抗結(jié)核藥物的研究進展

抗結(jié)核藥物的研究進展抗結(jié)核藥物是結(jié)核病化學(xué)治療(簡稱化療)的基礎(chǔ)，而結(jié)核病的化學(xué)治療是人類控制結(jié)核病的重要手段。結(jié)核病化療的出現(xiàn)使結(jié)核病的控制有了劃時代的改變，全球結(jié)核病疫情由此得以迅速下降。最早出現(xiàn)的有效抗結(jié)核藥物當(dāng)數(shù)鏈霉素(SM)。它發(fā)現(xiàn)于2040年代，當(dāng)時單用SM治療肺結(jié)核2～3個月后就可使臨床癥狀和X線影像得以改善，并可暫獲痰菌陰轉(zhuǎn)。對氨水楊酸(PAS)被應(yīng)用于臨床后發(fā)現(xiàn)，SM加PAS的治療效果優(yōu)于單一用藥，而且能夠防止結(jié)核分支桿菌產(chǎn)生耐藥性[1]。發(fā)明異煙肼(INH)后，有人單用INH和聯(lián)用INH+PAS或SM進行比照治療試驗，再一次證明了聯(lián)合用藥的優(yōu)勢[2]。于是在這里基礎(chǔ)上產(chǎn)生了有名的結(jié)核病“標準〞化療方案，即SM+INH+PAS，療程18個月～2年，并可根據(jù)藥源和患者的耐受性將PAS替換為乙胺丁醇(EMB)或氨硫脲(TB1)，俗稱“老三化〞[3]。70年代隨著利福平(RFP)在臨床上的應(yīng)用以及對吡嗪酰胺(PZA)的從新認識，在經(jīng)過大量的實驗后，短程化療成為結(jié)核病治療的最大熱門，并獲得了令人矚目的成就[4，5]。當(dāng)人類邁入2000年的今天，抗結(jié)核藥物的研究已經(jīng)獲得了更進一步的發(fā)展，其中最引人注視的重要是利福霉素和氟喹諾酮這兩大類藥物，尤以后者更為突出。一、利福霉素類在結(jié)核病的化療史上，利福霉素類藥物的研究一直特別活潑踴躍。隨著RFP的發(fā)現(xiàn)，各國出現(xiàn)了研制本類新衍生物的浪潮，相繼產(chǎn)生了數(shù)個具有抗結(jié)核活性的利福霉素衍生物，但殺菌效果都不如RFP，RFP還是利福霉素類藥物中最經(jīng)典的抗結(jié)核藥物。1.利福布丁(rifabutin，RFB，RBU)：RBU對RFP敏感菌的最低抑菌濃度(MIC)是低的(0.06μg/ml)，而對RFP耐藥菌株的MIC明顯增高(0.25～16.0μg/ml)。此結(jié)果顯示RFP與RBU存在穿插耐藥;這么寬的MIC范圍，又提示RFP耐藥菌株對RBU有不同水平的敏感性，敏感比例高達31%。在MIC0.5μg/ml的結(jié)核分支桿菌株，或答應(yīng)把RBU考慮為中度敏感[6]。RBU的親脂性、透過細胞壁和干擾DNA生物合成的能力高于RFP，使之能夠集中分布在巨噬細胞內(nèi)而具有較強的活性。RBU也有其不足之處。如RBU的早期殺菌作用不如RFP[7]，可能與其血漿濃度低有關(guān)。有研究結(jié)果表示清楚，RBU口服劑量300mg4h后的峰值濃度僅為0.49μg/ml，比同劑量RFP的峰值約低10倍。究其原因，可能與RBU的口服生物利用度和血清蛋白結(jié)合率均低有關(guān)，前者只要12%～20%，后者僅為RFP的25%。臨床上已將RBU試用于不同類型的結(jié)核病人。香港胸腔協(xié)會的研究結(jié)果表示清楚，在治療同時耐INH、SM和RFP的結(jié)核病患者中，RBU和RFP的效果幾乎相等[8]。但已有研究表示清楚，RBU對鳥分支桿菌復(fù)合群有明顯的作用。2.苯并惡嗪利福霉素-1648(KRM-1648)：苯并惡嗪利福霉素-1648屬于3-羥-5-4-烷基哌嗪，為苯并惡嗪利福霉素5種衍化物之一。本品比RFP的MIC強16～32倍。小鼠實驗結(jié)核病治療結(jié)果顯示：單劑KRM-16483mg/kg的療效明顯優(yōu)于RFP10mg/kg，與HE聯(lián)用亦比RFP+HE療效佳。KRM-1648和其它利福霉素類的穿插耐藥也必定是一問題，但綱谷良一[9]以為：由于KRM-1648比RFP有更強的殺菌作用，即便結(jié)核分支桿菌對RFP具耐藥性，本藥也能發(fā)揮一定的殺菌作用。近期芝加哥的一份動物實驗研究結(jié)果表示清楚，KRM-1648、RBU和RFP這三種相類似的藥物均對耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)無效[10]。3.利福噴丁(rifapentine，DL473，RPE，RPT)：RPT又名環(huán)戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先報道，我們國家緊跟其后于1977年就已著手研制，并在1984年應(yīng)用于臨床。該藥為RFP的環(huán)戊衍生物，據(jù)Arioli等[11]報告，其試管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃腸道吸收良好，并迅速分布到全身組織中，以肝臟為最高，其次為腎、脾、肺及心臟，在腦組織中也有分布。人口服后4h即達血濃度高峰。RPT的蛋白結(jié)合率可達98%～99%，因而組織停留時間長，消除半衰期時間亦較RFP延長4～5倍，是一種高效、長效抗結(jié)核藥物。我們國家使用該藥替代RFP對初、復(fù)治肺結(jié)核進行了比照研究，每周頓服或每周2次服用RPT500～600mg，療程結(jié)束時痰菌陰轉(zhuǎn)率、病變有效率和空洞關(guān)閉率與每日服用RFP組相比，療效一致，未見有嚴重的藥物毒副反應(yīng)。本藥不僅有滿意的最近效果，而且有可靠的遠期療效[12]。由于RPT能夠每周只給藥1～2次，全療程總藥量減少，便于督導(dǎo)，也易為病家所承受。二、氟喹諾酮類(FQ)第三代氟喹諾酮類藥物中有不少具有較強的抗結(jié)核分支桿菌活性，對非結(jié)核分支桿菌(鳥胞分支桿菌復(fù)合群除外)亦有作用，為臨床治療開拓了更為廣闊的前景。由于結(jié)核分支桿菌對氟喹諾酮產(chǎn)生自覺突變率很低，為1/106～107，與其他抗結(jié)核藥之間無穿插耐藥性，當(dāng)前這類藥物已成為耐藥結(jié)核病的重要選用對象。氟喹諾酮類藥物的重要優(yōu)點是胃腸道易吸收，消除半衰期較長，組織穿透性好，分布容積大，毒副作用相對較小，合適于長程給藥。這類化合物抗菌機制獨特，通過抑制結(jié)核分支桿菌旋轉(zhuǎn)酶而使其DNA復(fù)制受阻，導(dǎo)致DNA降解及細菌死亡。氟喹諾酮在肺組織、呼吸道粘膜組織中有蓄積性，濃度均跨越結(jié)核分支桿菌的MIC。感染部位的組織濃度對血藥濃度的比值較正常組織中高，在痰、支氣管粘膜、肺等組織的藥濃度/血清濃度為2或更高層次，顯示了對肺結(jié)核的強大治療作用。1.氧氟沙星(ofloxacin，OFLX)：OFLX對結(jié)核分支桿菌的MIC約0.5～2μg/ml，最低殺菌濃度(MBC)為1～2μg/ml，鄙人呼吸道的組織濃度遠高于血清濃度。OFLX有在巨噬細胞內(nèi)聚積的趨勢，在巨噬細胞中具有與細胞外特別相近的MIC，與PZA在巨噬細胞中產(chǎn)生協(xié)同作用。OFLX與其他抗結(jié)核藥之間既無協(xié)同作用也無拮抗作用，可能為相加作用[13]。OFLX的臨床應(yīng)用已有若干報道，雖然人體耐受量僅有中等水平抗結(jié)核作用，但不管對鼠實驗結(jié)核或人結(jié)核病治療均有肯定療效。如今香港將OFLX與其它可供使用的配伍藥一起，慣例用于少數(shù)耐多藥的慢性肺結(jié)核病人[8]。我院采取含有OFLX的化療方案治療耐多藥肺結(jié)核，獲得了痰菌培養(yǎng)2個月陰轉(zhuǎn)率50%、3個月62%以及6個月75%的可觀效果。廠家推薦的用于治療嚴重呼吸道感染的劑量為400mg2次/日。有人對22例單用OFLX300mg/d或800mg/d治療，連續(xù)9個月到1年，所有病人耐受良好，并顯示較大的劑量效果較好[6]。屢次用藥后，血清或各種體液中無臨床上明顯的蓄積作用，有利于肺結(jié)核的長程治療。人體對OFLX的最大耐受量為800mg/d，我院選擇的經(jīng)歷體驗劑量為300mg2次/日。2.環(huán)丙沙星(ciprofloxacin，CPLX，CIP)：CIP對結(jié)核分支桿菌的MIC和MBC與OFLX類似，具有很好的抗菌活性，但由于有人以為該藥在試管內(nèi)和RFP一起應(yīng)用有拮抗作用，所以臨床應(yīng)用的報道也還不多。CIP因胃腸吸收差，生物利用度只要50%～70%，體內(nèi)抗結(jié)核活性弱于OFLX?；谏鲜鲆蛩?，OFLX被更多地用于耐藥結(jié)核病。3.左氟沙星(levofloxacin，DR-3355，S-OFLX，LVFX)：1986年開發(fā)的LVFX為OFLX的光學(xué)活性L型異構(gòu)體，抗菌活性要比D型異構(gòu)體大8～128倍。在7H11培養(yǎng)基中，LVFX抗結(jié)核分支桿菌的MIC50、MIC90均為0.78μg/ml。在7H12培養(yǎng)基中對敏感菌及耐藥菌的MIC為0.25～1μg/ml(MBC1μg/ml，)，比OFLX強1倍。與OFLX一樣，LVFX亦好聚集于巨噬細胞內(nèi)，其MIC為0.5μg/ml(MBC是2μg/ml)，抗結(jié)核分支桿菌的活性也是OFLX的2倍。兩者之間之所以產(chǎn)生這樣的差別，可能與它們抗DNA旋轉(zhuǎn)酶的活性不同有關(guān)[14]。LVFX口服吸收迅速，服藥后1h血藥濃度達3.27μg/ml，達峰時間(1.05±0.17)h。服用LVFX4h后痰中藥物濃度平均4.44μg/ml，高于同期平均血液藥物濃度1.89μg/ml，證明本品在體內(nèi)吸收后浸透入支氣管-肺屏障的濃度極高。而且，該藥的副反應(yīng)發(fā)生率只要2.77%。LVFX良好的抗菌活性、優(yōu)良的藥物動力學(xué)和較高的安全性以及與其他抗結(jié)核藥間的協(xié)同作用[15]，使LVFX正逐步替代OFLX而成為MDR-TB的重要治療藥物。4.司氟沙星(sparfloxacin，AT-4140，SPFX)與洛美沙星(lomefloxacin，LMLX)：SPFX是現(xiàn)行氟喹諾酮類中抗結(jié)核分支桿菌活性較高的品種。SPFX的MIC為0.25μg/ml，MBC0.5μg/ml，較OFLX和CIP強2～4倍，亦優(yōu)于LVFX。采取SPFX50mg/kg(僅相當(dāng)于OFLX的1/6)就完全能夠控制鼠結(jié)核病，臨床上為到達最佳治療結(jié)核的效果，宜采取400mg/d。但SPFX對腦脊液的浸透有限，單次口服200mg后腦脊液中的藥物濃度分別低于0.1或0.4mg/L。LMLX對結(jié)核分支桿菌亦具有活性，但弱于對其它革蘭陰性菌和陽性菌的活性。用于抗結(jié)核的劑量為400mg2次/日，如治療跨越一個月的患者可改為400mg1次/日。Primak等對43例初治肺結(jié)核用本藥或RFP聯(lián)用其它抗結(jié)核藥進行療效比照，3個月的痰菌陰轉(zhuǎn)率不遜于RFP組。SPFX與LMLX和氟羅沙星(fleroxacin)一樣，因光毒性，使其在臨床上的應(yīng)用遭到一定限制。5.莫西沙星(moxifloxacin，MXFX，Bay12-8039)：MXFX因附加的甲基側(cè)鏈可增長抗菌活性，屬第三代喹諾酮藥物。對結(jié)核分支桿菌的MIC為0.25mg/L，雖體外活性大致與SPFX和克林沙星(clinafloxacin)相當(dāng);體內(nèi)如在鼠實驗結(jié)核中，克林沙星無活性，而MXFX的殺菌力較SPFX更高層次[16]。MXFX對治療結(jié)核具有一定的開發(fā)潛力。雖然上述氟喹諾酮類藥物具有較好的抗結(jié)核作用，但無論怎樣也不能和RFP相提并論[17]。由于氟喹諾酮類藥物影響年幼動物的軟骨發(fā)育，對兒童和孕婦的安全性至今尚無定論，原則上暫不考慮用于這二類人群。三、吡嗪酰胺PZA是一種傳統(tǒng)的抗結(jié)核藥物，后來對它的殺菌作用又有了新的認識。根據(jù)Mitchison[18]的新推論，雖治療開始時病灶內(nèi)大多數(shù)細菌存在于細胞外，但當(dāng)其中某些菌引起炎癥反應(yīng)使pH下降，部分細菌生長受抑制，此時PZA較INH更具殺菌作用。所以在短程化療開始的2個月中加用PZA是必須的，能夠到達很高、幾乎無復(fù)發(fā)的治愈率。當(dāng)前國外正在研制新的吡嗪酸類衍化物[20]。四、氨基糖苷類1.阿米卡星(amikacin，AMK)：卡那霉素由于它的毒性不合適于長期抗結(jié)核治療，已逐步被AMK所替代。AMK在試管中對結(jié)核分支桿菌是一種高效殺菌藥，對大多數(shù)結(jié)核分支桿菌的MIC約為4～8μg/ml。肌注7.5mg/kg(相當(dāng)于0.375g/50kg)，1h后平均血的峰濃度(Cmax)為21μg/ml。美國胸科學(xué)會(ATS)介紹的肌注和靜脈滴注的劑量均為15mg/kg[6]，并將AMK列入治療MDR-TB的重要藥物中。雖然AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在條件答應(yīng)的情況下，應(yīng)監(jiān)測該藥的血濃度以確保劑量足夠但不外高。詳細做法可考慮每月測定一次高峰血液藥物濃度，推薦峰濃度(靜脈打針30min后，肌肉打針60min后)為35～45μg/ml，可據(jù)此進行劑量調(diào)節(jié)。假如患者年齡在60歲或以上時，需慎用，由于AMK對年老患者的腎臟和第八對聽神經(jīng)的毒性較大。2.巴龍霉素(paromomycin)：巴龍霉素是從鏈霉菌(streptomycesrimosus)的培養(yǎng)液中獲得的一種氨基糖苷類藥物，有研究以為它具有抗結(jié)核作用[19]。Bates[20]則將其作為一種新的抗結(jié)核藥物，并用于MDR-TB。五、多肽類，結(jié)核放線菌素-N(tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM)結(jié)核放線菌素-N的抗結(jié)核作用相當(dāng)于卡那霉素的1/2，它的優(yōu)點是對腎臟和聽力損害比紫霉素和卡那霉素低。鑒于此藥對耐SM或KM菌株有效，可用于復(fù)治方案。常用劑量為1g/d，肌肉打針，療程不跨越3個月。上海市肺科醫(yī)院臨床應(yīng)用的結(jié)果表示清楚，親密觀察下肌肉打針結(jié)核放線菌素-N1g/d14個月，未觀察到明顯的藥物副反應(yīng)。六、氨硫脲衍生物較引人注視的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲，MIC為0.6μg/ml，優(yōu)于TB1。國內(nèi)單菊生等報告的15種氨硫脲衍生物有4種詳細外抗結(jié)核分支桿菌作用，MIC范圍在0.78～12.5μg/ml之間，其中以乙烯基甲基甲酮縮TB1對小鼠實驗性結(jié)核病的療效為著。七、吩嗪類這是一類用于麻風(fēng)病的藥物，近年來也開始試用于耐藥結(jié)核病，其中對氯法齊明(氯苯吩嗪，clofazimine，CFM，B663)的研究最多[21]。CFM是一種吩嗪染料，通過與分支桿菌的DNA結(jié)合抑制轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抑制分支桿菌生長的效果，對結(jié)核分支桿菌和牛分支桿菌的MIC為0.1～0.33μg/ml。一般起始劑量為200～300mg/d，當(dāng)組織飽和(皮膚染色)時減為100mg/d。它的另外一個主要作用是與β干擾素合用，能夠恢復(fù)由結(jié)核分支桿菌25片段引起的細胞吞噬和殺菌活性的抑制造用，進而成為吞噬細胞的激發(fā)劑，屬于免疫治療的一部分，已經(jīng)超越了單純化療的范疇[22]。CFM可引起嚴重威脅生命的腹痛和器官損害，應(yīng)予以高度看重[23]。有人報道，在11個吩嗪類似物中有5個體外抗結(jié)核分支桿菌活性等于或優(yōu)于CFM(MIC90≤1.0μg/ml)，其中以B4157最強(MIC90為0.12μg/ml)，但仍在進一步研究之中[21]。八、β內(nèi)酰胺酶抗生素和β內(nèi)酰胺酶抑制劑結(jié)核分支桿菌也產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶，但β內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦在單用時并不能抑制結(jié)核分支桿菌的生長，而是通過抑制β內(nèi)酰胺，使β內(nèi)酰胺酶類抗生素免遭毀壞[24]。當(dāng)β內(nèi)酰胺酶抑制劑與不耐酶的廣譜半合成青霉素聯(lián)合使用時，能大大加強這類青霉素的抗結(jié)核分支桿菌作用。其中的最佳聯(lián)用當(dāng)數(shù)氨芐西林或阿莫西林與克拉維酸的等摩爾復(fù)合劑[25]。一項27株結(jié)核分支桿菌的試管實驗結(jié)果顯示，阿莫西林單用時的MIC32mg/L，而與克拉維酸聯(lián)用時MIC下降至4～11mg/L，效果增長了2～7倍。這類代表性的復(fù)合劑有阿莫西林-克拉維酸(奧格孟汀，augmentin)，氨芐西林-克拉維酸和替卡西林-克拉維酸(特美汀，timentin)[26]。值得留意的是，氨芐西林加丙磺舒遠遠高于氨芐西林與克拉維酸聯(lián)用時對結(jié)核分支桿菌的MIC90。如單用氨芐西林口服3.5g后的血清峰值為18～22mg/L，加用1g丙磺舒后可上升至25～35mg/L。由于β內(nèi)酰胺酶類抗生素很難穿透哺乳動物的細胞膜而進入細胞內(nèi)，有可能限制這類藥物抗結(jié)核治療的效果[27]。當(dāng)前，這類藥物的抗結(jié)核研究還限于實驗階段。九、新大環(huán)內(nèi)酯類本類抗結(jié)核分支桿菌作用最強的是羅紅霉素(roxithromycin，RXM，RU-28965)，與INH或RFP合用時有協(xié)同作用。其它還有甲紅霉素(克拉霉素，clarithromycin，CAM，A-56268)和阿齊霉素(azithromycin，AZM，CP-62933)，重要用于非結(jié)核分支桿菌病的治療[28]。十、硝基咪唑類近年來的研究以為，5-硝基咪唑衍生物作為新的抗結(jié)核藥物具有相當(dāng)好的開發(fā)前景。此類藥物中的CGI-17341最具代表性，體外抗結(jié)核分支桿菌活性優(yōu)于SM，可與INH和RFP相比較，對結(jié)核分支桿菌的敏感菌株的MIC為0.1～0.3μg/ml。實驗動物中該藥對感染結(jié)核分支桿菌小鼠的半數(shù)有效量(ED50)為7.7mg/kg，而INH和RFP的半數(shù)有效量分別為3.04(1.67～4.7)和4.81(3.5～6.69)mg/kg。其療效與劑量顯著相關(guān)，20、40、80mg/kg的生存時間分別為(30.9±1.9)d、(43.5±4.24)d和(61.3±3.9)d。但是，5-硝基咪唑衍生物的抗結(jié)核研究尚未應(yīng)用于臨床。十一、吩噻嗪類吩噻嗪類中的氯丙嗪在早期的文獻中報告能改善臨床結(jié)核病，其濃度為0.23～3.6μg/ml時能抑制巨噬細胞內(nèi)結(jié)核分支桿菌，并加強SM、INH、PZA、RFP和RBU對抗細胞內(nèi)結(jié)核分支桿菌的作用，該類藥物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪(triluoperazine)，也有與之相類似的效果。十二、復(fù)合制劑抗結(jié)核藥物復(fù)合制劑的研制重要是為了提升病人的依從性和增長藥物的殺菌效果。復(fù)合制劑有殺菌劑與抑菌劑、殺菌劑與增效劑等多種形式，一般是兩藥復(fù)合，也有三藥復(fù)合的情況。部分復(fù)合制劑的藥效僅僅僅是單藥累加效應(yīng)，目的是提升病人的依從性;另一部分則不僅提升了依從性，也起到了促進藥物療效的作用。在諸多復(fù)合劑中，力排肺疾(Dipasic)是最為成功的一個品種，它以特殊方法將INH與PAS分子化學(xué)結(jié)合。動物實驗結(jié)果顯示，力排肺疾較同劑量INH的效果高5倍，亦明顯高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐藥發(fā)生率低。近年來，國內(nèi)已開始自行生產(chǎn)這類制劑，如結(jié)核清、百生肼、力康結(jié)核片和力克肺疾等。力排肺疾的臨床應(yīng)用有兩大趨勢，一是用于耐藥結(jié)核病，二是用于輕型兒童結(jié)核病。用于耐藥結(jié)核病的理論根據(jù)是：自從短程化療問世以來，臨床上已很少使用PAS，可望結(jié)核分支桿菌對PAS有較好的敏感性;再就是二藥分子化學(xué)結(jié)合而產(chǎn)生的增效結(jié)果。力排肺疾服用方便，毒副反應(yīng)少，更合適于兒童結(jié)核病患者。其它復(fù)合劑型還有衛(wèi)肺特(Rifater，HRZ)和衛(wèi)肺寧(Rifinah，HR)，這些復(fù)合劑只是物理性混合藥物，實質(zhì)上和組合藥型類似。已有的研究結(jié)果表示清楚：使用復(fù)合劑的頭8周痰菌陰轉(zhuǎn)率為87%，高于單劑聯(lián)合的78%;副作用前者為10.9%，低于后者的14.6%，但也有副作用以前者為高的報道;使用上復(fù)合劑較單劑聯(lián)合更方便，有助于提升病人的可承受性[29]。以上雖羅列了數(shù)大類藥物在抗結(jié)核研究方面的進展，但應(yīng)該認識到這些只不外是抗結(jié)核藥物研究從新開始的序幕。因開發(fā)一種新的抗結(jié)核藥物既需要財力和時間，還要評估其在試管和臨床試用的效果，并非易事。從前一段時間看，由于發(fā)達國家的結(jié)核病疫情已經(jīng)下降，而且以為已經(jīng)有了有效的抗結(jié)核藥物，而發(fā)展中國家無能力購置昂貴的藥物，這些都是為什么尚無治療結(jié)核病新藥問世的一些理由。由于當(dāng)前伴有HIV感染的結(jié)核病發(fā)病率增長和耐多藥結(jié)核分支桿菌的出現(xiàn)，以及預(yù)測料想今后耐RFP菌株的發(fā)生率將會增高，所以導(dǎo)致急需迅速開發(fā)新的抗結(jié)核藥物?？菇Y(jié)核新藥的研究，在美國、歐洲和亞洲的實驗室，已經(jīng)從過去10年基本靜止?fàn)顩r發(fā)展到一個活力相當(dāng)大的時期。固然Hansen疾病研究實驗室挑選了可能用于抗結(jié)核的近5000種化合物，但還沒有發(fā)現(xiàn)高質(zhì)量的化合物，而且該項目的因素評估工作還需要數(shù)年之久。何況即便在實驗室初步證明有效的藥物，用于人體能否有效和足夠安全，尚待揭示，可謂任重道遠?？菇Y(jié)核藥物研究除直接開發(fā)新藥外，還要認識到隨著靶向釋藥系統(tǒng)的發(fā)展，利用脂質(zhì)體或單克隆抗體作載體，使藥物選擇作用于靶位，增長藥物在病變部分或細胞內(nèi)的濃度，以改良療效。文獻早已報道了脂質(zhì)體包埋的INH和RFP對鼠實驗結(jié)核病的治療獲得良好效果。有人以攜有吞噬刺激素(tuftsin)的RFP脂質(zhì)體治療實驗鼠結(jié)核病，每周2次，共2周，使小鼠肺臟活菌數(shù)下降的效果比游離RFP至少強2000倍，其療效非同一般。當(dāng)前脂質(zhì)體雖尚無制劑上市供臨床應(yīng)用，但為今后提升難治性結(jié)核病的療效、降低副反應(yīng)，提供了令人鼓舞的前景。由此來看，將來結(jié)核病化療的研究重點將仍在于尋找更為高效的殺菌劑或(和)滅菌劑，進而減少服藥數(shù)量和服藥次數(shù)、縮短化療療程、提升病人的依從性。以下為參考文獻lResearchCouncil.AMedicalResearchCouncilinvestigation:Treatmentofpulmonarytubercu