交感神經(jīng)系統(tǒng)與受體阻斷劑

關(guān)于交感神經(jīng)系統(tǒng)與受體阻斷劑第一頁，共七十一頁，2022年，8月28日概要交感神經(jīng)系統(tǒng)在高血壓治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)在冠心病循證醫(yī)學(xué)證據(jù)在慢性心衰循證醫(yī)學(xué)證據(jù)2006中國專家共識倍他樂克緩釋片中國研究進(jìn)展第二頁，共七十一頁，2022年，8月28日軀體性功能（動物性生命）：軀體骨骼肌和感官活動功能。內(nèi)臟性功能（植物性功能）：內(nèi)臟活動：體液循環(huán)、氣體交換、物質(zhì)吸收排泄。動物界和植物界都存在的功能。人體功能分類第三頁，共七十一頁，2022年，8月28日1.定義：調(diào)節(jié)內(nèi)臟功能的神經(jīng)裝置（與軀體神經(jīng)分布不同），又稱自主神經(jīng)系統(tǒng)：是指獨立自主的神經(jīng)系統(tǒng)。這一命名也不確切，同時其還接受中樞神經(jīng)系統(tǒng)的控制。2.分類：A交感系統(tǒng)

B迷走（副交感）神經(jīng)系統(tǒng)3.組成：A中樞：脊髓胸腰段（胸1－腰2-3）副交感神經(jīng)：a腦干到交感神經(jīng)核

b脊髓骶部（側(cè)角）

B傳入神經(jīng)

C傳出神經(jīng)a節(jié)前

b節(jié)后

植物神經(jīng)系統(tǒng)第四頁，共七十一頁，2022年，8月28日A.分布廣泛：全身幾乎所有的內(nèi)臟器官都受其支配。例如：皮膚、肌肉內(nèi)血管，一般汗腺、豎毛肌、腎上腺髓質(zhì)只受交感神經(jīng)支配。副交感神經(jīng)分布比較局限。B.反應(yīng)彌散：交感神經(jīng)節(jié)前纖維在神經(jīng)節(jié)內(nèi)與數(shù)十個神經(jīng)元發(fā)生接替，刺激時，引起廣泛的節(jié)后纖維興奮。副交感神經(jīng)相反，反應(yīng)局限（1:1接替）C.活動廣泛：交感神經(jīng)活動往往不會只波及個別神經(jīng)，而是整個系統(tǒng)參加。D.反應(yīng)選擇性：反射反應(yīng)時，各部位交感活動有差別。例：失血后10分鐘內(nèi)，交感興奮，心臟活動增強(qiáng)腹腔內(nèi)血管收縮，其它反應(yīng)不明顯。E.持久性：植物神經(jīng)對外周效應(yīng)器作用具有持久的緊張性。交感神經(jīng)系統(tǒng)的特點第五頁，共七十一頁，2022年，8月28日交感神經(jīng)興奮分泌的神經(jīng)遞質(zhì)：腎上腺髓質(zhì)-----腎上腺素交感神經(jīng)末梢-----去甲腎上腺素aa1a2bb1b3b2交感神經(jīng)介質(zhì)及相應(yīng)受體交感神經(jīng)遞質(zhì)作用的受體：第六頁，共七十一頁，2022年，8月28日心臟（竇房結(jié)、房室結(jié)、心房心室）β1、β2增加心率、加快傳導(dǎo)速度、增加收縮力、傳導(dǎo)速度和心室自律性動脈、靜脈β2擴(kuò)張血管骨骼肌β2擴(kuò)張血管，增加收縮力肝臟β2分解和合成糖原胰腺（β細(xì)胞）β2分泌胰島素和高血糖素脂肪細(xì)胞β1分解脂肪支氣管β2擴(kuò)張支氣管腎臟β1分泌腎素神經(jīng)末梢β2促進(jìn)去甲基腎上腺素的釋放甲狀腺β2T4→T3轉(zhuǎn)化β1和β2受體的分布和介導(dǎo)的生理作用第七頁，共七十一頁，2022年，8月28日1受體2受體心臟興奮(正性變時、變力)骨骼肌血管擴(kuò)張腸管抑制支氣管擴(kuò)張脂肪分解糖酵解心臟的受體是參與心臟功能活動最重要的受體，其亞型1和2受體共存于心肌組織中，其中1受體占75%，遍布整個心臟，2受體占25%，主要存在于心室和心房,心房中在竇房結(jié)的密度比右心房高出2.5倍，這決定了2受體更多地參與心率和心律的調(diào)節(jié)1及2受體作用的比較第八頁，共七十一頁，2022年，8月28日

交感亢進(jìn)分類交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性高低分類：

1.交感激活：心率增快

2.交感過度激活：高交感性心血管疾病

3.交感風(fēng)暴：反復(fù)發(fā)作惡性心律失常和猝死根據(jù)交感激活時間分類：

1.急性：快速心律失常、ACS2.慢性：心衰、高血壓第九頁，共七十一頁，2022年，8月28日交感神經(jīng)系統(tǒng)激活的危害心臟電活動不穩(wěn)定動脈粥樣硬化加重加速粥樣斑塊破裂促進(jìn)血栓形成加重心臟重構(gòu)：左室肥厚等第十頁，共七十一頁，2022年，8月28日心臟電活動不穩(wěn)定中樞致心律失常作用中樞交感興奮性增強(qiáng)，減低室顫閾值常表現(xiàn)為:快速心律失常：室性和室上性猝死VagusnervesSympatheticnerves迷走神經(jīng)交感神經(jīng)心率增快電不穩(wěn)定交感神經(jīng)系統(tǒng)激活的危害第十一頁，共七十一頁，2022年，8月28日動脈粥樣硬化加重交感神經(jīng)激活心理社會應(yīng)激血壓心率血流改變

內(nèi)皮細(xì)胞損傷血小板活化，生長因子釋放血管壁通透性增加膽固醇積聚增加平滑肌細(xì)胞和纖維組織增生膽固醇堆積泡沫細(xì)胞形成動脈粥樣斑塊發(fā)展加快動脈粥樣硬化發(fā)展第十二頁，共七十一頁，2022年，8月28日00.51斑塊面積mm2社會關(guān)系穩(wěn)定下屬支配者心理社會應(yīng)激和β

受體阻滯劑對冠脈粥樣硬化的影響-

CynemolgusMonkeysKaplanetal.Circulation1987;76:1364-1372.Kaplan&Manuck.AnnNYAcadSci1999;896:145-161.p<0.05心理社會應(yīng)激社會關(guān)系穩(wěn)定心理社會應(yīng)激00.51心理社會應(yīng)激β受體阻滯劑普萘洛爾p<0.05心理社會應(yīng)激第十三頁，共七十一頁，2022年，8月28日交感激活性心血管病高交感性心血管疾病心律失常冠心?。ㄐ慕g痛、心梗）心力衰竭高血壓肥厚型心肌病二尖瓣脫垂二尖瓣脫垂夾層動脈瘤QT延長綜合征二尖瓣狹窄肌橋兒茶酚胺多型室速Brugada第十四頁，共七十一頁，2022年，8月28日交感亢進(jìn)的治療

β受體阻滯劑

ACEI

鎮(zhèn)靜交感神經(jīng)節(jié)切除第十五頁，共七十一頁，2022年，8月28日Oestlund-LindqvistA-MetalArterioscler1988;8:40-45持續(xù)靜脈灌注去甲腎上腺素，可發(fā)生明顯動脈粥樣硬化（A）對照組美托洛爾治療組A：動脈粥樣硬化B：正常對照高血壓冠心病第十六頁，共七十一頁，2022年，8月28日高血壓與動脈粥樣硬化密切相關(guān)動物實驗：美托洛爾可顯著減輕兔的動脈粥樣硬化程度。人類研究：

BCAPS發(fā)現(xiàn)小劑量美托洛爾（25mg/d）×3年預(yù)防性治療，頸動脈內(nèi)膜中層厚度顯著小于安慰劑組，且總死亡率與所有冠脈事件發(fā)生率也顯著低于安慰劑組。

EIVA

研究①他汀+美托洛爾②他汀+安慰劑結(jié)果：美托洛爾組IMT增長明顯抑制（P<0.001）高膽固醇血癥患者×3年第十七頁，共七十一頁，2022年，8月28日倍他樂克降壓的一級預(yù)防試驗（MAPHY）

多中心隨機(jī)、開放、對照、平行組研究

11國66家醫(yī)院參加（1975年設(shè)計，1987年終止）

3234例40~64歲男性門診高血壓患者美托洛爾組（平均174mg/d）利尿劑組（氫氯噻嗪46mg/dor

芐氟噻嗪4.4mg/d）治療目標(biāo)：DBP<95mmHg（可加其他降壓藥）隨訪平均4.16年（至少842天或隨訪至死亡）第十八頁，共七十一頁，2022年，8月28日一級預(yù)防-

MAPHY利尿劑美托洛爾p=0.028隨訪時間，年5100累計死亡數(shù)90500累計死亡數(shù)504002070302010總死亡率心血管猝死利尿劑美托洛爾p=0.017隨訪時間，年5100OlssonGetalAmJHypertens1991WikstrandJetalJAMA1988危險性降低22%危險性降低30%第十九頁，共七十一頁，2022年，8月28日一級預(yù)防–

MAPHY

致死性＋非致死性事件(至首次事件發(fā)生時間)冠脈事件累計事件數(shù)1604002060100801201405100卒中事件危險性降低24%利尿劑美托洛爾p=0.0010利尿劑美托洛爾隨訪時間，年Wikstrandetal,Hypertension1991;17;579-88

第二十頁，共七十一頁，2022年，8月28日b受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用室顫突然發(fā)生電轉(zhuǎn)復(fù)靜脈倍他樂克恢復(fù)竇性心律預(yù)防室顫復(fù)發(fā)升高室顫閾值抗缺血抗心律失常+第二十一頁，共七十一頁，2022年，8月28日慢性快速性心律失常

口服倍他樂克100-200mg/日急性快速性心律失常

靜脈給藥A.心率過快、血液動力學(xué)不穩(wěn)定：快速完全阻斷0.2mg/kgB.心率較快、血液動力學(xué)尚穩(wěn)定：快速不完全阻斷：小于0.2mg/kg（2~15mg）9第二十二頁，共七十一頁，2022年，8月28日給藥方法：簡單、易行1）負(fù)荷劑量5mg→5min靜推→間隔5-20min5mg→5min靜推→間隔5-20min5mg→5min靜推→間隔5-20min緊急情況時5mg→3min靜推→間隔7min5mg5mg負(fù)荷劑量約為0.2mg/kg（與以前應(yīng)用的心得安劑量一致）AB靜脈倍他樂克的應(yīng)用方法555第二十三頁，共七十一頁，2022年，8月28日β－AR阻滯劑(-)(-)其他作用G蛋白cAMP(-)K+Ca2+β－ARCa2+Na+β－AR激動劑兒茶酚胺蛋白激酶A(-)(-)β－AR阻滯劑阻斷了β－AR激動劑對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及離子通道的作用Na+內(nèi)流↓K+外流↓Ca++內(nèi)流↓↓↓類似IV類藥類似I類藥類似III類藥②①③③第二十四頁，共七十一頁，2022年，8月28日受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制治標(biāo)治本廣泛的離子通道作用中樞性抗心律失常作用特殊情況下的特殊作用提高室顫閾值降低猝死抗血小板聚集抗動脈硬化抗高血壓抗缺血改善心功能治本治標(biāo)第二十五頁，共七十一頁，2022年，8月28日提高室顫閾值降低猝死室顫閾值升高60%~80％降低心率：減少猝死、室顫（發(fā)生前均有心率增快）心電活動穩(wěn)定中樞性：阻斷交感神經(jīng)，使交感神經(jīng)減弱，使迷走神經(jīng)作用增強(qiáng)

b受體阻滯劑是唯一被證實的可降低猝死的藥物，其他藥物不能替代b受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用第二十六頁，共七十一頁，2022年，8月28日-阻滯劑的親脂性和長期心臟保護(hù)

（一級預(yù)防試驗）試驗名稱藥物親脂性心臟保護(hù)Coope&Warrender阿替洛爾低無HAPPHY阿替洛爾低無IPPPSH氧烯洛爾中不肯定MRC普萘洛爾高有MRC-Elderly阿替洛爾低無MAPHY美托洛爾中有KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19J第二十七頁，共七十一頁，2022年，8月28日-阻滯劑的親脂性和長期心臟保護(hù)

（二級預(yù)防試驗）試驗名稱藥物親脂性心臟保護(hù)BHAT普萘洛爾高有Hjalmarsonetal美托洛爾中有Julianetal索他洛爾低無NorwegianStudyGroup噻嗎洛爾中有Olssonetal(五項試驗匯總)美托洛爾中有KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19J第二十八頁，共七十一頁，2022年，8月28日肥胖高胰島素血癥↑交感張力結(jié)構(gòu)性肥厚應(yīng)激

↑收縮力↑心輸出量=高血壓自動調(diào)節(jié)↑外周阻力早期原發(fā)性高血壓致病因素↑腎素↑Ang-II第二十九頁，共七十一頁，2022年，8月28日SchlaishMPHypertension2004;43:169去甲腎上腺素釋放增加肌肉交感興奮BP107/58BP148/102ECGMSNABP(mmHg)BA15010050p<0.01MSNA(bursts/100heartbeats)100806040200NTEHA8006004002000TotalbodyNEspillover(ng/min)CardiacNEspillover(ng/min)RonalNEspillover(ng/min)B8060C40200250200150100500NTEHNTEHNTEH正常人高血壓交感激活性心血管病及治療高血壓時交感活性增加第三十頁，共七十一頁，2022年，8月28日SchlaichMPCirculation2003;108:560高血壓交感活性增加的危害去甲腎上腺素釋放增加交感活性與左室重量A706050403020100HEARTCardiacNEspillover(ng/min)NTEH-EH+100806040200MSNA(burals/105heartbeaths)MSNANTEH-EH+250200150100500BCKIDNEYNTEH-EH+RenalNEspillover(ng/min)200A160140120100806040200LeftVontilcularMissinder(g/m2)200C160140120100806040200LeftVontilcularMissinder(g/m2)200D160140120100806040200LeftVontilcularMissinder(g/m2)180180180010203040506070CardiacNESpillover(ng/min)0200400600800100012001400WholeBodyNESpillover(ng/min)180160140120100806040200LeftVontilcularMissinder(g/m2)B050100150200250ReralNESpillover(ng/min)020406080MSNA(bursts/100hoartboats)r=0.50;p<0.01r=0.41;p=0.054r=0.52;p<0.001r=0.50;p<0.01100r=0.41;p=0.054左室肥厚第三十一頁，共七十一頁，2022年，8月28日?受體阻滯劑抗高血壓的優(yōu)勢與地位1、MAPHY研究顯示：美托洛爾優(yōu)于利尿劑，且前者對吸煙人群仍有顯著效果。2、斯德哥爾摩研究：美托洛爾比利尿劑更能顯著降低心梗后、高血壓患者的再梗死、卒中、冠脈搭橋與死亡的危險3、2型糖尿病合并高血壓者獲益更大，使AMI后高血壓者長期死亡率下降35%，使合并心衰高血壓患者死亡率下降,39%

故有各種并發(fā)癥的高血壓患者?-受體阻滯劑為首選藥物或合并用藥的組成部分。第三十二頁，共七十一頁，2022年，8月28日1970s以來廣泛用于治療高血壓1984年JNC首次推薦(ArchInternMed1984,144:1045)18年來各權(quán)威機(jī)構(gòu)屢屢推薦1993年美國JNC-V(ArchInternMed1993,153:154）1997年美國JNC-VI(ArchInternMed1997,157:2413）1999年WHO/ISH（JHypertens1999,17:151）1999年中國高血壓防治指南（中國醫(yī)藥導(dǎo)刊2000,2:3）英國，加拿大，新西蘭，澳大利亞高血壓指南……β受體阻滯劑是治療高血壓初選和維持藥物第三十三頁，共七十一頁，2022年，8月28日利尿劑-阻滯劑ACE抑制劑ARB鈣拮抗劑醛固酮拮抗劑心力衰竭心肌梗死后冠心病高危糖尿病慢性腎病預(yù)防再發(fā)中風(fēng)TheJNC7Report.JAMA2003,289(19):2560-2572Hypertension2003,42(6):1206-1252抗高血壓藥物JNC7強(qiáng)適應(yīng)證第三十四頁，共七十一頁，2022年，8月28日?受體阻滯劑在高血壓治療中的地位（2006年）新的發(fā)現(xiàn)：1、交感N.興奮性增強(qiáng)是早期高血壓的重要致病因素，其中2/3病人先有心率增快。2、交感N.興奮早于腎素——血管緊張素系統(tǒng)激活。3、交感N.興奮出現(xiàn)于心血管事件鏈的每個發(fā)展階段。歐洲心血管學(xué)會指南（2004年）適應(yīng)證推薦強(qiáng)度證據(jù)水平一、控制血壓ⅠA二、心梗后伴缺血、ⅡA

心動過速、

心力衰竭第三十五頁，共七十一頁，2022年，8月28日

?受體阻滯劑在高血壓治療中的強(qiáng)適應(yīng)征為高血壓合并心絞痛、心肌梗死后、冠脈高危險患者、心力衰竭、伴有竇性心動過速或心房顫動等快速室上性心律失常，也適用于交感神經(jīng)興奮性高的年輕患者。雖然，有一系列臨床研究對比了?受體阻滯劑與其它新型的降壓藥物，且多數(shù)研究結(jié)果提示新型降壓藥物可能優(yōu)于傳統(tǒng)?受體阻滯劑，但是需要注意的是這些研究中比較的是水溶性的?受體阻滯劑阿替洛爾與新型降壓藥物，而且在死亡率終點沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異。?受體阻滯劑治療高血壓—?受體阻滯劑在心血管疾病臨床應(yīng)用的中國專家共識，2006年11月第三十六頁，共七十一頁，2022年，8月28日由于高血壓交感神經(jīng)系統(tǒng)激活先于腎素－血管緊張素系統(tǒng)的激活因此治療高血壓時在阻斷RAS之前，阻斷交感神經(jīng)活性可能更為合理對于無并發(fā)癥的高血壓患者，β受體阻滯劑可在ACEI或ARB之前應(yīng)用第三十七頁，共七十一頁，2022年，8月28日CIBISIII–猝死統(tǒng)計ReportedbyDr.RonnieWillenheimer,2006-09-062006WCC/ESC臨床試驗第三十八頁，共七十一頁，2022年，8月28日哪些高血壓患者需要特別考慮β受體阻滯劑心梗后患者糖尿病患者左心室肥厚患者左心室功能不全患者心衰患者室上性和室性心律失常第三十九頁，共七十一頁，2022年，8月28日2006年最新英國高血壓指南：新診斷高血壓的

藥物選擇—新的ABCD治療組合A：ACEI（如果不能耐受ACEI時使用ARB）C：CCBD：利尿劑黑人的定義：非洲裔和加勒比海裔，而不是混合種族、亞洲或中國人新2006年相關(guān)熱點第四十頁，共七十一頁，2022年，8月28日英國臨床優(yōu)化研究所（NICE）和高血壓學(xué)會（BHS）發(fā)布的2006年更新版的《成人高血壓管理指南》指出：β受體阻滯劑不再是治療原發(fā)性高血壓的一線用藥，特別是≥55歲的老年患者。依據(jù)：Lancet于2005年10月29日Lindholm薈萃分析（127879例18項）β受體阻滯劑（其中14項研究阿替洛爾，5項研究使用普萘洛爾，3項研究使用美托洛爾）。結(jié)果表明：β受體阻滯劑發(fā)生卒中的危險比接受其他降壓藥物（CCB、利尿劑和ACEI）治療的患者高16%；但與服用安慰劑或未經(jīng)治療的患者相比，β受體阻滯劑可使患者發(fā)生卒中的危險降低19%。NICE對β受體阻滯劑的建議：★不再將β受體阻滯劑用作高血壓的常規(guī)初始治療用藥。★但對部分年輕患者仍考慮使用，特別是：

●對仍有生育可能的婦女；

●對交感神經(jīng)過度興奮的患者；

●對有ACEI或ARB不耐受或有使用禁忌證的患者。第四十一頁，共七十一頁，2022年，8月28日

阿替洛爾(n/N) 安慰劑(n/N) 相對危險(固定)(95%CI)

權(quán)重t(%) 相對危險(固定)(95%)

全因死亡率

Dutch 64/732 58/741 14.61 1.12(0.79-1.57) HEP 60/419 269/465 16.58 0.97(0.70-1.33) MRCOld 167/1102 315/2213 53.09 1.06(0.90-1.27) Test 51/372 60/348 15.72 0.80(0.56-1.12)

總計

2625 3767 100.00 1.01(0.89-1.15)

總事件數(shù):342(阿替洛爾).507(安慰劑)

異質(zhì)性測試y:X2=2.63.P=0.45

心血管死亡率

Dutch 41/732 33/741 13.66 1.26(0.80-1.97) HEP 35/419 50/465 19.74 0.78(0.51-1.17) MRCOld 95/1102 180/2213 49.83 1.06(0.84-1.34) Test 34/372 39/348 16.78 0.82(0.53-1.26)

總計

2625 3767 100.00 0.99(0.83-1.18)

總事件數(shù):205(阿替洛爾).302(安慰劑)

異質(zhì)性測試:X2=3.51.P=0.32

心肌梗死

Dutch 45/732 40/741 18.18 1.14(0.75-1.72) HEP 35/419 38/465 16.47 1.02(0.66-1.59) MRCOld 80/1102 159/2213 48.34 1.01(0.78-1.31) Test 29/372 36/348 17.01 0.75(0.47-1.20)

總計

2625 3767 100.00 0.99(0.83-1.19)

總事件數(shù):189(阿替洛爾).273(安慰劑)

異質(zhì)性測試:X2=1.80.P=0.67

卒中

Dutch 52/732 62/741 23.24 0.85(0.60-1.21) HEP 20/419 34/465 13.94 0.57(0.34-0.96) MRCOld 56/1102 114/2213 33.60 0.84(0.62-1.14) Test 81/372 75/348 29.23 1.01(0.77-1.33)

總計

2625 3767 100.00 0.85(0.72-1.01)

總事件數(shù):209(阿替洛爾).310(安慰劑)

異質(zhì)性測試:X2=3.74.P=0.29

阿替洛爾獲益安慰劑獲益0.52.00.71.01.5

CarlbergBLancet2004;364:1684阿替洛爾與安慰劑比較治療高血壓卒中總死亡率急性心梗心血管死亡率第四十二頁，共七十一頁，2022年，8月28日各類降壓藥的強(qiáng)制適應(yīng)證

（JNC7）

強(qiáng)制適應(yīng)證利尿藥-阻滯劑ACEIARB鈣拮抗劑醛固酮拮抗劑心力衰竭心肌梗死后冠心病高危糖尿病慢性腎病預(yù)防再發(fā)中風(fēng)第四十三頁，共七十一頁，2022年，8月28日2007ESH/ESC

高血壓指南-ARB的適用范圍增加至8種ARB適用范圍增加至8種心衰心梗后糖尿病腎病蛋白尿/微量蛋白尿左室肥大房顫代謝綜合征ACEI導(dǎo)致咳嗽第四十四頁，共七十一頁，2022年，8月28日降壓藥的聯(lián)合使用ACEI/ARB與噻嗪類利尿劑和鈣拮抗劑聯(lián)合為優(yōu)化的降壓方案β-受體阻滯劑α-受體阻滯劑ACEI噻嗪類利尿劑鈣拮抗劑ARB第四十五頁，共七十一頁，2022年，8月28日-阻滯劑在心血管事件鏈的每個階段

都能發(fā)揮有效的治療作用危險因素動脈粥樣硬化和LVH心梗心肌重塑左室擴(kuò)張CHF心臟疾病終末期死亡MAPHYUKPDSISIS1BHATect.CAPRICONMERIT-HFCIBISCOPERNICUS第四十六頁，共七十一頁，2022年，8月28日個人的看法：★在無并發(fā)癥的高血壓患者治療中，阿替洛爾不作為首選；★對心肌梗死后及合并冠心病、慢性充血性心力衰竭以及交感活性增高的患者應(yīng)使用有陽性臨床證據(jù)的β受體阻滯劑；★β受體阻滯劑是一類異質(zhì)性藥物，不同β受體阻滯劑具有非常不同的特點，如脂溶性和水溶性、心臟選擇性和是否具有內(nèi)在擬交感活動等，將性質(zhì)不同的藥物放在一起進(jìn)行薈萃分析，影響了結(jié)論的科學(xué)性、客觀性；★一些比較新的β受體阻滯劑如比索洛爾、卡維地洛等均未包括在Lindholm薈萃分析中。長期療效還需要相關(guān)試驗結(jié)果證明。第四十七頁，共七十一頁，2022年，8月28日2006年3月在土耳其召開的高血壓防治討論會上,與會專家討論了Lindholm等的薈萃分析,并達(dá)成如下共識:

1.

凡屬無合并癥的高血壓患者,可將β受體阻滯劑用作二線藥物;

2.

心肌梗死后、心絞痛及心力衰竭的高血壓患者必須用β受體阻滯劑;

3.

對新發(fā)高血壓患者,要避免用阿替洛爾,但可改用卡維地洛、比索洛爾和美托洛爾。第四十八頁，共七十一頁，2022年，8月28日Framingham研究：各種心血管死亡隨心率增快而增加GillmanMWetal.AmHeartJ.1993Apr;125(4):1148-54.Framingham研究5209例男性隨訪36年<65不同心率(次/分)65-7475-8485+冠心病心血管事件所有原因6050403020100發(fā)生例數(shù)(1000人/2年)第四十九頁，共七十一頁，2022年，8月28日PaoloPalatini:HeartRateP6心率增快：與急性心梗發(fā)生相關(guān)10000例以色列男性公務(wù)員隨訪5年80706050400<61<7171-90>90>100不同心率(次/分)心梗發(fā)生例數(shù)(10000人/5年)第五十頁，共七十一頁，2022年，8月28日第五十一頁，共七十一頁，2022年，8月28日動脈粥樣硬化并發(fā)癥–

斯德哥爾摩高血壓人群心梗后研究

124060%安慰劑(+利尿劑)p<0.01美托洛爾

CR/XL2436月份20累計發(fā)生率主要并發(fā)癥 再梗死 卒中 冠脈旁路 截肢 死亡Olssonetal,ActaMedScand1986;220:33-38第五十二頁，共七十一頁，2022年，8月28日β-保護(hù)伴高血壓的2型糖尿病患者β受體阻滯劑/非糖尿病β受體阻滯劑/糖尿病無β受體阻滯劑/非糖尿病無β受體阻滯劑/糖尿病生存者(10%)時間（天數(shù)）10090800060120180240300360第五十三頁，共七十一頁，2022年，8月28日SawickiPTJIntMed2001;250:11β受體阻滯劑治療缺血性心臟病的合并糖尿病患者非常有效研究非糖尿病患者糖尿病患者急性心肌梗死使用β受體阻滯劑降低早期死亡率（相對危險性降低，%）哥德堡美托洛爾試驗 36

58MIAMI研究 12

50ISIS研究 15

22Malmbergetal.

29

69急性心肌梗死使用β受體阻滯劑降低長期死亡率（相對危險性降低，%）Gundersen

etal.

34

63Kjekshus

etal.

49

56BHAT研究 25

35第五十四頁，共七十一頁，2022年，8月28日

?阻滯劑在糖尿病患者中應(yīng)用的觀念轉(zhuǎn)變實驗發(fā)現(xiàn)：

1、交感神經(jīng)激活常先于糖代謝紊亂;2、糖尿病患者靜息心率要比無糖尿病者快10bpm左右;3、靜息心率增快是糖尿病患者發(fā)生心血管并發(fā)癥與死亡率增高的強(qiáng)預(yù)報因素。

臨床研究：糖尿病患者合并高血壓、冠心病、心力衰竭、腎功能不全者明顯增多。多項研究:

發(fā)現(xiàn)有上述合并癥的患者使用?阻滯劑治療的效益超過無糖尿病者（無糖尿病的心梗病人死亡率下降13%，合并糖尿病的心梗病人死亡率減少37%；長期死亡率下降在糖尿病與非糖尿病組分別為45%與33%）。心率快的糖尿病人用?受體阻滯劑效果更為顯著！

總體效益：

①↓心肌梗死再梗死率與死亡率

②↓心力衰竭發(fā)生率

③↓心梗合并心衰患者死亡率

④減少蛋白尿，延緩腎病進(jìn)展第五十五頁，共七十一頁，2022年，8月28日哥德堡美托洛爾研究(GoteborgMetoprololStudy)中美托洛爾減少了急性心梗和心梗后患者的死亡率前3個月治療期間累積死亡率HerlitzJ,etal.AmJCardiol1984;53:9D-14D累積死亡數(shù)美托洛爾(n=698)安慰劑(n=697)時間(天)P<0.024降低危險率36％7060504030201000 10 20 30 40 50 60 70 80 90第五十六頁，共七十一頁，2022年，8月28日斯德哥爾摩美托洛爾試驗(StockholmMetoprololStudy)中美托洛爾減少了心肌梗死存活者中心臟性猝死的累積發(fā)生率OlssonG,etal.AmJCardiol1985;5:1428-1437141210864204 8 12 16 20 24 28 32 36累積死亡率(%)美托洛爾(9/154)安慰劑(21/147)時間(月)P<0.05降低危險率57％第五十七頁，共七十一頁，2022年，8月28日急性心梗冠脈血運重建術(shù)前應(yīng)用-阻滯劑

PAMI,PAMI-2andstentPAMI研究薈萃分析00,511,522,533,54使用β受體阻滯劑n=1132未使用β受體阻滯劑n=1405住院期間死亡率%P=0.0035HarjaiKJetalAmJCardiol2003;91:655第五十八頁，共七十一頁，2022年，8月28日0123456789主要心血管事件%P=0.027HarjaiKJetalAmJCardiol2003;91:655急性心梗冠脈血運重建術(shù)前應(yīng)用-阻滯劑

PAMI,PAMI-2andstentPAMI研究薈萃分析使用β受體阻滯劑n=1132未使用β受體阻滯劑n=1405第五十九頁，共七十一頁，2022年，8月28日0510152025303540使用β受體阻滯劑未使用β受體阻滯劑P<0.0001HarjaiKJetalAmJCardiol2003;91:655并發(fā)癥發(fā)生率%

急性心梗冠脈血運重建術(shù)前應(yīng)用-阻滯劑

PAMI,PAMI-2andstentPAMI研究薈萃分析第六十頁，共七十一頁，2022年，8月28日00,511,522,5SharmaSKetalCirculation2000;102:147P=0.04%15月隨訪時死亡率冠脈介入前應(yīng)用-阻滯劑

具有心臟保護(hù)作用術(shù)前使用β受體阻滯劑術(shù)前未使用β受體阻滯劑第六十一頁，共七十一頁，2022年，8月28日

STEMI-阻滯劑治療（ACC/AHAGuidelines2004）?無禁忌證的患者應(yīng)立即給予-阻滯劑口服治療不論是否同時接受溶栓治療或直接PCI治療（I類推薦、A級證據(jù)）?除非有禁忌證或低危（心室功能正常或接近正常、再灌注成功、沒有明顯室性心律失常），所有

STEMI后的患者都應(yīng)該接受-阻滯劑治療。

這種治療是無限期的。（I類推薦、

A級證據(jù)）第六十二頁，共七十一頁，2022年，8月28日心肌梗死后的二級預(yù)防：-阻滯劑治療

（ESC2004

-阻滯劑專家共識）適應(yīng)證推薦級別證據(jù)水平所有無禁忌證患者，無限期使用IA

提高生存率IA

預(yù)防再次心肌梗死IA

預(yù)防心臟猝死IA

預(yù)防和治療室性心律失常IIaB第六十三頁，共七十一頁，2022年，8月28日EuropeanHeartJournal,June2006,Vol27,1341-1381快速緩解癥狀舌下含化或口含速效硝酸酯類阿司匹林70-150mg,qd禁忌,如阿司匹林過敏他汀,調(diào)整劑量至靶目標(biāo)血脂水平2006歐洲心臟病協(xié)會穩(wěn)定型心絞痛治療指南ACEI改善預(yù)后的治療氯吡格雷,75mg,qd換用其它他汀,或依折麥布聯(lián)合小劑量他汀,或其他的調(diào)脂藥物治療禁忌,或不能耐受β-受體阻滯劑,心梗后證據(jù)等級預(yù)后