中藥制劑技術(shù)2(河套大學(xué))-11年3月課件

中藥制劑技術(shù)二○一一年三月

第二章制藥衛(wèi)生霍天強(qiáng)2010第二章制藥衛(wèi)生理解制藥衛(wèi)生意義、無(wú)菌操作方法理解微生物污染的途徑及預(yù)防措施掌握常用滅菌法的含義、特點(diǎn)及應(yīng)用和常用防腐劑的用法能夠明確制藥衛(wèi)生意義能夠解釋常用滅菌方法的含義與特點(diǎn)在實(shí)際生產(chǎn)中能根據(jù)需要選擇適宜的滅菌方法和防腐劑知識(shí)目標(biāo)技能目標(biāo)霍天強(qiáng)2010第一節(jié)概述制藥衛(wèi)生是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的一項(xiàng)重要內(nèi)容，藥劑作為直接應(yīng)用于人體的特殊商品對(duì)衛(wèi)生學(xué)有著較高的要求。藥劑被微生物污染，可能會(huì)使其變質(zhì)、腐敗，甚至失效；也有可能危害人體。因此，各國(guó)GMP對(duì)藥品衛(wèi)生都做了嚴(yán)格規(guī)定，以保證藥品能安全、有效地應(yīng)用于臨床。藥品是一種與人類(lèi)健康和生命息息相關(guān)的特殊商品?；籼鞆?qiáng)2010一、中藥藥品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)

1.致病菌與活螨

匹美西林-氮卓咪青霉素雙酯

塵螨霍天強(qiáng)20102.細(xì)菌和霉菌（1）口服固體制劑①不含生藥原粉的制劑每克含細(xì)菌數(shù)不得過(guò)1000個(gè)，霉菌數(shù)不得過(guò)l00個(gè)。②含生藥原粉的制劑每克含細(xì)菌數(shù)，片劑、顆粒劑不得超過(guò)1萬(wàn)個(gè)；丸劑不得過(guò)5萬(wàn)個(gè)，每克含霉菌數(shù)不得過(guò)500個(gè)。全部生藥粉末分裝的硬膠囊劑，不得過(guò)5萬(wàn)個(gè)；散劑，不得過(guò)l萬(wàn)個(gè)。霉菌數(shù)均不得過(guò)500個(gè)?；籼鞆?qiáng)2010霍天強(qiáng)2010（2）口服液體制劑每毫升含細(xì)菌數(shù)、霉菌數(shù)和酵母菌數(shù)均不得過(guò)l00個(gè)。（3）外用藥品①眼科用藥每克或每毫升含細(xì)菌數(shù)不得過(guò)l00個(gè)，不得檢出霉菌和酵母菌。②生殖道、創(chuàng)傷、潰瘍用制劑，每克或每毫升含細(xì)菌數(shù)不得過(guò)l000個(gè)，霉菌數(shù)不得過(guò)l00個(gè)。③用于完整表皮、黏膜的含藥材原粉的制劑，每克含細(xì)菌數(shù)不得過(guò)5萬(wàn)個(gè)，霉菌數(shù)不得過(guò)500個(gè)?；籼鞆?qiáng)2010二、中藥制藥過(guò)程的污染途徑

1.原料藥材主要指植物類(lèi)和動(dòng)物類(lèi)藥材，直接攜帶多種微生物和螨，且很多藥材（如含糖量較高的根莖類(lèi)藥材和脂肪較多的動(dòng)物類(lèi)藥材）有利于微生物和螨的生長(zhǎng)繁殖。2.輔料如水、蜂蜜、淀粉等常用輔料均存在一定數(shù)量的微生物?；籼鞆?qiáng)20105.操作人員工人的手、外表皮膚、毛發(fā)及穿戴的鞋、帽和衣服上都帶有微生物。6.包裝材料玻璃瓶、塑料袋、包裝紙等可能帶入微生物?；籼鞆?qiáng)2010（一）物理滅菌法物理滅菌法是指采用物理因素如溫度、聲波、輻射等達(dá)到滅菌目的的方法。加熱可破壞微生物中的酶、蛋白質(zhì)和核酸，導(dǎo)致微生物死亡。加熱滅菌又分干熱滅菌法和濕熱滅菌法。在同一溫度下，濕熱滅菌的效果比干熱滅菌好，是因?yàn)椋孩贊駸釡缇鷷r(shí)，有水分存在，蛋白質(zhì)易變性；②濕熱的穿透力比干熱大；③濕熱有潛熱（汽化熱）。滅菌方法與無(wú)菌操作霍天強(qiáng)20101.干熱滅菌法常用的有火焰滅菌法與干熱空氣滅菌法兩種。（1）火焰滅菌法是指用火焰直接燒灼以達(dá)到滅菌的方法。將手術(shù)刀、鑷子、藥刀等通過(guò)火焰幾秒鐘即可。（2）干熱空氣滅菌法是指利用高溫干熱空氣達(dá)到滅菌的方法。一般需160℃～170℃維持2h以上。本法適用于玻璃器皿、搪瓷容器及油性和惰性輔料，如液體石蠟、油類(lèi)、脂肪類(lèi)、滑石粉、活性炭等。物理滅菌霍天強(qiáng)2010

2.濕熱滅菌法本法是利用飽和水蒸氣或沸水進(jìn)行殺滅菌的方法。（1）熱壓滅菌法本法是在熱壓滅菌器內(nèi)，利用高壓飽和水蒸氣殺滅微生物的方法。該法是最可靠的滅菌方法。但滅菌應(yīng)以保證藥物不被破壞失效為前提，所以很多藥劑不宜采用熱壓滅菌。熱壓滅菌法所需的溫度及與溫度相當(dāng)?shù)膲毫蜁r(shí)間，見(jiàn)下表。物理滅菌溫度（℃） 表壓（kPa） 滅菌時(shí)間（min）115 68.6 30 121.5 98.0 20 126.5 137.2 15

霍天強(qiáng)2010常用的熱壓滅菌器有小型的手提式熱壓滅菌器、大型的臥式熱壓滅菌器等。熱壓滅菌法適用于耐熱藥物及其水溶液、手術(shù)器械及用具等物品的滅菌。物理滅菌霍天強(qiáng)2010熱壓滅菌器使用時(shí)應(yīng)注意以下問(wèn)題：①檢查儀表：使用前應(yīng)先檢查壓力表、溫度表、安全閥等部件。②排盡空氣：飽和水蒸氣滅菌效力強(qiáng)于濕飽和蒸汽和過(guò)熱蒸汽。為保證飽和蒸汽的獲得，首先開(kāi)啟放氣閥門(mén)將滅菌器內(nèi)空氣排盡，使壓力與溫度相符。③準(zhǔn)確記時(shí)：一般先預(yù)熱l5～20min，再升壓和升溫，達(dá)到預(yù)定壓力和溫度后開(kāi)始計(jì)時(shí)。④滅菌完畢后，停止加熱，待壓力表指針降至零，打開(kāi)放氣閥，排盡器內(nèi)蒸氣，待溫度降至40℃以下，再緩緩開(kāi)啟門(mén)蓋。不可快速放氣，驟然減壓會(huì)導(dǎo)致容器爆裂和藥液外溢。物理滅菌霍天強(qiáng)2010（3）低溫間歇滅菌法指將待滅菌的物品先在60℃～80℃加熱1h以殺死細(xì)菌繁殖體。然后再室溫或孵箱保溫24h，以使芽孢發(fā)育成繁殖體，再進(jìn)行加熱將其殺滅。如此操作三次以上，至全部滅菌。此法適于必須采用加熱滅菌但又不耐高溫的藥品。應(yīng)用本法滅菌的制劑，需添加適量的抑菌劑。物理滅菌霍天強(qiáng)20103.紫外線(xiàn)滅菌法紫外燈產(chǎn)生紫外線(xiàn)，其中波長(zhǎng)254～257nm的紫外線(xiàn)殺菌力最強(qiáng)。紫外線(xiàn)可使微生物核酸蛋白變性死亡，同時(shí)空氣受紫外線(xiàn)輻射后產(chǎn)生微量臭氧也起滅菌作用。由于紫外線(xiàn)穿透能力很差，所以紫外線(xiàn)滅菌法僅適于表面和空氣的滅菌。紫外線(xiàn)滅菌的適宜溫度在10℃～55℃，相對(duì)濕度為45%～60%。物理滅菌霍天強(qiáng)2010（二）濾過(guò)除菌法濾過(guò)除菌法是指使藥液通過(guò)除菌濾器中的適宜濾材，以物理阻留的方法濾除活的或死的細(xì)菌，以達(dá)到除菌目的方法。一般繁殖型微生物大小約l.0μm，芽孢約為0.5μm。一般濾材孔徑須在0.2μm以下，才可有效地阻擋微生物及芽孢的通過(guò)。濾過(guò)除菌法適于不耐熱的低黏度藥物溶液，尤其是一些生化制劑。在除菌過(guò)程中，同時(shí)還可除去一些微粒雜質(zhì)。本法必須配合無(wú)菌操作技術(shù)，成品必須經(jīng)無(wú)菌檢查合格后方可出廠(chǎng)。濾過(guò)除菌霍天強(qiáng)2010

常用的濾器有垂熔玻璃濾器和微孔濾膜濾器。一般藥液先經(jīng)粗濾、精濾（砂濾棒，多孔聚乙烯、聚氯乙烯濾器，白陶土濾器，G4、G5垂熔玻璃濾器，0.45μm左右的微孔濾膜）后，在無(wú)菌環(huán)境下，再用已滅菌的G6垂熔玻璃濾器或0.22μm以下微孔濾膜濾除細(xì)菌。濾過(guò)除菌霍天強(qiáng)20101.浸泡和表面消毒法消毒是指殺死病原微生物的方法。但化學(xué)消毒劑大多僅能殺死微生物的繁殖體而不能殺死芽孢，能控制一定范圍的無(wú)菌狀態(tài)?？蓪⑾緞┡涑蛇m宜濃度，采用噴淋、涂擦或浸泡等方法對(duì)物料、環(huán)境、器具等進(jìn)行消毒。常用的化學(xué)消毒劑有0.1%～0.2%潔爾滅、新潔爾滅溶液、2%～5%的酚或煤酚皂溶液、75%乙醇等。常用于物體表面滅菌。但要注意其濃度不要過(guò)高，以防止化學(xué)腐蝕作用?；瘜W(xué)滅菌霍天強(qiáng)20102.氣體滅菌法是指利用能形成氣體或產(chǎn)生蒸氣的化學(xué)藥品達(dá)到滅菌目的的方法。（1）環(huán)氧乙烷滅菌法環(huán)氧乙烷室溫下為氣體，其分子作用于菌體后，能與菌體蛋白、核酸和酶中的-COOH、-NH2、-SH等基團(tuán)起反應(yīng)，而使菌體死亡。環(huán)氧乙烷分子易穿透塑料、紙板或固體粉末，因此可用于塑料包裝的原料粉末、散劑、顆粒等固體藥料及其他固體器具的滅菌。環(huán)氧乙烷具有可燃性，與空氣混合時(shí)，當(dāng)空氣含量達(dá)3.O%（V／V）即可爆炸，應(yīng)用時(shí)需用二氧化碳或氟里昂稀釋。環(huán)氧乙烷對(duì)皮膚、眼、黏膜有損害，可產(chǎn)生水皰或結(jié)膜炎，應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意防護(hù)?；瘜W(xué)滅菌霍天強(qiáng)2010（2）蒸氣熏蒸滅菌法采用甲醛、丙二醇或乳酸等化學(xué)品，通過(guò)加熱產(chǎn)生蒸氣進(jìn)行空氣環(huán)境滅菌?；瘜W(xué)滅菌霍天強(qiáng)2010三、藥劑的防腐與防腐劑

微生物有水分及其他適宜條件就可繁殖，即使像含較少水分的蜜丸，由于含較多蜂蜜，也易使霉菌繁殖超標(biāo)。固體藥劑所含水分較少，不利微生物繁殖，只要采用適宜滅菌方法就可達(dá)滅菌目的，而液體藥劑則易被微生物污染，所以除采用適當(dāng)方式滅菌外，可加防腐劑以抑制微生物繁殖。防腐劑，又稱(chēng)抑菌劑，是指能抑制微生物生長(zhǎng)繁殖的化學(xué)藥品?；籼鞆?qiáng)2010常用的防腐劑如下：1.苯甲酸與苯甲酸鈉為常用的有效防腐劑，一般用量為0.01%～0.25%。苯甲酸水溶性較差，而苯甲酸鈉水溶性好，易溶解，應(yīng)用方便。但由于防腐機(jī)制是其分子型的苯甲酸透入菌體膜壁而起效，所以不論使用苯甲酸或苯甲酸鈉，均宜在pH4以下的藥液中使用。使之絕大部分以分子型存在，故防腐效力較好。若pH值升高，則應(yīng)加大用量。如pH＞5時(shí)用量不得少于0.5%?；籼鞆?qiáng)20102.對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)（尼泊金類(lèi)）有甲、乙、丙、丁四種酯，抑霉菌作用較強(qiáng)，一般用量為0.01%～0.25%。在酸性、中性及弱堿性藥液中均有效。但隨著pH值的升高，在堿性藥液中，由于酚羥基的解離及酯的水解而使尼泊金防腐力下降。聚山梨酯類(lèi)與其發(fā)生絡(luò)合作用，可減弱其防腐效力，應(yīng)適當(dāng)增加其用量。各種酯單用即可，幾種酯合用有協(xié)同作用。由于酯類(lèi)在水中溶解度較小，可先用熱水將尼泊金攪拌使之溶解后加入；或取尼泊金先溶于少量乙醇中，再邊加邊攪，加入藥液中。霍天強(qiáng)20103.山梨酸（鉀）常用濃度為0.15%～0.2%。對(duì)細(xì)菌和霉菌均有較強(qiáng)的抑菌效力。特別適用于含有聚山梨酯類(lèi)液體藥劑的防腐。4.其他20%以上的乙醇、30%以上的甘油也具有防腐作用，此外注射劑（肌肉或皮下注射用）中常加甲酚、苯甲醇等作抑菌劑用?；籼鞆?qiáng)2010制藥環(huán)境的衛(wèi)生管理我國(guó)GMP對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)所處環(huán)境的空氣、場(chǎng)地、水質(zhì)等衛(wèi)生條件均有嚴(yán)格要求。由于空氣中的細(xì)菌多附著于5μm以上的塵粒上，因此制藥車(chē)間凈化空氣除去塵粒，也就可有效地除去微生物。第三節(jié)空氣凈化技術(shù)霍天強(qiáng)2010一、潔凈室的等級(jí)及適用范圍關(guān)于潔凈室的等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)與要求見(jiàn)下表：潔凈室標(biāo)準(zhǔn)（1998年修訂）：潔凈級(jí)別 塵埃最大允許數(shù)/m3 微生物最大允許數(shù) ≥0.5μm≥5μm浮游菌/m3沉降菌/m3 100級(jí) 35000 5 110000級(jí) 3500002000 100 3100000級(jí) 350000020000500 10300000級(jí) 1050000060000- 15制藥廠(chǎng)的生產(chǎn)車(chē)間，根據(jù)潔凈度的不同，可分為控制區(qū)和潔凈區(qū)?？刂茀^(qū)一般要求達(dá)到10萬(wàn)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，而潔凈區(qū)要求達(dá)到1萬(wàn)級(jí)或100級(jí)標(biāo)準(zhǔn)?；籼鞆?qiáng)2010二、空氣潔凈技術(shù)與應(yīng)用空氣潔凈技術(shù)是指能創(chuàng)造潔凈空氣環(huán)境的各種技術(shù)。大氣中懸浮著大量的灰塵，纖維、毛發(fā)、花粉、細(xì)菌、孢子等微粒。中藥制藥生產(chǎn)場(chǎng)所采取空氣潔凈技術(shù)，可有效地控制空氣中的塵粒濃度，降低細(xì)菌的污染。目前，常用的空氣潔凈技術(shù)為層流潔凈技術(shù)，它的氣流動(dòng)形式為層流。根據(jù)氣流方向分為水平層流潔凈室和垂直層流潔凈室?；籼鞆?qiáng)2010三、不同凈化級(jí)別的適用范圍100級(jí)潔凈區(qū)適用于：①不能在最后容器中滅菌的無(wú)菌制劑的配液與灌封；②能在最后容器中滅菌的大體積（＞50ml時(shí)）注射用藥品的濾過(guò)、灌封；粉針劑的分裝、壓塞；無(wú)菌制劑、粉針劑原料藥的精制、烘干、分裝。

霍天強(qiáng)20101萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)適用于：①需除菌濾過(guò)但不能在最后容器中滅菌的無(wú)菌制劑的配液；②能在最后容器中滅菌的大體積注射用藥品的配液及小體積（＜50ml）注射用藥品的配液、濾過(guò)、灌封；③滴眼液的配液、濾過(guò)、灌封；④不能熱壓滅菌的口服液的配液、濾過(guò)、灌封；⑤不能在最后容器中滅菌的油膏、霜膏、懸浮液、乳化液等藥劑的制備和灌封；⑥注射用藥品原料藥的精制、烘干、分裝。10萬(wàn)級(jí)的控制區(qū)一般適用于；①片劑、膠囊劑、丸劑及其他制劑的生產(chǎn)；②口服和外用原料藥的精制、烘干、分裝?；籼鞆?qiáng)2010小結(jié)1、中藥藥品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)