導(dǎo)*FreeC-peptideandproinsulinconcentrationsarelowNIPHS：noninsulinomapancreatogenoushypoglycemiaPGBH：postgastricbypasshypoglycemiaC肽換算(huànsuàn)：1（ng/ml）=0.33（nmol/L）胰島素?fù)Q算：1（uIU/ml）=6.9（pmol/L）低血糖的進(jìn)一步診斷(zhěnduàn)要素第六頁，共七十二頁。胰島素瘤的診斷(zhěnduàn)進(jìn)展第七頁，共七十二頁。歷史(lìshǐ)的輝煌1936年，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科劉士豪收治全國首例胰島素瘤（全世界第17例），病例報(bào)道發(fā)表于當(dāng)年JClinInvest。自上世紀(jì)五十年代以來，北京協(xié)和醫(yī)院外科積累了全世界單中心例數(shù)最多的胰島素瘤手術(shù)(shǒushù)治療經(jīng)驗(yàn)。第八頁，共七十二頁。協(xié)和(xiéhé)內(nèi)分泌科論壇20150614反復(fù)(fǎnfù)餐后心慌—胰腺占位第九頁，共七十二頁。入院(rùyuàn)情況F/34歲主訴：反復(fù)餐后心慌(xīnhuāng)1年半1年半前無明顯誘因出現(xiàn)午餐后心慌，伴出汗、頭痛、視物不清，嚴(yán)重時(shí)曾出現(xiàn)摔倒、胡言亂語，持續(xù)約30分鐘后自行緩解平均1-2月發(fā)作1次，近1年發(fā)作頻繁均為餐后發(fā)作，多在下午，無夜間及清晨發(fā)作，每次發(fā)作持續(xù)30-60分鐘自行緩解，或進(jìn)餐后約10分鐘緩解第十頁，共七十二頁。入院(rùyuàn)情況發(fā)作時(shí)血糖1.18mmol/l，同時(shí)

測(cè)胰島素31.50uIU/ml，C肽6.61ng/ml胰腺CT及MRI（—）ASVS試驗(yàn)，腸系膜上動(dòng)脈注射葡糖糖酸鈣后胰島素升高明顯行剖腹探查+胰體尾+脾切除術(shù)，術(shù)后病理：未見明確腫瘤，考慮為“胰島細(xì)胞增生”術(shù)后第5天再次出現(xiàn)上述(shàngshù)癥狀，測(cè)發(fā)作時(shí)血糖在2-3mmol/L第十一頁，共七十二頁。入院(rùyuàn)情況83g葡萄糖5hOGTT：低血糖發(fā)生(fāshēng)時(shí)：

0min30min60min120min180min240min300minBG(mmol/L)5.912.111.913.38.63.21.4INS(uIU/ml)10.6140.41144.4623.7817.7410.06178.89C-P(nmol/L)0.93.635.116.94.684.237.97胰島素原（pg/ml）8019247461192122113481757時(shí)間血糖(mmol/L)INS(uIU/ml)C-P(nmol/L)胰島素原（pg/ml）2015-3-191.0140.498.6＞50002015-3-221.6＞30012.8＞5000第十二頁，共七十二頁。入院(rùyuàn)情況饑餓試驗(yàn)結(jié)果：動(dòng)態(tài)(dòngtài)血糖監(jiān)測(cè)：三餐后3-5小時(shí)血糖偏低，午餐后明顯，多次出現(xiàn)低血糖，無夜間及清晨低血糖出現(xiàn)。試用生長抑素治療后，8小時(shí)無低血糖發(fā)生。1型糖尿病相關(guān)自身抗體譜（—）饑餓時(shí)間(小時(shí))69111314.5血糖(mmol/l)5.85.34.32.61.0胰島素(uIU/ml)9.1414.117.9546.24240.86C肽(nmol/L)0.91.21.43.79.5胰島素原(pg/ml)17624176＞5000＞5000＞5000第十三頁，共七十二頁。入院(rùyuàn)情況胰腺灌注(guànzhù)CT：胰腺鉤突高強(qiáng)化高灌注灶，1.7*1.3*0.9cm，胰島素瘤可能性大。第十四頁，共七十二頁。入院(rùyuàn)情況68Ga-exendin4pet-CT：胰頭背側(cè)異常攝取灶，為GLP-1R過度(guòdù)表達(dá)，大小2*2.3cm，考慮胰島素瘤。第十五頁，共七十二頁。入院(rùyuàn)情況生長抑素受體顯像：（-）超聲內(nèi)鏡檢：胰腺多發(fā)占位，胰頭部可見(kějiàn)2個(gè)，胰體可見4個(gè)低回聲，最大者1.2*1.0cm，胰島素瘤可能性大。第十六頁，共七十二頁。餐后低血糖胰島素瘤報(bào)道(bàodào)第十七頁，共七十二頁。餐后低血糖胰島素瘤報(bào)道(bàodào)2例男性，34、76歲餐后低血糖反應(yīng)，OGTT試驗(yàn)可誘發(fā)低血糖72小時(shí)饑餓試驗(yàn)（—）手術(shù)，病理：胰島β細(xì)胞腫瘤(zhǒngliú)術(shù)后低血糖癥狀緩解，復(fù)查OGTT（—）第十八頁，共七十二頁。餐后低血糖胰島素瘤報(bào)道(bàodào)F/47，餐后1—2小時(shí)低血糖反應(yīng)，無空腹低血糖，未行饑餓試驗(yàn)(shìyàn)術(shù)中發(fā)現(xiàn)胰體3個(gè)腫瘤（0.8,1.0,1.2cm)術(shù)后癥狀緩解第十九頁，共七十二頁。Mayo1987—2007回顧性分析237例胰島素瘤并已做手術(shù)切除的患者135例女性（57%）年齡50歲，17-86歲BMI27.8,17.5-53.8kg/m2腫瘤(zhǒngliú)

1-14個(gè)惡性10例（4%）MEN-114例（6%）第二十頁，共七十二頁。Mayo1987—2007第二十一頁，共七十二頁。13例餐后低血糖性別：女性7例，男性6例8例進(jìn)行72小時(shí)饑餓試驗(yàn)，3例陰性，5例陽性年齡、BMI、腫瘤個(gè)數(shù)、良惡性與另兩組無差別發(fā)病頻率上升：1987-19922%2003-200710%沒有(méiyǒu)明顯胰島細(xì)胞增生第二十二頁，共七十二頁。胰島素瘤的胰島素分泌(fēnmì)模式第二十三頁，共七十二頁。胰島素瘤胰島素分泌(fēnmì)分型分泌模型1

胰島素自主(zìzhǔ)分泌型（最常見的胰島素瘤分泌模式，空腹低血糖明顯）分泌模型2

分泌峰不充分型（空腹血糖偏低，服糖后晚期分泌峰低）分泌模型3

晚期爆發(fā)分泌型（空腹血糖多不低，服糖后晚期低血糖）第二十四頁，共七十二頁?；仡櫺苑治?fēnxī)64例明確診斷（病理）100gOGTT試驗(yàn)0、30、60、90、120、150、180、210、240300、360（420、480）3小時(shí)生長抑素試驗(yàn)250ug（1+3）0、30、60、90、120、150、180胰島素瘤的胰島素分泌(fēnmì)模式第二十五頁，共七十二頁。本例胰島素分泌(fēnmì)模式Type3

0min30min60min120min180min240min300minBG(mmol/L)5.912.111.913.38.63.21.4INS(uIU/ml）10.6140.41144.4623.7817.7410.06178.89C-P(nmol/L)0.93.635.116.94.684.237.97第二十六頁，共七十二頁?？偨Y(jié)胰島素瘤餐后低血糖并不少見，多表現(xiàn)為合并空腹低血糖，也可表現(xiàn)為只有餐后低血糖發(fā)生餐后低血糖的胰島素瘤發(fā)病有增高的趨勢(shì)(2%→10%)餐后低血糖與胰島素瘤餐后晚期爆發(fā)分泌胰島素有關(guān)僅表現(xiàn)為餐后低血糖并不能除外胰島素瘤72小時(shí)饑餓試驗(yàn)陰性也并不能完全除外胰島素瘤（Mayo3例，英國報(bào)道2例）對(duì)于可疑的患者要進(jìn)行(jìnxíng)低血糖時(shí)胰島素、C肽、胰島素原及影像學(xué)的檢查生長抑素對(duì)餐后低血糖的胰島素瘤有較好的升糖效果第二十七頁，共七十二頁。胰島素瘤的定位診斷(zhěnduàn)新方法1傳統(tǒng)方法新方法放射科腹部或胰腺增強(qiáng)CT胰腺灌注CT胰腺高分辨MR+DWI*核醫(yī)學(xué)科生長抑素受體顯像68Ga-exendin-4

PET/CT*其他超聲內(nèi)鏡*目前該兩項(xiàng)檢查(jiǎnchá)我院尚在科研經(jīng)費(fèi)支持階段第二十八頁，共七十二頁。胰腺灌注CT和常規(guī)增強(qiáng)(zēngqiáng)CT的比較常規(guī)腹部/胰腺增強(qiáng)CT胰腺灌注CT觀察時(shí)期胰腺實(shí)質(zhì)期+門脈期動(dòng)脈早期+門脈期適合觀察病變乏血供腫瘤（胰島素瘤的一過性高強(qiáng)化常已消逝）胰腺富血供腫瘤第二十九頁，共七十二頁。普通胰腺增強(qiáng)(zēngqiáng)CTv.s.胰腺增強(qiáng)(zēngqiáng)CT+灌注CT平掃胰腺(yíxiàn)實(shí)質(zhì)期門脈期？動(dòng)脈(dòngmài)早期灌注（血流量）F/22，癲癇樣癥狀起病，定性診斷為胰源性低血糖，普通胰腺增強(qiáng)CT（-）進(jìn)一步行特殊CT檢查檢出胰體高強(qiáng)化結(jié)節(jié)，且灌注提示該結(jié)節(jié)BF顯著高于正常胰腺實(shí)質(zhì)。第三十頁，共七十二頁。胰腺灌注(guànzhù)CT也存在“盲區(qū)”2010-2014，北京協(xié)和醫(yī)院170例胰島素瘤患者（經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)），181個(gè)腫瘤：約3/4患者腫瘤呈明顯高強(qiáng)化，且動(dòng)脈早期強(qiáng)化程度顯著高于門脈期（僅動(dòng)脈期可見者超過半數(shù)）約1/4患者腫瘤呈基本等強(qiáng)化，與正常胰腺實(shí)質(zhì)(shízhì)CT值差異均小于15HU（難以檢出！診斷自信度低！）等強(qiáng)化腫瘤男>女（40%v.s.19%）第三十一頁，共七十二頁。胰腺高分辨MR+DWI(彌散(mísàn)加權(quán)顯像)

在等強(qiáng)化胰島素瘤診斷中的優(yōu)勢(shì)CT平掃CT動(dòng)脈(dòngmài)早期CT門脈期MRT1W壓脂MRT2W不壓脂MRDWI（b=800）第三十二頁，共七十二頁。胰腺灌注(guànzhù)CTvs高分辨MR+DWI胰腺灌注CT胰腺高分辨MR+DWI優(yōu)點(diǎn)1.專用于胰腺富血供腫瘤檢出2.可行時(shí)間-密度曲線，灌注參數(shù)偽彩圖，定量測(cè)量1.軟組織分辨率高2.不需造影劑，無輻射3.多序列組合及功能成像序列的應(yīng)用缺點(diǎn)1.等強(qiáng)化腫瘤的識(shí)別差2.需注射較大劑量含碘造影劑，輻射量較大1.偽影：呼吸運(yùn)動(dòng)、胃腸道蠕動(dòng)2.層厚、圖像質(zhì)量的高要求第三十三頁，共七十二頁。胰島素瘤的定位診斷(zhěnduàn)新方法2傳統(tǒng)方法新方法放射科腹部或胰腺增強(qiáng)CT胰腺灌注CT胰腺高分辨MR+DWI*核醫(yī)學(xué)科生長抑素受體顯像68Ga-exendin-4

PET/CT*其他超聲內(nèi)鏡*目前該兩項(xiàng)檢查我院尚在科研經(jīng)費(fèi)支持(zhīchí)階段第三十四頁，共七十二頁。胰腺鉤突病灶15mm，SUVavg8.2，SUVmax21.6因體重過大不宜手術(shù)，外院射頻治療癥狀緩解Case1：50歲男性低血糖10余年多次腹部CT（包括胰腺灌注CT）、腹部MR、超聲內(nèi)鏡、奧曲肽顯像均陰性3年前外院剖腹探查未找到病灶第三十五頁，共七十二頁。52歲男性低血糖8年灌注CT、MR、EUS、奧曲肽顯像陰性胰尾隱匿胰島素瘤YapingLuo,MiaoYu,QingqingPan,etal.68Ga-NOTA-exendin-4PET/CTindetectionofoccultinsulinomaandevaluationofphysiologicaluptake.EurJNuclMedMolImaging.2015:42(3):531-2.第三十六頁，共七十二頁。62歲女性,低血糖1年余,胰腺灌注CT、MR、EUS、奧曲肽顯像(-)

手術(shù)證實(shí)胰尾胰島素瘤(10mm)，SUVavg20.0，SUVmax52.9YapingLuo,NaishiLi,KiesewetterDO,etal.68Ga-NOTA-Exendin-4PET/CTinLocalizationofanOccultInsulinomaandAppearanceofCoexistingEsophagealCarcinoma.ClinNuclMed.2015.12.(epubaheadofprint)第三十七頁，共七十二頁。37歲男性低血糖6個(gè)月臨床診斷MEN1胰腺灌注CT及奧曲肽顯像僅見胰尾病灶手術(shù)證實(shí)兩處胰島素瘤YapingLuo,QingqingPan,ShaoboYao,etal.Glucagon-likePeptide-1ReceptorPET/CTwith68Ga-NOTA-exendin-4fortheLocalizationofInsulinoma:aProspectiveCohortStudy.JNuclMed.2016.1.(epubaheadofprint)第三十八頁，共七十二頁。10歲男性陣發(fā)抽搐4年胰腺灌注CT及MR見胰體、胰尾2個(gè)高灌注病灶二者都是胰島素瘤？手術(shù)證實(shí)胰體病灶為胰島素瘤(4mm,SUVmax27.1)胰尾病灶為胰腺內(nèi)副脾(IPAS)YapingLuo,QingqingPan,ShaoboYao,etal.Glucagon-likePeptide-1ReceptorPET/CTwith68Ga-NOTA-exendin-4fortheLocalizationofInsulinoma:aProspectiveCohortStudy.JNuclMed.2016.1.(epubaheadofprint)第三十九頁，共七十二頁。2014年1月至2015年12月53例經(jīng)病理證實(shí)的胰島素瘤(56個(gè)病灶)22男,31女,年齡10-66歲低血糖癥狀持續(xù)時(shí)間:1個(gè)月-15年52/53例（55/56個(gè)胰腺病灶）術(shù)前準(zhǔn)確定位診斷敏感性為98.1%，特異性與陽性預(yù)測(cè)值均為100%

胰島素瘤病灶攝取極高

SUVavg:10.2±4.9(3.9-22.2)

SUVmax:23.6±11.7(6.4-57.5)未能顯像的1例經(jīng)病理證實(shí)為G2期

68Ga-exendin-4

PET/CT顯像小結(jié)(xiǎojié)第四十頁，共七十二頁。良性胰島素瘤高表達(dá)為正常胰腺組織的6-12times>90%的攝取率（有文獻(xiàn)報(bào)道接近100%）在其他NETs表達(dá)量低在癌及淋巴瘤不表達(dá)sensitivespecific68Ga-NOTA-exendin-4targetsGlucagon-likepeptide1receptor(GLP-1R)68Ga-exendin-4

PET/CT的原理(yuánlǐ)惡性胰島素瘤診斷率較差第四十一頁，共七十二頁。我院各種影像學(xué)方法診斷(zhěnduàn)胰島素瘤的敏感性比較第四十二頁，共七十二頁。

胰島素自身(zìshēn)免疫綜合征（IAS）第四十三頁，共七十二頁。血糖胰島素

uIU/mlC肽ng/ml胰島素原pmol/lΒ羥丁酸mmol/L胰高血糖素注射后血糖↑降糖藥物胰島素抗體診斷<3>>3<0.6<5≤2.7>1.4－－Exogenousinsulin<3≥3≥0.6≥5≤2.7>1.4－－Insulinoma,

NIPHS,PGBH<3≥3≥0.6≥5≤2.7>1.4＋－Oralhypoglycemicagent<3>>3>>0.6*>>5*≤2.7>1.4－＋I(xiàn)nsulinautoimmune<3<3<0.6<5≤2.7>1.4－－IGF*

<3<3<0.6<5>2.7<1.4－－Notinsulin(orIGF)-mediated*FreeC-peptideandproinsulinconcentrationsarelowNIPHS：noninsulinomapancreatogenoushypoglycemiaPGBH：postgastricbypasshypoglycemiaC肽換算(huànsuàn)：1（ng/ml）=0.33（nmol/L）胰島素?fù)Q算：1（uIU/ml）=6.9（pmol/L）胰島素自身(zìshēn)免疫綜合征（IAS）第四十四頁，共七十二頁。1970年由日本Hirata首次報(bào)道，命名為自身免疫綜合征(insulinautoimmunesyndrome,IAS）在日本已經(jīng)成為除胰島素瘤和胰外腫瘤外引起(yǐnqǐ)自發(fā)性低血糖的第3位病因，但在其他人種卻少有報(bào)道胰島素自身(zìshēn)免疫綜合征（IAS）UchigataY,etal.AnnMedInterne(Paris).1999;150:245-253第四十五頁，共七十二頁。常由于某些藥物誘發(fā)(yòufā)有時(shí)伴Graves病、SLE等自身免疫性疾病

誘發(fā)IAS的常見相關(guān)藥物（多含巰基）：

甲巰咪唑

谷胱甘肽

肼苯噠嗪

巰甲丙脯酸

抗菌素（青霉素G、亞安培南）

抗結(jié)核藥（異煙肼）

胰島素自身(zìshēn)免疫綜合征（IAS）第四十六頁，共七十二頁?？诟?、多尿、多飲、乏力，伴易饑、多食空腹靜脈(jìngmài)血糖18mmol/L15年前5年前諾和銳5U-5U-5U三餐前皮下注射(píxiàzhùshè)→諾和銳30早晚

男性(nánxìng)，61歲晨起、活動(dòng)后、餐后4小時(shí)：發(fā)作性心悸、大汗伴反應(yīng)遲鈍、意識(shí)模糊，血糖最低1.9mmol/l1月前03060120180Glummol/l4.028.6112.0615.7511.59INSuIU/ml759917>1000>1000>1000C-Png/ml3.875.547.6411.5212.54第四十七頁，共七十二頁。入院(rùyuàn)后OGTT03060120180240Glummol/l4.58.413.112.95.72.6INSuIU/ml168.93182.1257.78>300>300>300C-P(ng/ml)1.582.364.005.934.992.77指血血糖(xuètáng)＜3.0mmol/l時(shí)，測(cè)靜脈血糖、胰島素、C肽：2015-10-23血Glu2.4mmol/L，INS大于300uIU/ml，C-P2.84ng/ml2015-10-24血Glu2.9mmol/L，INS大于300uIU/ml，C-P3.41ng/ml2015-10-25血Glu2.7mmol/L，INS大于300uIU/ml，C-P2.7ng/ml2015-11-2血Glu2.1mmol/L，INS大于300uIU/ml，C-P3.38ng/ml第四十八頁，共七十二頁。IAA直接測(cè)定---結(jié)果(jiēguǒ)矛盾Glu4.7mmol/L（空腹(kōngfù)）INS（PEG沉淀前）

180.28μIU/mLINS（PEG沉淀后）23.28μIU/mL（金域）：IAA陰性(yīnxìng)（北京醫(yī)院）IAA陽性第四十九頁，共七十二頁。ELISA方法檢測(cè)層析液中胰島素

(與IAA結(jié)合(jiéhé)及游離INS)—本例患者INS測(cè)定(cèdìng)—本例患者脂聯(lián)素高分子測(cè)定(分子量對(duì)照)第五十頁，共七十二頁。使用(shǐyòng)胰島素時(shí)……外源性胰島素致IAS疑診反復(fù)的低血糖和高血糖交替發(fā)作極不規(guī)律時(shí)確診IAA檢測(cè)OGTT中血糖、胰島素、C肽的同步檢查第五十一頁，共七十二頁。1960年首次報(bào)道(bàodào)，距今有50余年時(shí)間外源性胰島素致自身(zìshēn)免疫性低血糖第五十二頁，共七十二頁。北京協(xié)和醫(yī)院報(bào)告(bàogào)第五十三頁，共七十二頁。OGTT特點(diǎn)(tèdiǎn)5hOGTT：血糖波動(dòng)(bōdòng)大，血胰島素和C肽分離現(xiàn)象第五十四頁，共七十二頁。IAS的治療(zhìliáo)自行(zìxíng)緩解(50-80%)低碳水化合物，少食多餐阿卡波糖糖皮質(zhì)激素(30-60mg/天)免疫抑制劑二氮嗪血漿置換美羅華胰腺部分切除第五十五頁，共七十二頁。轉(zhuǎn)歸韓國(hánɡuó)日本(rìběn)第五十六頁，共七十二頁。先天性高胰島素血癥（CHI）

第五十七頁，共七十二頁。血糖胰島素

uIU/mlC肽ng/ml胰島素原pmol/lΒ羥丁酸mmol/L胰高血糖素注射后血糖↑降糖藥物胰島素抗體診斷<3>>3<0.6<5≤2.7>1.4－－外源性胰島素<3≥3≥0.6≥5≤2.7>1.4－－胰源性低血糖<3≥3≥0.6≥5≤2.7>1.4＋－胰島素促泌劑<3>>3>>0.6*>>5*≤2.7>1.4－＋胰島素自身免疫<3<3<0.6<5≤2.7>1.4－－IGF*

介導(dǎo)<3<3<0.6<5>2.7<1.4－－非胰島素或IGF介導(dǎo)*FreeC-peptideandproinsulinconcentrationsarelowNIPHS：noninsulinomapancreatogenoushypoglycemiaPGBH：postgastricbypasshypoglycemiaC肽換算(huànsuàn)：1（ng/ml）=0.33（nmol/L）胰島素?fù)Q算：1（uIU/ml）=6.9（pmol/L）低血糖的進(jìn)一步診斷(zhěnduàn)要素第五十八頁，共七十二頁。低血糖癥病因(bìngyīn)分類低血糖癥(dīxuètánɡzhènɡ)胰島素不低低胰島素胰島素瘤胰島細(xì)胞(xìbāo)增生：CHI、NIPHS胰島素自身免疫綜合征功能性低血糖：糖尿病早期藥物：胰島素、促泌劑等胃腸旁路術(shù)后心、肝、腎功能不全升糖激素分泌不足腫瘤（分泌IGF-2）營養(yǎng)不良、感染、消耗等根據(jù)低血糖時(shí)胰島素分泌高低第五十九頁，共七十二頁。病例(bìnglì)---F/20出生(chūshēng)體重4.6kg母孕及生長發(fā)育正常(zhèngcháng)無意識(shí)障礙or低血糖反應(yīng)意外發(fā)現(xiàn)空腹血糖2.9mmol/L當(dāng)?shù)匦蠴GTT發(fā)現(xiàn)2hBG2.6mmol/L家族史陽性FBG持續(xù)低，對(duì)低血糖耐受好智力好，BMI20.8kg/m2Insulinoma定位+IAA（-）第六十頁，共七十二頁。HbA1c4.1%行饑餓(jīè)試驗(yàn)，36h

BG2.1mmol/L，C-P0.2ng/ml，INS1.37uU/ml，尿KET>7.8mmol/L病例(bìnglì)03060120180240300血糖Mmol/L3.16.23.11.91.72.72.8胰島素uIU/ml8.3170.3778.3550.268.575.824.12C肽Ng/ml1.178.828.266.32.421.281.15胰島素原Pmol/L0.51.30.90.70.60.6<2第六十一頁，共七十二頁。葡萄糖激酶(jīméi)GCK---測(cè)序結(jié)果c.269A>G，p.K90R，為新突變(tūbiàn)家系PolyPhen預(yù)測(cè)值0.941（probabledamaging），SIFT預(yù)測(cè)值0.35（tolerated）

第六十二頁，共七十二頁。CHI的基因(jīyīn)又名：PHHI,FHHmonogenic：ARorAD，1/2明確定位，1/3巨大兒prevalence：1:50000~1:2675目前已知9種致病基因，分為兩類：K通道突變(tūbiàn)，ATP增多JMolEndocrinol.2015Apr;54(2):R119-R129.第六十三頁，共七十二頁。葡萄糖激酶(jīméi)

（Glucokinase，GCK）基因定位7p15.1-3，12個(gè)外顯子，3種異構(gòu)體單體的己糖激酶，β細(xì)胞(xìbāo)葡萄糖感受器，葡萄糖代謝的限速步驟與GLU親和力低，酶活性不受G-6-P抑制HUMANMUTATION,Vol.30,No.11,1512–1526,2009；DIABETES,VOL.45,FEBRUARY1996ATPADP第六十四頁，共七十二頁。GCK突變(tūbiàn)功能學(xué)研究

（構(gòu)建質(zhì)粒）組別蛋白產(chǎn)量Mg/LS0.5Mmol/L希爾系數(shù)（h）Kcat（S-1）IaGCK85.8±8.77.63±0.211.42±0.0620.9±2.11.0M197V108.2±4.1*2.57±0.12*1.22±0.0317.3±1.24.69±0.61*K90R70.4±3.5*4.8±0.26*1.23±0.0213.5±2.31.62±0.19**為與野生型比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異結(jié)論(jiélùn)：M197V（case1）和K90R（case2）均導(dǎo)致酶活性增加（Ia的增加且M197V的Ia>K90R的Ia），以及與葡萄糖的親和力增加（S0.5的降低），推定其均為CHI的致病突變

第六十五頁，共七十二頁。GCK(葡萄糖激酶)-CHI文獻(xiàn)(wénxiàn)回顧異質(zhì)性強(qiáng)