國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)及監(jiān)管現(xiàn)狀

國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)及監(jiān)管現(xiàn)狀

主講人：李宏業(yè)歐美GMP認(rèn)證高級(jí)咨詢師北京宏匯萊科技有限公司總經(jīng)理天津大學(xué)制藥工程碩士班GMP課程專職講師

12/12/20221李宏業(yè)重點(diǎn)議題國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)國(guó)內(nèi)外原料藥和制劑的注冊(cè)方式EDQM簡(jiǎn)介EMEA簡(jiǎn)介ICH/VICH簡(jiǎn)介FDA簡(jiǎn)介原料藥注冊(cè)程序國(guó)內(nèi)外原料藥的現(xiàn)場(chǎng)檢查要求12/12/20222李宏業(yè)國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)仿制藥全球機(jī)會(huì)地域與經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)?先進(jìn)發(fā)達(dá)國(guó)家的人口老齡化?發(fā)展中國(guó)家的經(jīng)濟(jì)與人口增長(zhǎng)加上老齡化醫(yī)療保健經(jīng)費(fèi)壓縮的政治壓力逐漸導(dǎo)致更加有利的立法和規(guī)定來(lái)支持仿制藥生產(chǎn)和使用名列前幾位的仿制藥公司整合：現(xiàn)今巨大的全球公司提升了對(duì)仿制藥的信心原料藥市場(chǎng)在今后5-10年中將會(huì)有5-10%數(shù)量上的增長(zhǎng)，但是由于日益激烈的競(jìng)爭(zhēng)只有1-2%價(jià)值上的增長(zhǎng)12/12/20223李宏業(yè)國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)全球制藥業(yè)的循環(huán)往復(fù)發(fā)展特點(diǎn)全球制藥業(yè)的波動(dòng)性?2006-2008年期間許多銷售規(guī)模很到的產(chǎn)品在主要市場(chǎng)都失去了獨(dú)家保護(hù)?來(lái)自于已建立和正在成長(zhǎng)的印度公司將加入分享市場(chǎng)的循環(huán)，中國(guó)也正在加入12/12/20224李宏業(yè)國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)2006-2008年度不同區(qū)域年平均市場(chǎng)增長(zhǎng)美國(guó)市場(chǎng)增長(zhǎng)8-9%（2005年為5-6%），全球市場(chǎng)年增長(zhǎng)43%。歐盟市場(chǎng)增長(zhǎng)4-5%（2005年為4-5%），降低05%個(gè)百分點(diǎn)。中國(guó)市場(chǎng)增長(zhǎng)為17-18%，達(dá)到130-140億美元印度國(guó)內(nèi)市場(chǎng)在數(shù)量上每年增長(zhǎng)8-9%。12/12/20225李宏業(yè)國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)藥品市場(chǎng)增長(zhǎng)預(yù)測(cè)現(xiàn)在起到2013年，全球平均每年的藥品銷售增長(zhǎng)率為4-7%。市場(chǎng)價(jià)值將超出9750億美元。整體市場(chǎng)增長(zhǎng)率處于個(gè)歷史上緩慢增長(zhǎng)期。美國(guó)市場(chǎng)2009年為4.5%的增長(zhǎng)，2010年的增長(zhǎng)為3-5%。受經(jīng)濟(jì)危機(jī)影響，藥品需要自行支出的國(guó)家諸如俄羅斯、墨西哥、韓國(guó)等增長(zhǎng)速度大幅度下滑，藥品主要由政府支出的國(guó)家諸如德國(guó)、日本、西班牙的增長(zhǎng)速度受影響較小。12/12/20226李宏業(yè)國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)藥品市場(chǎng)增長(zhǎng)預(yù)測(cè)中國(guó)市場(chǎng)繼續(xù)保持每年20%以上的市場(chǎng)增長(zhǎng)，現(xiàn)在起到2103年，中國(guó)藥品市場(chǎng)將為世界藥品市場(chǎng)增長(zhǎng)貢獻(xiàn)21%。七個(gè)藥品市場(chǎng)增長(zhǎng)國(guó)為：巴西、俄羅斯、中國(guó)、印度、墨西哥、韓國(guó)和土耳其。藥品市場(chǎng)增長(zhǎng)七國(guó)2010年整體增長(zhǎng)率為12-14%，今后5年為13-16%。12/12/20227李宏業(yè)國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)向美歐市場(chǎng)供貨的競(jìng)爭(zhēng)印度公司瞄準(zhǔn)美歐市場(chǎng)中國(guó)經(jīng)常是印度供應(yīng)鏈的一部分為數(shù)不多的私營(yíng)中國(guó)公司-落后于印度3-5年越來(lái)越多的新印度公司嘗試向美國(guó)客戶銷售更低成本的原料藥和制劑產(chǎn)品美國(guó)客戶利用印度的供貨來(lái)從他們主要的制劑供應(yīng)商那里獲取更好價(jià)格，而且必須尋找更低成本的原料藥以保持競(jìng)爭(zhēng)力。競(jìng)爭(zhēng)結(jié)果導(dǎo)致：盈利受制于整個(gè)供應(yīng)鏈，新進(jìn)者占有很小的制劑市場(chǎng)份額，促進(jìn)制劑外包12/12/20228李宏業(yè)國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)

大藥廠應(yīng)對(duì)仿制藥競(jìng)爭(zhēng)：增加外包和合同研發(fā)與制造印度和中國(guó)原料藥/中間體生產(chǎn)廠家受益?zhèn)鹘y(tǒng)的美歐合同制造商遭遇風(fēng)險(xiǎn)對(duì)印度基于研發(fā)的傳統(tǒng)合同制造商有更大的長(zhǎng)期影響注重合同研發(fā)與制造的印度公司也許把重點(diǎn)從原料藥轉(zhuǎn)向仿制藥12/12/20229李宏業(yè)國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)美國(guó)市場(chǎng)仿制藥業(yè)務(wù)成功要素產(chǎn)品儲(chǔ)備銷售與推廣原料藥市場(chǎng)或商機(jī)速度和低成本12/12/202210李宏業(yè)國(guó)內(nèi)外原原料藥市市場(chǎng)的發(fā)發(fā)展趨勢(shì)勢(shì)產(chǎn)品儲(chǔ)備備強(qiáng)勢(shì)的和和增長(zhǎng)的的具備競(jìng)競(jìng)爭(zhēng)力的的產(chǎn)品儲(chǔ)儲(chǔ)備產(chǎn)品選擇擇：建立立支持公公司發(fā)展展戰(zhàn)略的的產(chǎn)品儲(chǔ)儲(chǔ)備，包包括大藥藥、新藥藥產(chǎn)品，，獨(dú)特藥藥專注研發(fā)發(fā)加業(yè)務(wù)務(wù)開發(fā)和和轉(zhuǎn)讓的的執(zhí)行，，以建立立能及時(shí)時(shí)批準(zhǔn)上上市的產(chǎn)產(chǎn)品儲(chǔ)備備仿制藥公公司可持持續(xù)的市市場(chǎng)領(lǐng)先先源于高高效運(yùn)行行、內(nèi)部部研發(fā)能能力和高高度擅長(zhǎng)長(zhǎng)原料藥藥采購(gòu)吸引人的的產(chǎn)品儲(chǔ)儲(chǔ)備可以以加強(qiáng)現(xiàn)現(xiàn)有產(chǎn)品品的銷售售12/8/202211李宏業(yè)國(guó)內(nèi)外原料藥藥市場(chǎng)的發(fā)展展趨勢(shì)銷售與推廣與當(dāng)?shù)乜蛻艚〗∪年P(guān)系，，對(duì)客戶的了了解和滿足客客戶需求的能能力在純粹的仿制制藥市場(chǎng)上具具備完善的產(chǎn)產(chǎn)品上市運(yùn)行行和進(jìn)出供應(yīng)應(yīng)鏈的管理12/8/202212李宏業(yè)國(guó)內(nèi)外原料藥藥市場(chǎng)的發(fā)展展趨勢(shì)原料藥保持內(nèi)供原料料藥或健全的的采購(gòu)合作關(guān)關(guān)系避免對(duì)原創(chuàng)藥藥廠和帶知識(shí)識(shí)產(chǎn)權(quán)的仿制制藥廠的侵權(quán)權(quán)早做準(zhǔn)備，在在獨(dú)家保護(hù)到到期前7-10年完善注冊(cè)申報(bào)報(bào)所需的技術(shù)術(shù)包和支持?jǐn)?shù)數(shù)據(jù)，并回復(fù)復(fù)來(lái)自不同市市場(chǎng)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)構(gòu)的缺陷性高效運(yùn)行，內(nèi)內(nèi)供原料藥是是克服或挑戰(zhàn)戰(zhàn)專利的一個(gè)個(gè)具備競(jìng)爭(zhēng)力力的選擇，有有利于首個(gè)申申報(bào)/首個(gè)上上市和解決復(fù)復(fù)雜的技術(shù)問(wèn)問(wèn)題內(nèi)供原料藥可可以降低成本本12/8/202213李宏業(yè)國(guó)內(nèi)外原料藥藥市場(chǎng)的發(fā)展展趨勢(shì)原料藥-中國(guó)競(jìng)爭(zhēng)力中國(guó)在制劑進(jìn)進(jìn)入規(guī)范市場(chǎng)場(chǎng)的準(zhǔn)備度方方面落后印度度3-7年，，但是具備快快速的原料藥藥增長(zhǎng)能力和和增長(zhǎng)迅速的的原料藥銷售售。印度仿制藥公公司朝制劑方方面的整合促促使原料藥需需求流向中國(guó)國(guó)中國(guó)是向印度度提供中間體體的供應(yīng)商，，有助于印度度降低成本提提高競(jìng)爭(zhēng)力中國(guó)是一個(gè)成成長(zhǎng)中的原料料藥直銷規(guī)范范市場(chǎng)的力量量，特別是在在簡(jiǎn)單產(chǎn)品、、老產(chǎn)品以及及發(fā)酵產(chǎn)品方方面12/8/202214李宏業(yè)國(guó)內(nèi)外原料藥藥市場(chǎng)的發(fā)展展趨勢(shì)速度和低成本本低成本是仿制制藥業(yè)務(wù)模式式的一個(gè)既定定部分在競(jìng)爭(zhēng)方面有有一定的重要要性但是被過(guò)過(guò)分夸大高成本公司不不具備競(jìng)爭(zhēng)力力，但是低成成本公司不能能僅依靠低成成本參與競(jìng)爭(zhēng)爭(zhēng)仿制速度對(duì)仿仿制藥市場(chǎng)是是至關(guān)重要的的12/8/202215李宏業(yè)國(guó)內(nèi)外原料藥藥市場(chǎng)的發(fā)展展趨勢(shì)原料藥是規(guī)范范市場(chǎng)仿制藥藥競(jìng)爭(zhēng)力的基基礎(chǔ)具備內(nèi)部或外外部的研發(fā)產(chǎn)產(chǎn)品儲(chǔ)備的原原料藥合作伙伙伴的仿制藥藥公司具有較較高的長(zhǎng)期增增長(zhǎng)期望缺乏建立產(chǎn)品品儲(chǔ)備能力的的仿制藥公司司最可能需要并并購(gòu)，并購(gòu)對(duì)對(duì)象應(yīng)該是具具備產(chǎn)品儲(chǔ)備備、較低的科科研資源成本本、較強(qiáng)的規(guī)規(guī)范能力和非非侵權(quán)工藝開開發(fā)能力的優(yōu)優(yōu)良原料藥廠廠家缺乏內(nèi)供原料料藥的仿制藥藥公司必須與與健全的原料料藥廠家結(jié)成成盟約關(guān)系或或引進(jìn)制劑注注冊(cè)申報(bào)文件件資料與印度/中國(guó)國(guó)原料藥廠家家不具備緊密密合作關(guān)系的的仿制藥公司司不會(huì)有興旺旺的發(fā)展前景景12/8/202216李宏業(yè)國(guó)內(nèi)外原料藥藥注冊(cè)方式中國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)業(yè)，獨(dú)立申報(bào)報(bào)，獲得產(chǎn)品品批準(zhǔn)文號(hào)；；歐洲從屬于制劑申申報(bào)，EDMF文件和CEP程序，，美國(guó)從屬于制劑申申報(bào)，DMF文件12/8/202217李宏業(yè)歐洲藥管結(jié)構(gòu)構(gòu)與藥品注冊(cè)冊(cè)體制歐盟理事會(huì)官方藥品控制制實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)歐洲理事會(huì)EDQM歐洲議會(huì)成員國(guó)藥管當(dāng)當(dāng)局歐洲藥典歐洲藥品評(píng)價(jià)價(jià)署EMEA認(rèn)證與檢查歐洲委員會(huì)注冊(cè)發(fā)證檢查官方藥品控制實(shí)驗(yàn)室國(guó)家藥典?18歐洲藥管結(jié)構(gòu)構(gòu)與藥品注冊(cè)冊(cè)體制上市許可申請(qǐng)請(qǐng)（MAA）僅對(duì)制劑藥,不針對(duì)API3個(gè)申請(qǐng)程序序集中程序互認(rèn)程序和非非集中（分散散）程序成員國(guó)程序12/8/202219李宏業(yè)歐洲藥管結(jié)結(jié)構(gòu)與藥品品注冊(cè)體制制集中程序一份申請(qǐng)遞遞交EMEA由EC在EMEA評(píng)估結(jié)果基基礎(chǔ)之上授授權(quán)一個(gè)MAH，在所有歐洲洲國(guó)家都有有效。1MAH1MA特定的適用用范圍：強(qiáng)制：AIDS、、癌癥、神經(jīng)經(jīng)退化性疾疾病、糖尿尿病、免疫疫性疾病、、病毒性疾疾病、疑難難病等?？蛇x擇：從從未上市的的新物質(zhì)等等12/8/202220李宏業(yè)歐洲藥管結(jié)結(jié)構(gòu)與藥品品注冊(cè)體制制非集中程序序?qū)λ袣W洲洲國(guó)家遞交交相同的申申請(qǐng)由一個(gè)歐洲洲國(guó)家進(jìn)行行評(píng)估其它國(guó)家承承認(rèn)評(píng)估結(jié)結(jié)果，1MAH有xMA(證書可能一一致)12/8/202221李宏業(yè)歐洲藥管結(jié)結(jié)構(gòu)與藥品品注冊(cè)體制制成員國(guó)程序序適用于老的的或者區(qū)域域性的藥品品在目標(biāo)國(guó)家家各遞交一一份申請(qǐng)?jiān)诿總€(gè)國(guó)家家都要評(píng)估估一次1個(gè)上市許可可持有人可可能有多個(gè)個(gè)證書。1MAH持有xMA(證書可能不同)12/8/202222李宏業(yè)FDA對(duì)對(duì)要求的的注冊(cè)管管理NDA:新藥藥申請(qǐng)INDA:研研究用新新藥申請(qǐng)請(qǐng)ANDA:簡(jiǎn)簡(jiǎn)略新藥藥申請(qǐng)NADA:新新動(dòng)物藥藥申請(qǐng)12/8/202223李宏業(yè)FDA對(duì)對(duì)要求的的注冊(cè)管管理NDA申申請(qǐng):適用:新新化合物物用作藥藥用已批準(zhǔn)的的藥增加加適應(yīng)癥癥在美國(guó)第第一次作作為藥用用改變劑型型或給藥藥途徑.12/8/202224李宏業(yè)FDA對(duì)對(duì)要求的的注冊(cè)管管理NDA申申請(qǐng)程序:臨臨床前研研究--INDA申請(qǐng)請(qǐng)—臨床床研究——NDA申請(qǐng)——批準(zhǔn)或或拒絕臨床前研研究:實(shí)實(shí)驗(yàn)室研研究和動(dòng)動(dòng)物研究究—確定定生物活活性和安安全性臨床研究究:I期期:20-80例健康康人--安全性性和劑量量等;II期:100-300例病病人—療療效和副副作用等等;III期期:1000-3000例病病人—療療效和副副作用確確證12/8/202225李宏業(yè)FDA對(duì)對(duì)要求的的注冊(cè)管管理ANDA申請(qǐng):“仿制””一種非非專利藥藥.程序:ANDA申請(qǐng)––(等等效性研研究)––批準(zhǔn)準(zhǔn)或拒絕絕BA/BE:12/8/202226李宏業(yè)FDA對(duì)對(duì)要求的的注冊(cè)管管理原料藥信信息:NDA/ANDA/INDA/NADA評(píng)評(píng)價(jià)的重重要部分分12/8/202227李宏業(yè)藥品進(jìn)入美美國(guó)的程序序與步驟A.原料藥藥美國(guó)代理人人尋找;美國(guó)代理人人對(duì)產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量和生產(chǎn)產(chǎn)設(shè)施的確確認(rèn);DMF制制作與歸檔檔;終端用戶的的尋找;終端用戶對(duì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量量和生產(chǎn)設(shè)設(shè)施的確認(rèn)認(rèn);終端用戶提提起ANDA申請(qǐng);FDA審查查DMF;FDA對(duì)生生產(chǎn)設(shè)施的的符合性檢檢查與483表;批準(zhǔn)與拒絕絕.12/8/202228李宏業(yè)藥品進(jìn)入美美國(guó)的程序序與步驟B.制劑藥藥NDA程序序:申請(qǐng)人人申請(qǐng)/輔輔助申請(qǐng)ANDA程程序:申請(qǐng)請(qǐng)人申請(qǐng)/輔助申請(qǐng)請(qǐng)12/8/202229李宏業(yè)藥品進(jìn)入美美國(guó)的程序序與步驟ANDA主主要評(píng)價(jià)：：化學(xué)與微生生物學(xué)標(biāo)簽生物等效（（BE)法律沖突12/8/202230李宏業(yè)藥品進(jìn)入美美國(guó)的程序序與步驟對(duì)GENERIC的的要求—與與被仿制藥藥“一樣””：活性成分劑型給藥途徑含量規(guī)格使用方法與與條件標(biāo)簽12/8/202231李宏業(yè)藥品進(jìn)入美美國(guó)的程序序與步驟ANDA一一般程序形式審查－－－法律沖沖突審查－－－受理－－－化學(xué)與與微生物學(xué)學(xué)審查－－－標(biāo)簽審查查－－等效效研究審查查－－工廠廠GMP檢檢查－－批批準(zhǔn)12/8/202232李宏業(yè)12/8/202233李宏業(yè)EDQM簡(jiǎn)簡(jiǎn)介12/8/202234李宏業(yè)EDQMEuropeanDirectoratefortheQualityofMedicines，，CouncilofEurope(Strasbourg)歐洲議會(huì)歐歐洲藥品質(zhì)質(zhì)量管理局局（法國(guó)斯特特拉斯堡市市）12/8/202235李宏業(yè)EDQM組組織機(jī)構(gòu)圖圖局長(zhǎng)執(zhí)行理事會(huì)會(huì)質(zhì)量保證I部：科科學(xué)秘書II部：：出版與數(shù)數(shù)據(jù)庫(kù)III部部：實(shí)驗(yàn)室室IV部：：OMCL網(wǎng)絡(luò)藥典評(píng)審?fù)饴?lián)：EMEA/ICH印刷出版電子出版理化檢驗(yàn)免疫/微生生物檢驗(yàn)生物標(biāo)準(zhǔn)品品OMCL網(wǎng)網(wǎng)絡(luò)樣品接收/購(gòu)買/發(fā)發(fā)放CRS/BRPCEP證書公共關(guān)系/圖圖書室翻譯內(nèi)務(wù)/財(cái)財(cái)務(wù)秘書處12/8/202236李宏業(yè)EDQM促進(jìn)成員國(guó)科科學(xué)資源的利利用；在自己的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室（OMCL）內(nèi)證實(shí)實(shí)分析方法建立藥品的質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（通通則，藥典正正文），供EP藥典委員員會(huì)使用保證標(biāo)準(zhǔn)為全全世界通用，，而各家又有有其獨(dú)特雜質(zhì)質(zhì)含量新標(biāo)準(zhǔn)為所有有人使用制備EPCRS12/8/202237李宏業(yè)EDQM組織國(guó)際合作作研究促進(jìn)動(dòng)物福利利與WHO/FDA協(xié)調(diào)生生物制品檢驗(yàn)驗(yàn)方法與JP/USP協(xié)調(diào)國(guó)際際質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)開發(fā)自己的檢檢驗(yàn)中心（OMCL）執(zhí)行CEP證證書程序利用CEP，，避免重復(fù)評(píng)評(píng)估組織科學(xué)會(huì)議議12/8/202238李宏業(yè)EMEA簡(jiǎn)介介12/8/202239李宏業(yè)EMEAEuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProductsEuropeanUnion(London)歐洲藥品評(píng)審審局（位于倫倫敦）主要職責(zé)：對(duì)對(duì)歐盟成員國(guó)國(guó)藥品銷售申申請(qǐng)做出評(píng)估估，向歐盟提提供評(píng)審意見(jiàn)見(jiàn)，以便簽發(fā)發(fā)銷售證書，，并協(xié)調(diào)成員員國(guó)之間的爭(zhēng)爭(zhēng)議。（成員員國(guó)內(nèi)，人用用與獸用藥品品）12/8/202240李宏業(yè)業(yè)EMEA構(gòu)構(gòu)成EMEA管理委委員會(huì)會(huì)CPMPCVMPCOMP執(zhí)行理理事秘書處處CPMP：：人用用藥；；CVMP：獸獸用用藥；；COMP：孤孤兒藥藥；12/8/202241李宏業(yè)業(yè)EMEA秘秘書處處執(zhí)行理理事財(cái)務(wù)部部管理事務(wù)批準(zhǔn)后后評(píng)價(jià)，，人用藥藥批準(zhǔn)前前評(píng)價(jià)，，人用藥藥獸藥管理與檢查查管理部部EMEAEC服服務(wù)外聯(lián)與網(wǎng)絡(luò)12/8/202242李宏業(yè)EMEA評(píng)估統(tǒng)一一程序仲裁非統(tǒng)統(tǒng)一程序序協(xié)調(diào)醫(yī)藥藥糾紛協(xié)調(diào)成員員國(guó)檢查查向公司提提出建議議12/8/202243李宏業(yè)EMEA合作伙伴伴EuropeanCommission各國(guó)管理理當(dāng)局和和專家EDQM12/8/202244李宏業(yè)ICH/VICH簡(jiǎn)介介12/8/202245李宏業(yè)ICH/VICH簡(jiǎn)介介定義：三三方（EU-日日本-美美國(guó)）體體系項(xiàng)目目；目的：協(xié)協(xié)調(diào)及統(tǒng)統(tǒng)一藥品品注冊(cè)的的技術(shù)事事宜；全稱：InternationalCooperationonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationof(Veterinary)MedicinalProducts.藥品（獸獸藥）注注冊(cè)技術(shù)術(shù)要求國(guó)國(guó)際協(xié)調(diào)調(diào)合作組組織成立：1991年11月ICH；1996年4月月VICH12/8/202246李宏業(yè)ICH/VICH工作作目標(biāo)在法規(guī)管管理局與與工業(yè)界界之間，，就三方方技術(shù)要要求的差差異性進(jìn)進(jìn)行的建建設(shè)性對(duì)對(duì)話；促促進(jìn)更加加廣泛的的統(tǒng)一；；不影響藥藥品安全全性前提提下，統(tǒng)統(tǒng)一研發(fā)發(fā)技術(shù)要要求，增增加人用用、獸用用、原材材料來(lái)源源；在三方領(lǐng)領(lǐng)域內(nèi)為為統(tǒng)一藥藥品注冊(cè)冊(cè)技術(shù)要要求做出出實(shí)質(zhì)性性的建議議；等等。12/8/202247李宏業(yè)ICH/VICH指導(dǎo)導(dǎo)委員會(huì)會(huì)（SC）成員EU歐盟USA日本2–4人2–4人2–4人觀察員澳洲，新西蘭，（1-3人）秘書處12/8/202248李宏業(yè)ICH/VICH組組織織結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)專家家工工作作組組質(zhì)量量安全全毒性性臨床床生物物抗菌菌劑劑耐耐藥藥性性藥不不眠眠癥癥生物物蠕蟲蟲目標(biāo)標(biāo)動(dòng)動(dòng)物物12/8/202249李宏宏業(yè)業(yè)FDA簡(jiǎn)介介12/8/202250李宏宏業(yè)業(yè)FDA的的任任務(wù)務(wù)及時(shí)時(shí)審審理理新新藥藥，，從從而而促促進(jìn)進(jìn)大大眾眾健健康康力力求求安安全全有有效效，，從從而而保保護(hù)護(hù)大大眾眾健健康康12/8/202251李宏業(yè)FDA的使命命1、公民健康康機(jī)構(gòu)：食品品、藥品、醫(yī)醫(yī)療器械2、消費(fèi)者保保護(hù)機(jī)構(gòu)：FDA管理的的產(chǎn)品占美國(guó)國(guó)人年消消費(fèi)的25％％

3、執(zhí)法法機(jī)構(gòu)：食品品、藥品管理理監(jiān)督，參與與海海關(guān)管管理12/8/202252李宏業(yè)原料藥注冊(cè)程程序歐洲EDMF/ASMF歐洲藥物檔案案，一個(gè)制劑劑一個(gè)申請(qǐng)分為公開部分分，保密部分分按照CTD文文件的格式進(jìn)進(jìn)行編寫12/8/202253李宏業(yè)原料藥注冊(cè)程程序歐洲CEP證證書程序歐洲藥典適用用性證書與EDMF相相比，大大減減少了管理負(fù)負(fù)擔(dān)：只需集中申報(bào)報(bào)、審閱一份份文件；變動(dòng)更加容易易：只需向一一家管理機(jī)構(gòu)構(gòu)申報(bào)；便于對(duì)文件進(jìn)進(jìn)行微小變動(dòng)動(dòng)：每5年更新一一次；減少了客戶的的書面工作，，省略了DMF缺陷信信。12/8/202254李宏業(yè)美國(guó)DMF文文件DMF（drugmasterfile）是由個(gè)人（（DMF持有人）提交交的FDA的資料，允許許持有人能夠夠在申請(qǐng)INDA、NDA、ANDA等時(shí)可以引用用DMF的內(nèi)容，或允允許持有人授授權(quán)給其它人人作為FDA申請(qǐng)的支持文文件而不必公公開其內(nèi)容。。原料藥注冊(cè)程程序12/8/202255李宏業(yè)原料藥注冊(cè)程程序DMF是提交給FDA的、提供有關(guān)關(guān)一種或多種種人用藥的生生產(chǎn)、處理、、包裝和儲(chǔ)存存過(guò)程中所使使用的設(shè)施設(shè)設(shè)備、工藝方方法和物料用用品的詳細(xì)機(jī)機(jī)密資料的技技術(shù)文件。法法律或FDA規(guī)則并不強(qiáng)制制要求提交DMF，是否提交完完全由持有人人自行決定。。DMF中的資料可用用于支持INDA、NDA、ANDA、其他DMF、出口藥申請(qǐng)請(qǐng)或?qū)ι鲜鑫奈募男抻喓秃脱a(bǔ)充。DMF也可以不公開開地結(jié)合進(jìn)新新藥申請(qǐng)或補(bǔ)補(bǔ)充中。12/8/202256李宏業(yè)原料藥注冊(cè)程程序DMF并不能替代INDA、NDA、ANDA或出口藥申請(qǐng)請(qǐng)。FDA不對(duì)其做出批批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)準(zhǔn)的決定。只只有在進(jìn)行IND、NDA、ANDA或出口藥申請(qǐng)請(qǐng)審查時(shí)，F(xiàn)DA才對(duì)DMF的技術(shù)內(nèi)容進(jìn)進(jìn)行審查。12/8/202257李宏宏業(yè)業(yè)原料料藥藥的的FDA申申請(qǐng)請(qǐng)與與藥藥物物檔檔案案（（DMF））原料料藥藥申申請(qǐng)請(qǐng)遞遞交交II型DMF。目前前申申請(qǐng)請(qǐng)的的文文件件編編寫寫采采用用CTD格格式式。。DMF文文件件的的基基本本內(nèi)內(nèi)容容：：（1））一一般般信信息息。。（2））生生產(chǎn)產(chǎn)。。（3））結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)確確證證。。12/8/202258李宏宏業(yè)業(yè)原料料藥藥的的FDA申申請(qǐng)請(qǐng)與與藥藥物物檔檔案案（（DMF））DMF文文件件的的基基本本內(nèi)內(nèi)容容：：（4））原原料料藥藥控控制制（5））對(duì)對(duì)照照品品（6））包包裝裝容容器器和和密密封封方方式式（7））穩(wěn)穩(wěn)定定性性12/8/202259李宏業(yè)業(yè)原料藥藥現(xiàn)場(chǎng)場(chǎng)檢查查要求求及及常見(jiàn)見(jiàn)問(wèn)題題12/8/202260李宏業(yè)業(yè)主要議議題現(xiàn)場(chǎng)檢檢查的的程序序現(xiàn)場(chǎng)檢檢查的的檢查查重點(diǎn)點(diǎn)與檢檢查實(shí)實(shí)踐現(xiàn)場(chǎng)檢檢查的的常見(jiàn)見(jiàn)問(wèn)題題12/8/202261李宏業(yè)業(yè)FDA對(duì)原原料藥藥檢查查的依依據(jù)對(duì)于非非無(wú)菌菌原料料藥和和無(wú)菌菌原料料藥的的非無(wú)無(wú)菌部部分的的現(xiàn)場(chǎng)場(chǎng)檢查查：Q7用用于于活性性藥物物成分分(原原料藥藥)的的GMP指指南GuidanceforIndustryQ7GoodManufacturingPracticeGuidanceforActivePharmaceuticalIngredients12/8/202262李宏業(yè)業(yè)FDA對(duì)原原料藥藥檢查查的依依據(jù)對(duì)于無(wú)無(wú)菌原原料藥藥無(wú)菌菌部分分－－除除菌過(guò)過(guò)濾后后CurrentGoodManufacturingPractice（（cGMP）.發(fā)表在在聯(lián)邦邦法規(guī)規(guī)（CodeofFederalRegulations)的的第第210和和第211條款款中.12/8/202263李宏業(yè)業(yè)歐洲EDQM對(duì)對(duì)原料料藥檢檢查的的依據(jù)據(jù)對(duì)于非非無(wú)菌菌原料料藥和和無(wú)菌菌原料料藥的的非無(wú)無(wú)菌部部分的的現(xiàn)場(chǎng)場(chǎng)檢查查：Q7用用于于活性性藥物物成分分(原原料藥藥)的的GMP指指南EUGMPTheRulesGoverningMedicinalProductsintheEuropeanUnionVolume4GoodManufacturingPracticeMedicinalProductsforHumanandVeterinaryUsePartII:BasicRequirementsforActiveSubstancesusedasStartingMaterials12/8/202264李宏業(yè)業(yè)歐洲EDQM對(duì)對(duì)原料料藥檢檢查的的依據(jù)據(jù)對(duì)于無(wú)無(wú)菌原原料藥藥無(wú)菌菌部分分－－除除菌過(guò)過(guò)濾后后EUGMP附附錄錄112/8/202265李宏宏業(yè)業(yè)2009年年歐歐洲洲EDQM檢檢查查回回顧顧不符符合合的的生生產(chǎn)產(chǎn)現(xiàn)現(xiàn)場(chǎng)場(chǎng)呈呈現(xiàn)現(xiàn)逐逐年年上上升升的的趨趨勢(shì)勢(shì)，，2007年年18%，，2008年年21%，，2009年年34%。。這這是是在在EDQM能能力力范范圍圍內(nèi)內(nèi)，，利利用用所所有有不不同同渠渠道道的的現(xiàn)現(xiàn)有有信信息息以以及及按按照照風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)為為本本方方法法主主評(píng)評(píng)估估，，所所鑒鑒別別出出的的具具有有不不符符合合要要求求的的生生產(chǎn)產(chǎn)現(xiàn)現(xiàn)場(chǎng)場(chǎng)的的結(jié)結(jié)果果。。2009年年審審查查了了29個(gè)個(gè)生生產(chǎn)產(chǎn)地地（（16個(gè)個(gè)在在中中國(guó)國(guó)，，10個(gè)個(gè)在在印印度度，，2個(gè)個(gè)在在歐歐洲洲，，1個(gè)個(gè)在在亞亞洲洲））10個(gè)個(gè)生生產(chǎn)產(chǎn)地地點(diǎn)點(diǎn)不不符符合合要要求求CEP證證書書懸懸停停：：10個(gè)個(gè)CEP文文件件停停止止審審查查：：8個(gè)個(gè)吊銷銷CEP：：2個(gè)個(gè)12/8/202266李宏宏業(yè)業(yè)檢查查組組成成員員美國(guó)國(guó)FDA現(xiàn)現(xiàn)場(chǎng)場(chǎng)檢檢查查：：1或或2名名檢檢查查員員，，4-5天天FDA每每次次派派一一位位檢檢查查官官到到我我國(guó)國(guó)原原料料藥藥廠廠進(jìn)進(jìn)行行2－－3日日的的檢檢查查。。近近年年來(lái)來(lái)，，改改為為每每次次派派兩兩人人(一一位位檢檢查查官官和和一一位位藥藥物物審審查查化化學(xué)學(xué)家家或或微微生生物物學(xué)學(xué)家家)到到藥藥廠廠進(jìn)進(jìn)行行4－－5日日的的檢檢查查。。預(yù)預(yù)備備會(huì)會(huì)議議約約2－－3小小時(shí)時(shí)現(xiàn)現(xiàn)場(chǎng)場(chǎng)檢檢查查約約2.5－－3日日文文件件檢檢查查約約1－－1.5日日總總結(jié)結(jié)會(huì)會(huì)議議約約半半天天。。12/8/202267李宏宏業(yè)業(yè)檢查查組組成成員員歐洲洲EDQM現(xiàn)現(xiàn)場(chǎng)場(chǎng)檢檢查查：：歐洲洲藥藥典典成成員員國(guó)國(guó)內(nèi)內(nèi)的的檢檢查查：：2名名PhEur成成員員國(guó)國(guó)檢檢查查員員+1名名被被檢檢查查者者所所在在國(guó)檢檢查查員員非歐歐洲洲藥藥典典成成員員國(guó)國(guó)的的檢檢查查：：1或或2名名PhEur成成員員國(guó)國(guó)檢檢查查員員+被被檢檢查查者者所所在在國(guó)國(guó)地地方檢檢查查員員（（邀邀請(qǐng)請(qǐng)參參加加））1名名EDQM證證書書處處官官員員12/8/202268李宏宏業(yè)業(yè)檢查查時(shí)時(shí)流流程程重大大缺缺陷陷中止止或或取取消消證證書書通知知相相關(guān)關(guān)部部門門現(xiàn)場(chǎng)場(chǎng)檢檢查查書書面面通通知知確認(rèn)認(rèn)安排排確確認(rèn)認(rèn)行行程程遞交交SMF檢查查日日程程和和文文件件實(shí)施施檢檢查查宣讀讀檢檢查查發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)確確認(rèn)認(rèn)整改改/正正式式缺缺陷陷信信授予證明明信通過(guò)12/8/202269李宏業(yè)執(zhí)行檢查查（首次次會(huì)議））第一天首首次會(huì)議議檢查官陳陳述檢查查范圍和和目的企業(yè)進(jìn)行行公司整整體介紹紹（15分鐘））－公司總總體情況況公司，，包括歷歷史沿革革；－公司GMP方方面取得得的成績(jī)績(jī)；－被檢查查產(chǎn)品的的相關(guān)信信息（從從原料的的供應(yīng)到到成品的的客戶的的介紹，，適當(dāng)包包括硬件件設(shè)施））；確定檢查查的日程程和安排排12/8/202270李宏業(yè)首次會(huì)議議公司QA系統(tǒng)介介紹（45分鐘鐘）－公司的質(zhì)量量管理系統(tǒng)，，包括方針和和意識(shí)等；－組織機(jī)構(gòu)及及人員介紹（（包括資質(zhì)和和培訓(xùn)）；－原料，中間間體，成品的的放行程序介介紹；－供應(yīng)商審計(jì)計(jì)和批準(zhǔn)的原原則，相關(guān)的的取樣頻次；；－文件和記錄錄（與產(chǎn)品相相關(guān)）的說(shuō)明明－驗(yàn)證方針；；－投訴，召回回的處理程序序；－OOS結(jié)果果和偏差結(jié)果果的處理程序序；－年度質(zhì)量回回顧目前生產(chǎn)工藝藝流程介紹12/8/202271李宏業(yè)執(zhí)行檢查現(xiàn)場(chǎng)檢查（物物料倉(cāng)庫(kù)，公公用設(shè)施，溶溶劑回收，生生產(chǎn)一般區(qū)，，潔凈區(qū)，實(shí)實(shí)驗(yàn)室）檢查員現(xiàn)場(chǎng)信信息的收集方方式a)記錄““日志”（筆筆記本）b)照片（（人員、設(shè)備備等）c)文件副副本12/8/202272李宏宏業(yè)業(yè)執(zhí)行行檢檢查查一般般情情況況下下，，檢檢查查日日程程會(huì)會(huì)包包括括每每天天的的開開始始和和結(jié)結(jié)束束時(shí)時(shí)間間，，午午餐餐時(shí)時(shí)間間一一般般是是1小小時(shí)時(shí)；；檢檢查查日日程程安安排排很很緊緊，，不不排排除除延延長(zhǎng)長(zhǎng)每每日日檢檢查查時(shí)時(shí)間間的的情情況況；；檢查查組組每每天天檢檢查查結(jié)結(jié)束束，，一一般般情情況況會(huì)會(huì)將將當(dāng)當(dāng)日日發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)的的主主要要問(wèn)問(wèn)題題與與廠廠方方溝溝通通當(dāng)日日檢檢查查結(jié)結(jié)束束一一般般情情況況會(huì)會(huì)告告知知明明天天的的日日程程安安排排和和檢檢查查內(nèi)內(nèi)容容檢查查過(guò)過(guò)程程中中發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)問(wèn)問(wèn)題題的的及及時(shí)時(shí)解解決決與與整整改改整改改報(bào)報(bào)告告的的及及時(shí)時(shí)反反饋饋12/8/202273李宏業(yè)執(zhí)行檢查（（末次會(huì)議議）最后一天結(jié)結(jié)束會(huì)議（（檢查員內(nèi)內(nèi)部碰頭會(huì)會(huì)）檢查員將宣宣布檢查缺缺陷；公司可就不不能接受的的提法提出出異議和解解釋,在在雙方取取得一致意意見(jiàn)后，公公司作出接接受檢查結(jié)結(jié)果的表態(tài)態(tài)。檢查官的正正式書面報(bào)報(bào)告將在檢檢查結(jié)束后后6周內(nèi)提提供給廠方方，后要求求廠方提供供整改報(bào)告告。12/8/202274李宏業(yè)檢查重點(diǎn)與ICHQ7的的符合性/EUGMP指指南partII與CEP申申請(qǐng)文件的的符合性與CGMP的符合性性，與申報(bào)DMF文件的的一致性12/8/202275李宏業(yè)FDA系統(tǒng)統(tǒng)檢查法對(duì)于API，F(xiàn)DA現(xiàn)場(chǎng)檢查查按照7356.002F（（APIPROCESSINSPECTION)指指南執(zhí)行現(xiàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查。。六大系統(tǒng)包包括：質(zhì)量系統(tǒng)，，廠房設(shè)施施與設(shè)備系系統(tǒng)，物料料管理系統(tǒng)統(tǒng)，生產(chǎn)系系統(tǒng)，包裝裝與貼簽系系統(tǒng)，實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室控制系系統(tǒng)。12/8/202276李宏業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)－－必查內(nèi)容（（1）產(chǎn)品質(zhì)量回回顧（至少少每年一次次）1)SOP與具具體內(nèi)容的的逐項(xiàng)對(duì)比比檢查；2）對(duì)于具具體的變更更的回顧，，核對(duì)變更更記錄。3）檢查回顧是否徹徹底，調(diào)查查是否充分分，是否有有最終的結(jié)結(jié)論12/8/202277李宏宏業(yè)業(yè)質(zhì)量量系系統(tǒng)統(tǒng)－－必查查內(nèi)內(nèi)容容（（2））投訴訴審審查查（（質(zhì)質(zhì)量量與與物物料料））1））審審查查臺(tái)臺(tái)帳帳，，最最近近一一年年的的，，以以及及以以前前的的記記錄錄；；2））相相應(yīng)應(yīng)品品種種投投訴訴少少，，其其它它品品種種的的審審查查；；3））根根據(jù)據(jù)臺(tái)臺(tái)帳帳，，SOP查查具具體體的的處處理理記記錄錄；；4））投投訴訴SOP中中的的調(diào)調(diào)查查，，解解決決的的時(shí)時(shí)間間規(guī)規(guī)定定；；5））現(xiàn)現(xiàn)場(chǎng)場(chǎng)取取證證和和解解決決問(wèn)問(wèn)題題的的相相關(guān)關(guān)記記錄錄檢檢查查；；12/8/202278李宏業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（3）偏差處理1）查重大偏偏差的記錄，，調(diào)查報(bào)告，，處理結(jié)果；；2）穩(wěn)定性實(shí)實(shí)驗(yàn)失敗的處處理；3）出現(xiàn)偏差差后的整改和和預(yù)防性措施施（CAPA)4）明確責(zé)任任人，跟蹤偏偏差完成。12/8/202279李宏業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)－－必查內(nèi)容（（4）變更控制1）由投訴訴和偏差處處理等信息息，進(jìn)一步步檢查變更更控制；2）變更后后的評(píng)估，，記錄，培培訓(xùn)，跟蹤蹤。3）已經(jīng)發(fā)發(fā)生變化，，沒(méi)有履行行變更控制制程序。4）公司地地址的變更更，廠房擴(kuò)擴(kuò)建；平面面圖的變更更；文件的的變更等情情況的重視視；12/8/202280李宏業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（5）重加工/返工工1）檢查確定定的返工工藝藝；2）實(shí)際是否否發(fā)生返工；；3）重加工是是否出現(xiàn)；4）結(jié)合退貨貨成品的處理理；12/8/202281李宏業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（6）退貨與銷毀1）檢查物料料倉(cāng)庫(kù)，退貨貨的位置，記記錄，銷毀記錄；2）成品的投投訴后的退貨貨處理；12/8/202282李宏業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)－－必查內(nèi)容（（7）不合格品管管理1）不合格格物料；2）不合格格中間體；；3）不合格格成品；4）與投訴訴，退貨，，召回，返返工的結(jié)合合檢查。12/8/202283李宏宏業(yè)業(yè)質(zhì)量量系系統(tǒng)統(tǒng)－－必查查內(nèi)內(nèi)容容（（8））培訓(xùn)訓(xùn)/QU人人員員資資格格確確認(rèn)認(rèn)1））人人員員的的職職責(zé)責(zé)以以及及人人員員資資格格的的文文件件規(guī)規(guī)定定，，特特別別是是QA人人員員；；2））培培訓(xùn)訓(xùn)SOP中中關(guān)關(guān)于于GMP的的內(nèi)內(nèi)容容要要求求（（每每年年持持續(xù)續(xù)）），，相相應(yīng)應(yīng)記記錄錄中中GMP培培訓(xùn)訓(xùn)；；3））特特定定操操作作培培訓(xùn)訓(xùn)；；4））培培訓(xùn)訓(xùn)每每年年的的逐逐步步增增加加；；5））各各種種變變更更后后的的培培訓(xùn)訓(xùn)。。12/8/202284李宏宏業(yè)業(yè)質(zhì)量量系系統(tǒng)統(tǒng)－－必查查內(nèi)內(nèi)容容（（9））自檢檢1））自自檢檢的的依依據(jù)據(jù)，，時(shí)時(shí)間間和和計(jì)計(jì)劃劃；；2））自自檢檢SOP及及自自檢檢人人員員的的培培訓(xùn)訓(xùn)；；3））交交叉叉自自檢檢；；4））自自檢檢的的整整改改與與CAPA；；12/8/202285李宏業(yè)業(yè)質(zhì)量系系統(tǒng)－－必查內(nèi)內(nèi)容（（10）風(fēng)險(xiǎn)管管理1）風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的的相應(yīng)應(yīng)SOP；；2）風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)分分析報(bào)報(bào)告；；12/8/202286李宏業(yè)業(yè)質(zhì)量系系統(tǒng)－－必查內(nèi)內(nèi)容（（11）物料，，中間間產(chǎn)品品，成成品的的放行行1）放放行的的SOP；；2）放放行人人員的的確定定與職職責(zé)；；3）放放行人人員的的委托托函12/8/202287李宏業(yè)業(yè)質(zhì)量系系統(tǒng)－－必查內(nèi)內(nèi)容（（12）成品召召回1）召召回的的SOP；；2）模模擬召召回記記錄；；12/8/202288李宏業(yè)業(yè)物料系系統(tǒng)－－檢查查重點(diǎn)點(diǎn)（1）培訓(xùn)/人員員的資資格確確認(rèn)起始物物料，，容器器的標(biāo)標(biāo)識(shí)儲(chǔ)存條條件（（溫溫濕度度控制制，防防蟲鼠鼠）所有APIs和和物料料的儲(chǔ)儲(chǔ)存，，包括括已返返工物物料，，在待待驗(yàn)狀狀態(tài)下下直到到經(jīng)檢檢驗(yàn)或或測(cè)試試并準(zhǔn)準(zhǔn)予放放行代表性性樣品品的取取樣，，檢驗(yàn)驗(yàn)或測(cè)測(cè)試應(yīng)應(yīng)使用用恰當(dāng)當(dāng)?shù)姆椒椒ú⒉⑴c質(zhì)質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)相相對(duì)照照12/8/202289李宏業(yè)物料系統(tǒng)－檢檢查重點(diǎn)（2）關(guān)鍵物料供應(yīng)應(yīng)商的評(píng)價(jià)系系統(tǒng)起始物料，中中間體或容器器不符合可接接受要求判斷斷為不合格起始物料，中中間體或容器器的復(fù)驗(yàn)/復(fù)檢物料、容器先先進(jìn)先出的原原則不合格物料的的隔離和及時(shí)時(shí)處理容器和密封物物不應(yīng)釋放，，起反應(yīng)或吸吸附12/8/202290李宏業(yè)物料系統(tǒng)－檢檢查重點(diǎn)（3）執(zhí)行變更的控控制系統(tǒng)API的批銷銷售記錄任何偏差的文文件（關(guān)鍵偏偏差的調(diào)查應(yīng)應(yīng)包含在質(zhì)量量系統(tǒng)內(nèi)）計(jì)算機(jī)化或自自動(dòng)化工藝的的確認(rèn)/驗(yàn)證證和安全性用于API生產(chǎn)的工藝用用水是否適用用，包括水系系統(tǒng)設(shè)計(jì)，維維護(hù)，驗(yàn)證和和運(yùn)行12/8/202291李宏業(yè)物料系統(tǒng)－檢檢查重點(diǎn)（4）用于API生生產(chǎn)的工藝用用氣體是否適適用（例如用用來(lái)噴入反應(yīng)應(yīng)罐的氣體）），包括氣體體系統(tǒng)設(shè)計(jì)，，維護(hù)，驗(yàn)證證和運(yùn)行12/8/202292李宏業(yè)物料系統(tǒng)倉(cāng)庫(kù)現(xiàn)場(chǎng)檢查查：1.防鼠設(shè)施施；2.初驗(yàn)和取取樣問(wèn)題，取取樣SOP；；3.產(chǎn)品的出出入庫(kù)log；4.關(guān)于取樣樣證的核對(duì)；；12/8/202293李宏業(yè)業(yè)物料系系統(tǒng)倉(cāng)庫(kù)現(xiàn)現(xiàn)場(chǎng)（（續(xù)前前）：：1.看看各倉(cāng)倉(cāng)庫(kù)的的溫度度計(jì)的的位置置和具具體溫溫度標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，，查校校驗(yàn)的的合格格證；；2.看看物料料標(biāo)簽簽是否否有儲(chǔ)儲(chǔ)存特特殊要要求的的物料料，倉(cāng)倉(cāng)庫(kù)的的溫度度分布布圖；；3.記記錄成成品批批號(hào)，，原料料批號(hào)號(hào)，查查產(chǎn)品品的COA；4.取取樣間間，清清潔問(wèn)問(wèn)題，，位置置問(wèn)題題；5.不不合格格品庫(kù)庫(kù)的位位置；；6.取取樣工工具的的位置置，維維保，，清潔潔問(wèn)題題；7.提提供近近期的的各倉(cāng)倉(cāng)庫(kù)的的溫度度記錄錄；8.倉(cāng)倉(cāng)庫(kù)的的衛(wèi)生生；12/8/202294李宏業(yè)物料系統(tǒng)溶劑儲(chǔ)存；；溶劑回收系系統(tǒng)；回收溶劑的的批號(hào)，COA，質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，，使用位置置；過(guò)濾器上的的壓力表的的檢查，溶劑分裝，，清潔SOP；產(chǎn)品批號(hào)，，尾料批號(hào)號(hào)；12/8/202295李宏業(yè)廠房設(shè)施與與設(shè)備系統(tǒng)統(tǒng)－檢查重重點(diǎn)（1））設(shè)施系統(tǒng)清潔和維護(hù)護(hù)設(shè)施布局，，防止交叉叉污染的人人流和物流流用于高致敏敏物料（如如青霉素，，β-內(nèi)酰酰胺類，類類固醇類，，激素類，，細(xì)胞毒素素類等）的的專用區(qū)域域或污染控控制12/8/202296李宏業(yè)廠房設(shè)施與設(shè)設(shè)備系統(tǒng)－檢檢查重點(diǎn)（2）公用設(shè)施如蒸蒸汽，氣體，，壓縮空氣，，加熱，通風(fēng)風(fēng)以及空氣調(diào)調(diào)節(jié)應(yīng)進(jìn)行確確認(rèn)并進(jìn)行恰恰當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)照明，污水和和垃圾處理，，洗手和盥洗洗設(shè)施執(zhí)行變更的控控制系統(tǒng)廠房的衛(wèi)生，，包括滅鼠劑劑，殺真菌劑劑，殺蟲劑，，清潔和消毒毒劑的使用培訓(xùn)和人員資資格確認(rèn)12/8/202297李宏宏業(yè)業(yè)廠房房設(shè)設(shè)施施與與設(shè)設(shè)備備系系統(tǒng)統(tǒng)－－檢檢查查重重點(diǎn)點(diǎn)（（3））設(shè)備備系系統(tǒng)統(tǒng)適宜宜的的設(shè)設(shè)備備安安裝裝，，運(yùn)運(yùn)行行，，性性能能確確認(rèn)認(rèn)符合預(yù)期期用途的的恰當(dāng)?shù)牡脑O(shè)計(jì)，，足夠大大小以及及合適的的位置在工藝條條件下，，設(shè)備表表面不應(yīng)應(yīng)因起反反應(yīng)，釋釋放或者者吸收物物料而改改變物料料質(zhì)量設(shè)備（如如反應(yīng)罐罐，儲(chǔ)罐罐）和固固定安裝裝的工藝藝管路應(yīng)應(yīng)進(jìn)行適適當(dāng)?shù)臉?biāo)標(biāo)識(shí)12/8/202298李宏業(yè)廠房設(shè)施與與設(shè)備系統(tǒng)統(tǒng)－檢查重重點(diǎn)（4））與設(shè)備操作作有關(guān)的物物質(zhì)（如潤(rùn)潤(rùn)滑劑，加加熱液或冷冷卻劑）不不應(yīng)與起始始物料，中中間體，最最終的APIs以及及容器接觸觸應(yīng)審核清潔潔程序、清清潔驗(yàn)證和和消毒方法法，以確認(rèn)認(rèn)殘留，微微生物，適適宜時(shí)內(nèi)毒毒素的污染染已被減少少到低于按按科學(xué)方法法建立的恰恰當(dāng)?shù)乃狡皆O(shè)備確認(rèn)，，校準(zhǔn)和維維護(hù)，包括括計(jì)算機(jī)確確認(rèn)/驗(yàn)證證和安全12/8/202299李宏宏業(yè)業(yè)廠房房設(shè)設(shè)施施與與設(shè)設(shè)備備系系統(tǒng)統(tǒng)－－檢檢查查重重點(diǎn)點(diǎn)（（5））用可可追追溯溯到到已已檢檢定定標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的的標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)來(lái)來(lái)進(jìn)進(jìn)行行校校驗(yàn)驗(yàn)設(shè)備備發(fā)發(fā)生生變變更更時(shí)時(shí)的的控控制制系系統(tǒng)統(tǒng)任何何偏偏差差的的文文件件（（關(guān)關(guān)鍵鍵偏偏差差的的調(diào)調(diào)查查應(yīng)應(yīng)包包含含在在質(zhì)質(zhì)量量系系統(tǒng)統(tǒng)內(nèi)內(nèi)））培訓(xùn)訓(xùn)和和人人員員資資格格確確認(rèn)認(rèn)12/8/2022100李宏宏業(yè)業(yè)公用用工工程程系系統(tǒng)統(tǒng)飲用用水水系系統(tǒng)統(tǒng)：：儲(chǔ)儲(chǔ)罐罐，，清清潔潔記記錄錄，，檢檢驗(yàn)驗(yàn)報(bào)報(bào)告告；；純化化水水系系統(tǒng)統(tǒng)：：1.系系統(tǒng)統(tǒng)驗(yàn)驗(yàn)證證；；2.系系統(tǒng)統(tǒng)安安裝裝；；平平面面系系統(tǒng)統(tǒng)介介紹紹；；3.質(zhì)質(zhì)量量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)和和分分析析方方法法；；4.系系統(tǒng)統(tǒng)的的清清潔潔與與消消毒毒；；5.系系統(tǒng)統(tǒng)的的取取樣樣點(diǎn)點(diǎn)位位置置和和盲盲管管，，排排空空點(diǎn)點(diǎn)；；6.過(guò)過(guò)去去6個(gè)個(gè)月月的的純純化化水水的的趨趨勢(shì)勢(shì)分分析析報(bào)報(bào)告告；；7.取樣SOP；12/8/2022101李宏業(yè)公用工程系系統(tǒng)空調(diào)系統(tǒng)：：1.潔凈空空氣的標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)；2.系統(tǒng)圖圖；3.控制要要求；4.空調(diào)系系統(tǒng)驗(yàn)證；；5.系統(tǒng)監(jiān)監(jiān)控；壓縮空氣系系統(tǒng)：質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)，終終端過(guò)濾無(wú)菌空氣系系統(tǒng)12/8/2022102李宏業(yè)生產(chǎn)系統(tǒng)－－檢查重點(diǎn)點(diǎn)（1）培訓(xùn)/人員員的資格確確認(rèn)生產(chǎn)工藝規(guī)規(guī)程建立與與執(zhí)行工藝變更的的控制關(guān)鍵操作的的明確和控控制關(guān)鍵偏差的的記錄與調(diào)調(diào)查實(shí)際收率與與理論收率率的比較對(duì)于特定生生產(chǎn)步驟的的生產(chǎn)時(shí)限限要求12/8/2022103李宏業(yè)生產(chǎn)系統(tǒng)－檢檢查重點(diǎn)（2）中間體和原料料藥的質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)合理性過(guò)程控制的執(zhí)執(zhí)行和記錄過(guò)程取樣的控控制母液回收，批批準(zhǔn)的規(guī)程，，確定的質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)溶劑的回收和和再利用，確確定的質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，再利用用和與原有溶溶劑混合前的的檢驗(yàn)多功能的設(shè)備備預(yù)防交叉污污染的措施12/8/2022104李宏業(yè)生產(chǎn)系統(tǒng)－檢檢查重點(diǎn)（3）工藝驗(yàn)證，包包括計(jì)算機(jī)系系統(tǒng)批生產(chǎn)記錄任何偏差的記記錄（關(guān)鍵偏偏差的調(diào)查在在質(zhì)量系統(tǒng)中中涵蓋）12/8/2022105李宏業(yè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)系統(tǒng)和設(shè)備專專用的問(wèn)題；；生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)全部部?jī)?nèi)容，與申申報(bào)文件中工工藝描述對(duì)照照檢查現(xiàn)場(chǎng)；；現(xiàn)場(chǎng)設(shè)備的清清潔問(wèn)題；設(shè)備的維保記記錄；備品備件的位位置（過(guò)濾袋袋）；現(xiàn)場(chǎng)的管理問(wèn)問(wèn)題；12/8/2022106李宏業(yè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)潔凈區(qū)1.物料傳遞遞問(wèn)題；2.潔凈度要要求；3.更衣程序序，現(xiàn)場(chǎng)操作作；4.物料的開開口和污染的的防護(hù)；5.干燥設(shè)備備的檢查；6.粉碎設(shè)備備檢查；7.清潔間檢檢查；12/8/2022107李宏業(yè)包裝與貼簽系系統(tǒng)－檢查重重點(diǎn)（1）培訓(xùn)/人員的的資格確認(rèn)包裝和貼簽的的變更控制標(biāo)簽的儲(chǔ)存（（待驗(yàn)問(wèn)題））不同API使使用的，外觀觀相似的標(biāo)簽簽的管理包裝的記錄，，包括標(biāo)簽的的樣張標(biāo)簽的控制，，使用標(biāo)簽與與法定標(biāo)簽的的比較貼簽后的成品品的最終檢查查12/8/2022108李宏業(yè)包裝與貼簽系系統(tǒng)－檢查重重點(diǎn)（2）進(jìn)廠標(biāo)簽的檢檢查標(biāo)簽數(shù)數(shù)量的的核對(duì)對(duì)，包包括使使用，，銷毀毀和剩剩余數(shù)數(shù)量與與發(fā)放放數(shù)量量的比比較不同批批次產(chǎn)產(chǎn)品同同時(shí)包包裝的的控制制標(biāo)簽上上的有有效期期和復(fù)復(fù)驗(yàn)期期包裝操操作的的驗(yàn)證證任何偏偏差的的記錄錄12/8/2022109李宏業(yè)業(yè)實(shí)驗(yàn)室室控制制系統(tǒng)統(tǒng)－檢檢查重重點(diǎn)（（1））培訓(xùn)/人員員的資資格確確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室室的設(shè)設(shè)備，，儀器器管理理分析儀儀器和和設(shè)備備的計(jì)計(jì)量與與維保保計(jì)算機(jī)機(jī)系統(tǒng)統(tǒng)的驗(yàn)驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)品品分析方方法驗(yàn)驗(yàn)證，，色譜譜系統(tǒng)統(tǒng)的系系統(tǒng)適適用性性取樣及及樣品品的管管理12/8/2022110李宏業(yè)業(yè)實(shí)驗(yàn)室室控制制系統(tǒng)統(tǒng)－檢檢查重重點(diǎn)（（2））任何偏偏差的的記錄錄；完整的的分析析記錄錄，分分析結(jié)結(jié)果總總結(jié)OOS結(jié)果果的處處理雜質(zhì)研研究穩(wěn)定性性實(shí)驗(yàn)驗(yàn)微生物物限度度檢查查管理理12/8/2022111李宏業(yè)文件檢查批生產(chǎn)記錄；；驗(yàn)證主計(jì)劃；；工藝驗(yàn)證報(bào)告告；偏差報(bào)告；變更報(bào)告；投訴處理記錄錄；不合格品的處處理SOP，，記錄；12/8/2022112李宏業(yè)文件檢查現(xiàn)場(chǎng)記錄的原原料，中間體體，成品的批批號(hào)的COA；批號(hào)的編制SOP，包括括尾料；自檢SOP；；成品放行程序序；飲用水的COA；關(guān)鍵設(shè)備的確確認(rèn)（驗(yàn)證））；設(shè)備清潔驗(yàn)證證12/8/2022113李宏業(yè)文件檢查原料取樣SOP，水取樣樣SOP；母液處理的SOP；純化水質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)SOP；微生物檢驗(yàn)SOP;（沉沉降菌的測(cè)定定，取樣）OOS調(diào)查SOP，記錄錄；空氣過(guò)濾器使使用，維護(hù)記記錄；壓縮空氣的確確認(rèn)；12/8/2022114李宏業(yè)文件審查滅菌鍋的SOP與驗(yàn)證；；培養(yǎng)基靈敏度度實(shí)驗(yàn)的