藥物化學(xué) 非甾體抗炎藥 鄰氨基苯甲酸類課件

非甾體抗炎藥NonsteroidalAntiinflammatoryAgents(Drugs)非甾體抗炎藥有解熱，鎮(zhèn)痛，抗炎作用，但以抗炎作用為主，臨床上用于風(fēng)濕性，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，紅斑狼瘡等癥的治療。1體內(nèi)四烯酸代謝途徑一種是環(huán)氧合酶的代謝途徑，生成前列腺素，一種是脂氧合酶的代謝途徑，產(chǎn)生白三烯類的物質(zhì)，白三烯類的物質(zhì)也是制炎物質(zhì)，長(zhǎng)時(shí)間的用非甾體抗炎藥以后，使環(huán)氧合酶得到抑制，它會(huì)代謝性地補(bǔ)償，使得脂氧合酶的活性升高，就會(huì)產(chǎn)生過(guò)多的白三烯類物質(zhì)，也會(huì)產(chǎn)生炎癥，因此，開(kāi)發(fā)環(huán)氧酶和脂氧酶雙重抑制劑是開(kāi)發(fā)非甾體抗炎藥的發(fā)展方向之一。2非甾體抗炎藥分類非甾體抗炎藥主要分為這幾類：一、吡唑烷二酮類羥布宗二、鄰氨基苯甲酸類甲芬那酸三、芳基烷酸類布洛芬

1。芳基乙酸類（1）吲哚乙酸類吲哚美辛（2）其他類

2。芳基丙酸類四、1，2-苯并噻嗪類吡羅昔康3安乃近

242為了解決氨基吡啉的水溶性，引入一個(gè)甲基磺酸鈉鹽，得安乃近，其水溶性好，可以做成注射劑，解熱鎮(zhèn)痛效果好，但會(huì)造成粒細(xì)胞的缺乏癥。5安替比林、氨基比林、安乃近的比較242安替比林氨基比林安乃近63，5-吡唑烷二酮1946年，發(fā)現(xiàn)了3，5-吡唑烷二酮類藥物--保泰松。1961年發(fā)現(xiàn)，保泰松在體內(nèi)代謝后，氧化產(chǎn)生羥基的化合物，又稱為羥基保泰松。7羥基保泰松(Oxyphenbutazone)243化學(xué)名：4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮。為什么叫吡唑烷？(兩個(gè)N，沒(méi)有雙鍵)8羥基保泰松的發(fā)現(xiàn)1946年，多增加了一個(gè)苯基，解熱鎮(zhèn)痛作用弱，而抗炎作用強(qiáng)。毒副作用較大。保泰松242氨基比林10羥基保泰松與安乃近比較保泰松（吡唑二酮），4位有丁基取代，旁邊有兩個(gè)吸電子基團(tuán)（酮基），所以帶有酸性（4-H）。安乃靜（吡唑酮）。羥布宗243安乃近24212保泰松的構(gòu)效關(guān)系14保泰松的體內(nèi)代謝走羥布宗路線，就只有一條，肝腎負(fù)擔(dān)最小，毒作用就最小。15二、鄰氨基苯甲酸類這類藥物的副作用較多，主要是胃腸道副作用，如惡心，嘔吐，腹瀉，食欲不振，粒細(xì)胞缺乏癥等，在臨床上這類藥物也很少使用。甲芬那酸甲氯芬那酸氯芬那酸氟芬那酸16二、鄰氨基苯甲酸類化學(xué)名：N-[（2，3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸。甲芬那酸17阿斯匹林通過(guò)生物電子等排代換而來(lái)。甲芬那酸的發(fā)現(xiàn)甲芬那酸阿斯匹林18有羧基就有阿斯匹林類似的特點(diǎn)，有甲基（3`-甲基）就可以被氧化，先成羥基再成羧基。也可能先結(jié)合葡萄糖醛酸，再被氧化，也可能是先被氧化再結(jié)合。甲芬那酸的代謝20這類藥物的研究主要來(lái)源于5-羥色胺，最早時(shí)期，人們認(rèn)為5-羥色胺是炎癥的主要介質(zhì)之一，5-羥色胺在體內(nèi)代謝是由吲哚乙酸代謝來(lái)的，因此對(duì)吲哚乙酸類衍生物進(jìn)行研究，從300多個(gè)吲哚類衍生物中發(fā)現(xiàn)了吲哚美辛，這是一個(gè)高效的消炎針鎮(zhèn)痛藥，用于治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。吲哚乙酸類21吲哚美辛的發(fā)現(xiàn)5-羥色胺（5HT）是炎癥的化學(xué)致痛物質(zhì)，他的來(lái)活與色氨酸有關(guān)，因此對(duì)300多個(gè)吲哚類衍生物中得到了吲哚美辛（其實(shí)并不抗5HT）。

消炎痛的發(fā)現(xiàn)也并不偶然，它不過(guò)是我們大量抗炎研究工作的必然酬報(bào)罷了。沈宗瀛23吲哚美辛的代謝去甲基主要是在甲氧基上脫去了一個(gè)甲基，生成一個(gè)酚羥基，去?；窃邗０凡糠郑；コＨ菀着c強(qiáng)酸或強(qiáng)堿作用，水解，生成對(duì)氯苯甲酸和吲哚乙酸。24吲哚美辛的鑒別(吲哚類的鑒別)本品在氫氧化鈉溶液與重鉻酸鉀溶液和硫酸反應(yīng)，呈紫色.與亞硝酸鈉和鹽酸反應(yīng)，呈綠色，放置后漸變黃色。26吲哚美辛的作用強(qiáng)力的鎮(zhèn)痛消炎藥。藥效為保泰松的25倍，解熱作用強(qiáng)于阿斯匹林和撲熱息痛。鎮(zhèn)痛作用為阿斯匹林的10倍。治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎毒副作用較嚴(yán)重。27齊多美辛與舒林酸246

在吲哚美辛的基礎(chǔ)上，把苯甲酰對(duì)位上的氯原子換成疊N基團(tuán)以后，得到齊多美辛，他的抗炎作用比吲哚美辛要強(qiáng)，毒性比較低，還有一種修飾是把原來(lái)的N原子的酰胺基團(tuán)換成C=C雙鍵，同時(shí)在這個(gè)C=C雙鍵苯環(huán)的對(duì)位，改成甲硫砜基，這是一個(gè)前藥（舒林酸）。齊多美辛舒林酸28三、芳基烷酸類可以分為芳基乙酸類和α-芳基丙酸類，其中α-芳基丙酸類是近幾十年發(fā)展最快的一類藥物。30雙氯芬酸鈉248帶有一個(gè)苯基，連有一個(gè)乙酸，稱為芳基乙酸。芬布芬沒(méi)有芳基乙酸的結(jié)構(gòu)，但他在體內(nèi)代謝后生成芳基乙酸，他代謝產(chǎn)生聯(lián)苯乙酸而發(fā)揮作用，是一個(gè)長(zhǎng)效藥物，他的胃腸道的副作用相對(duì)來(lái)說(shuō)也比較小，雙氯芬酸鈉在體內(nèi)的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用都比阿司匹林要強(qiáng)25-50倍。芳基乙酸類芬布芬(fenbufen)248

31雙氯芬酸鈉248化學(xué)名：2-[（2，6-二氯苯基）氨基]苯乙酸鈉鹽，又名雙氯滅痛。32他是在芳基乙酸類的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的，在乙酸基的α位引入甲基后，不但消炎鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，且毒性也有所降低，為臨床常用的消炎鎮(zhèn)痛藥，也是近年來(lái)發(fā)展很快，進(jìn)展較大的一類非甾體抗炎藥，最早上市的是布洛芬。芳基丙酸類33布洛芬與萘普生布洛芬是一個(gè)對(duì)異丁基團(tuán)苯丙酸的化合物，化的發(fā)現(xiàn)使非甾體抗炎藥有了突破性的進(jìn)展，其消炎鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)，對(duì)肝臟、腎和造血系統(tǒng)沒(méi)有明顯的影響，胃腸道副作用低，過(guò)去被推薦為優(yōu)秀的抗風(fēng)濕藥物，在這之后又發(fā)現(xiàn)了萘普生，引入一個(gè)萘環(huán)，萘環(huán)上引入一個(gè)丙酸基團(tuán)。布洛芬251萘普生25234布洛芬

251化學(xué)名：2-（4-異丁基苯基）丙酸，又名異丁苯丙酸。有一對(duì)對(duì)應(yīng)異構(gòu)體，S異構(gòu)體活性要比R異構(gòu)體活性要強(qiáng)28倍，但它不是以單純的光學(xué)活性上市，在體內(nèi)R異構(gòu)體可以轉(zhuǎn)化為異構(gòu)體，臨床上α-芳基丙酸類藥物，只有布洛芬以外消旋體上市的，大部分藥物是以光學(xué)異構(gòu)體上市的。35萘普生252化學(xué)名：甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸，它是以S構(gòu)型光學(xué)活性上市的，右旋體成為藥，它有與布洛芬相似的化學(xué)性質(zhì)。36酮洛芬與非諾洛芬250酮洛芬是一個(gè)間位引入一個(gè)苯甲?；谋奖?。非諾洛芬，也是在間位引入一個(gè)苯氧基。酮洛芬非諾洛芬37氟比洛芬與舒洛芬250他們的消炎痛作用比布洛芬要強(qiáng)，這是近年來(lái)，臨床上用得比較多，療效比較好的α-芳基丙酸類抗炎藥物，對(duì)于α-芳基丙酸類藥物不管他取代什么樣的芳環(huán)，都是一個(gè)2位芳基取代的丙酸，這樣就引入了一個(gè)手性的碳原子，它有2個(gè)光學(xué)活性異構(gòu)體，一個(gè)是S構(gòu)型（+），一個(gè)是R構(gòu)型的（-）左旋體，通常S構(gòu)型右旋體比R構(gòu)型的左旋體要強(qiáng)得多，如布洛芬S構(gòu)型活性比R構(gòu)型強(qiáng)28倍，萘普生S構(gòu)型比R構(gòu)型活性強(qiáng)35倍。。氟比洛芬舒洛芬38四、苯并噻嗪類是昔康類的藥物（Oxicams），一類新型的非甾體抗炎藥，半衰期較長(zhǎng)，作用較持久，副作用小，適用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療、骨關(guān)節(jié)炎及痛風(fēng)等的治療。鍘鏈上，吡羅昔康中是吡啶，舒多昔康是噻唑類。吡羅昔康254舒多昔康25439吡羅昔康254化學(xué)名：4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物，又名炎痛喜康。

有一個(gè)烯醇式噻嗪上有烯醇式（酸性結(jié)構(gòu)），相當(dāng)于1個(gè)酚羥基，所以它與三氯化鐵顯紅顏色。這類藥物中第一個(gè)用于臨床的，是可逆的環(huán)氧合脂的抑制劑。40美洛昔康、依索昔康、替諾昔康咐254美洛昔康是一個(gè)甲基噻唑。依索昔康是甲基異惡唑，替諾昔康是把苯環(huán)換成了芳香雜環(huán)。美洛昔康對(duì)環(huán)氧酶-2的選擇性比較強(qiáng)，噻吩昔康對(duì)環(huán)氧合酶和脂氧合酶產(chǎn)生雙重抑制，這是