巴比妥類(lèi)藥物的

第十章巴比妥及苯并二氮雜卓類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥物的分析課程：《藥物分析1》專(zhuān)業(yè)班級(jí)：藥學(xué)101102所在學(xué)院：化學(xué)化工學(xué)院任課教師：邊可君

巴比妥類(lèi)和苯并二氮雜卓類(lèi)藥物是臨床常用的催眠鎮(zhèn)靜藥。由于這些藥物應(yīng)用廣泛，容易因不合理使用而引起中毒。樣品：藥物的原料制劑生物樣品

Contents基本結(jié)構(gòu)與主要性質(zhì)1鑒別試驗(yàn)2特殊雜質(zhì)檢查3含量測(cè)定4本章重點(diǎn)介紹：一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（化學(xué)性質(zhì)與分析方法間的關(guān)系）二、鑒別試驗(yàn)三、含量測(cè)定§10.1巴比妥類(lèi)藥物的分析一、巴比妥類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

丙二酸酯脲+環(huán)狀丙二酰脲C2H5C2H5縮合巴比妥類(lèi)藥物的基本結(jié)構(gòu)

巴比妥類(lèi)藥物的基本結(jié)構(gòu)通式132亞胺基團(tuán)1,3-二酰1，3二酰亞胺基團(tuán)HH互變變異異構(gòu)構(gòu)為為烯烯醇醇式式結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)弱酸性弱酸性環(huán)狀狀母母核核部部分分區(qū)別各種巴比妥類(lèi)藥物取代基部分環(huán)狀狀丙丙二二酰酰脲脲1,3-二二酰酰亞亞胺胺基基團(tuán)團(tuán)決定定巴巴比比妥妥類(lèi)藥物物特特性性515,5-取取代代1,5,5-取取代代R1R2R3S硫取取代代亞硝硝基基化化反反應(yīng)應(yīng)甲醛醛-硫硫酸酸反反應(yīng)應(yīng)苯巴巴比比妥妥使碘碘、、溴溴或或高高錳錳酸酸鉀鉀褪褪色色司可可巴巴比比妥妥鈉鈉硫噴噴妥妥鈉鈉PbS↓↓二、、巴比比妥妥類(lèi)類(lèi)藥藥物物的的理理化化性性質(zhì)質(zhì)(Physicalandchemicalproperties)（一一））性性狀狀：：白色色結(jié)結(jié)晶晶或或結(jié)結(jié)晶晶性性粉粉未未，，具具有有固固定定的的熔熔點(diǎn)點(diǎn)。。（二二））溶溶解解度度：：游離離巴巴比比妥妥類(lèi)類(lèi)藥藥物物于于水水，，于乙乙醇醇等等有有機(jī)機(jī)溶溶劑劑；；其鈉鈉鹽鹽則則。。微溶溶或或極極微微溶溶易溶溶于水水，，而而于于有有機(jī)機(jī)溶溶劑劑易溶溶不溶溶（三三））穩(wěn)穩(wěn)定定性性六元元環(huán)環(huán)的的結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)比比較較穩(wěn)穩(wěn)定定，，酸酸，，氧氧化化劑劑，，還還原原劑劑時(shí)時(shí)不不會(huì)會(huì)破破裂裂，，堿堿共共沸沸時(shí)時(shí)則則水水解解開(kāi)開(kāi)環(huán)環(huán)。。（四四））弱弱酸酸性性*酮酮式式-烯烯醇醇式式互互變變異異構(gòu)構(gòu)*在在水水溶溶液液中中可可以以發(fā)發(fā)生生二二次次電電離離本類(lèi)類(lèi)藥藥物物的的水水溶溶液液顯顯弱弱酸酸性性（（pKa為為7.3-8.4）），，可可與與強(qiáng)強(qiáng)堿堿形形成成水水溶溶性性的的鹽鹽類(lèi)類(lèi)與強(qiáng)強(qiáng)堿堿的的成成鹽鹽反反應(yīng)應(yīng)（（主主要要是是鈉鈉鹽鹽））：：用于于分分離離、、鑒鑒別別、、檢檢查查、、含含量量測(cè)測(cè)定定（五五））水水解解反反應(yīng)應(yīng)△2NH3↑具氨氨臭臭味味，，可可使使?jié)駶駶?rùn)潤(rùn)紅紅石石蕊蕊試試紙紙變變藍(lán)藍(lán)巴比比妥妥鈉鈉注注射射液液不不能能預(yù)預(yù)先先配配制制進(jìn)進(jìn)行行加加熱熱滅滅菌菌，，須須制制成成粉粉針針劑劑，，臨臨用用時(shí)時(shí)溶溶解解。。1.與與銀銀鹽鹽的的反反應(yīng)應(yīng)5,5-取取代代（六六））與與重重金金屬屬離離子子反反應(yīng)應(yīng)一銀銀鹽鹽是是可可溶溶性性的的，，硝硝酸酸銀銀應(yīng)應(yīng)過(guò)過(guò)量量。。1，，5，，5取取代代的的藥藥物物只只能能形形成成一一銀銀鹽鹽2.與與銅銅鹽鹽的的反反應(yīng)應(yīng)（Zwikker反反應(yīng)應(yīng)））吡啶紫色溶液紫色↓吡啶綠色↓首先先巴巴比比妥妥在在堿堿性性的的吡吡啶啶溶溶液液中中易易形形成成更更多多的的烯烯醇醇式式異異構(gòu)構(gòu)體體；；吡吡啶啶與與銅銅離離子子形形成成配配位位二二價(jià)價(jià)陽(yáng)陽(yáng)離離子子；；與與二二位位碳碳上上的的氧氧結(jié)結(jié)合合，，成成有有色色絡(luò)絡(luò)合合物物。。有色配位位化合物物用這種形形式表示示也是一一樣的SS紫色巴比妥類(lèi)

——綠色↓硫噴妥鈉

——在pH較較高的溶溶液中，，5，5取代的的親脂性性越強(qiáng)，，生成的的紫色物物越容易易溶于氯氯仿，可可以此鑒鑒別。3、與鈷鈷鹽的反反應(yīng)（Parri試驗(yàn)驗(yàn)）反應(yīng)條件件：①無(wú)水條條件，所所用試劑劑均應(yīng)不不含水分分。②常用試試劑：無(wú)無(wú)水乙醇醇或甲醇醇，醋酸鈷、、硝酸鈷鈷或氧化化鈷；③堿性：：異丙胺胺或吡啶啶。與銅鹽吡吡啶法有有什么不不同？4、與與汞鹽的的反應(yīng)巴比妥類(lèi)類(lèi)藥物+汞鹽→→白色↓↓（可溶于于氨試液液）可用硝酸酸汞或氯氯化汞。。汞可以以看作是是堿，而而二酰亞亞胺之氨氨基是具具有酸性性的。成成沉淀的的汞鹽。。+Hg(NO3)2-HNO3+NH3+H2O白色（七）與與香草草醛（vanillin）的的反應(yīng)BP2009，英國(guó)國(guó)藥典：：瓷盤(pán)中加加戊巴比比妥10mg，，香草醛醛10mg，，硫酸2ml，，混合，，水浴上上加熱，，2min，產(chǎn)產(chǎn)生棕紅紅色，放放冷，加加乙醇5ml，，先變紫紫后轉(zhuǎn)藍(lán)藍(lán)。H2SO4△-H2O+CH3CH2OH棕色HH棕色-紫色-藍(lán)色和水相比比，乙醇醇是堿，，生成烯烯醇式的的異構(gòu)體體。（八）紫紫外吸收收光譜特特征巴比妥類(lèi)類(lèi)藥物的的紫外吸吸收光譜譜特征和其其電離的的程度有有關(guān)硫代巴比比妥類(lèi)藥藥物在酸酸性或堿堿性溶液液中，均均有較明明顯的紫紫外吸收收巴比妥類(lèi)類(lèi)藥物，，在酸性溶液中，，因不電電離，幾幾乎無(wú)明明顯的紫紫外吸收收。在pH10的堿性溶液中，，發(fā)生一一級(jí)電離離，于240nm波長(zhǎng)處有有最大吸吸收。在pH13的強(qiáng)堿性溶液中，，發(fā)生二二級(jí)電離離，最大大吸收紅移至255nm波長(zhǎng)處H2SO4溶液(0.05mol/L)未電離pH9.9緩沖沖溶液一級(jí)電離離NaOH溶液(0.1mol/L)(pH13)二級(jí)電離離巴比妥類(lèi)類(lèi)藥物的的紫外吸吸收光譜譜Anm255nm240nm1,5,5-三三取代巴巴比妥類(lèi)類(lèi)藥物不不存在二二級(jí)電離離，最大大吸收波波長(zhǎng)不變變。硫代巴比比妥類(lèi)藥藥物在酸酸性或堿堿性溶液液中，均均有較明明顯的紫紫外吸收收。硫噴妥的的紫外吸吸收光譜譜HCl溶溶液(0.1mol/L)NaOH溶溶液(0.1mol/L)巴比妥類(lèi)類(lèi)藥物的的紫外吸吸收光譜譜特征和和其電離離的程度度有關(guān)。。（九）、、色譜行行為特征征TLC、、GC、、HPLCTLC：：生物物樣品分分析一般采用用對(duì)照品品（或標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)品））比較法法，要求求供試品品斑點(diǎn)的的Rf值應(yīng)與對(duì)對(duì)照品斑斑點(diǎn)一致致。取巴比妥妥類(lèi)藥物物50ug，點(diǎn)點(diǎn)于硅膠膠60F254薄層板，，氯仿：：丙酮（（4：1）展開(kāi)開(kāi)，溫?zé)釤峥諝飧筛稍铮认葒?%氯化汞汞乙醇液液，再?lài)妵?%1，5-二苯苯卡巴腙腙。在紫紫色背景景上顯白白色斑點(diǎn)點(diǎn)。GC：巴巴比妥的的GC行行為很好好。（十)顯顯微結(jié)結(jié)晶藥物本身身的結(jié)晶晶苯巴比妥妥：球形→花花瓣?duì)畎捅韧祝海洪L(zhǎng)方形；；反應(yīng)產(chǎn)物物的結(jié)晶晶巴比妥＋＋銅銅吡啶試試液→→十字字形紫色色結(jié)晶苯巴比妥妥＋銅銅吡啶啶試液→→細(xì)細(xì)小不規(guī)規(guī)則或似似菱形的的淺紫色色結(jié)晶10-4二鑒鑒別試試驗(yàn)

(Testofidentification)（一）、丙二二酰脲類(lèi)反應(yīng)應(yīng)本品顯丙二酰酰脲類(lèi)的鑒別別反應(yīng),為共共有的反應(yīng)，，收載于藥典典附錄中。取供試品約0.1g，加加碳酸鈉試液液1ml與水水10m1，，振搖2min，濾過(guò)，，濾液中逐滴滴加入硝酸銀銀試液，即白白色沉淀，振振搖，沉淀即即溶解；繼續(xù)續(xù)滴加過(guò)量的的硝酸銀試液液，沉淀不再再溶解。1.與銀鹽鹽的反應(yīng)附錄Ⅲ一一般鑒別試驗(yàn)驗(yàn)取供試品約50mg，加加吡啶溶液（（1→10））5m1，溶溶解后，加銅銅吡啶試液（（硫酸銅4g，水90ml溶解后，，加吡啶30m1，即得得）1m1，，即顯紫色或或生成紫色沉沉淀。2.與銅鹽鹽的反應(yīng)（二）熔點(diǎn)測(cè)測(cè)定及衍生物物熔點(diǎn)測(cè)定1.熔點(diǎn)測(cè)測(cè)定巴比妥類(lèi)的鈉鈉鹽＋酸→→游離巴比比妥類(lèi)藥物↓↓→過(guò)濾濾→洗滌滌→干燥燥→測(cè)熔點(diǎn)點(diǎn)舉例如下：司可巴比妥鈉鈉的鑒別ChP（2010）取本品約1g，加水100ml溶解后，加加稀醋酸5ml，強(qiáng)力攪攪拌，再加水水200ml，加熱煮沸沸，溶解成澄澄清溶液，（（液面無(wú)油狀狀物），放冷冷，靜置，析析出結(jié)晶。過(guò)過(guò)濾，結(jié)晶在在70℃干燥，熔點(diǎn)約約為97℃。苯巴比妥鈉的的鑒別ChP（2010）取本品約0.5g，加加水5ml溶解后，加加稍過(guò)量稀鹽鹽酸，即析出出白色結(jié)晶性性沉淀，濾過(guò)過(guò)；沉淀用水水洗凈，在105℃干燥燥后，依法測(cè)測(cè)定，熔點(diǎn)為為174-178℃。2、制備衍生生物測(cè)定熔點(diǎn)點(diǎn)（三）特殊取取代基或元素素的鑒別試驗(yàn)驗(yàn)反應(yīng)（1）與碘試試液的反應(yīng)司可巴比妥鈉鈉ChP（2010）取本品0.1g，加水水10ml溶解后，加加碘試液2m1，所顯棕棕黃色在5min內(nèi)消消失。也可使使溴試劑褪色色。不飽和烴取代代基的反應(yīng)丙烯基的反應(yīng)應(yīng)I-II︱︱（2）與KMnO4的反應(yīng)含不飽和取代代基的巴比妥妥類(lèi)藥物具有有還原性，在在堿性水溶液液中與紫色高高錳酸鉀反應(yīng)應(yīng)生成棕色二二氧化錳。KMnO42.苯環(huán)環(huán)取代基的反反應(yīng)（1）與亞硝硝酸鈉-硫酸酸反應(yīng)紫紅色橙紅橙黃確切原理不清清，可區(qū)別是是否含有苯環(huán)環(huán)?！捐b別】取本本品約10mg，加硫硫酸2滴與亞亞硝酸鈉約5mg，混混合，即顯橙橙黃色，隨即即轉(zhuǎn)橙紅色。。（2）與甲醛醛-硫酸反應(yīng)應(yīng)無(wú)此現(xiàn)象玫瑰紅接界面取本品約50mg，置置試管中，加加甲醛試液1ml，加加熱煮沸，冷冷卻，沿管壁壁緩緩加硫酸酸0.5ml，使成兩兩液層，置水水浴中加熱。。界面顯玫瑰瑰紅。苯巴比妥ChP（2010）（3）硝化反反應(yīng)：與硝酸鉀硫酸酸共熱，發(fā)生生硝化，生成成黃色硝基化合物。。3.硫元元素的反應(yīng)NaOHS2-+Pb2+→PbS↓黑硫代巴比妥類(lèi)類(lèi)與巴比妥類(lèi)類(lèi)的區(qū)別4、鈉鹽的反反應(yīng)ChP附錄““一般鑒別試試驗(yàn)”焰色反應(yīng)與醋酸氧鈾鋅鋅反應(yīng)黃色黃色↓本節(jié)小結(jié)1．掌握巴比比妥類(lèi)藥物的的化學(xué)結(jié)構(gòu)與與分析方法間間的關(guān)系：（1）弱酸性性（2）水解性性（3）與重金金屬離子的反反應(yīng)2．掌握巴比比妥類(lèi)藥物的的鑒別：（1）與重金金屬的反應(yīng)（2）特殊取取代基（不飽飽和烴基取代代、芳環(huán)取代代）和硫元素素的鑒別試驗(yàn)驗(yàn)2010：[121—125]用于于鑒別反應(yīng)的的藥物A、硫噴妥鈉鈉B、苯苯巴比妥C、A和B均均可D、A和B均不不可121、與堿堿溶液共沸產(chǎn)產(chǎn)生氨氣122、在堿堿性溶液中與與硝酸銀試液液反應(yīng)生成白白色沉淀123、在堿堿性溶液中與與Pb2+離子反應(yīng)，加加熱后有黑色沉淀124、與甲甲醛-硫酸反反應(yīng)生成玫瑰瑰紅色環(huán)125、酸性性溶液中與三三氯化鐵反應(yīng)應(yīng)顯紫堇色CCABD98：81、、巴比妥類(lèi)藥藥物在吡啶溶溶液中與銅吡啶試液作作用，生成配配位化合物，顯綠色色的藥物是A、苯巴比妥妥B、異戊巴比比妥C、司可巴比比妥D、巴比妥E、硫噴妥鈉鈉98：136、巴比妥類(lèi)類(lèi)藥物的鑒別別方法有A、與鋇鹽反反應(yīng)生成白色色化合物B、與鎂鹽反反應(yīng)生成紅色色化合物C、與銀鹽反反應(yīng)生成白色色沉淀D、與銅鹽反反應(yīng)生成有色色產(chǎn)物E、與氫氧化化鈉反應(yīng)生成成白色沉淀99：82、、硫噴妥鈉與與銅鹽的鑒別別反應(yīng)生成物為A、紫色B、綠色C、蘭色D、黃色E、紫堇色99m:140、巴比妥妥類(lèi)藥物具有有的特性為A、弱堿性B、弱酸性C、易與重金金屬離子絡(luò)合合D、易水解E、具有紫外外特征吸收三特特殊雜質(zhì)的的檢查(Therelativesubstancetest)1.酸度度2.乙醇醇溶液的澄清清度3.中性性或堿性物質(zhì)質(zhì)重重量法SynofAmobarbital(P15)用丙二酸二酯酯合成法，在在乙醇鈉的催催化下，在2位碳上先上上較大的異戊戊基，再上較較小的乙基，，最后與脲素素關(guān)環(huán)縮合。。三、特殊雜質(zhì)質(zhì)試驗(yàn)(一)苯巴巴比妥的特殊殊雜質(zhì)檢查ⅠⅡⅢ三、特殊雜質(zhì)質(zhì)試驗(yàn)1酸度主要控制苯基丙二酰脲脲。是乙基化產(chǎn)產(chǎn)物不完全而而產(chǎn)生的。因因5位存在氫氫，使酸性比比巴比妥強(qiáng)，，能使甲基紅紅指示劑成紅紅色。檢查方法取本品0.2克，加水10ml，煮煮沸攪拌1min，放冷冷，濾過(guò)，去去5ml，加加甲基橙1d，不得顯紅紅色。2溶液的澄澄清度主要控制苯巴巴比妥中乙醇不溶性雜雜質(zhì)，利用苯巴比比妥酸等在乙乙醇中的溶解解度小的特性性進(jìn)行檢查。。Ⅰ取苯品1.0g，加乙醇醇5ml，加加熱回流3min，溶液液應(yīng)澄清。3中性或堿堿性物質(zhì)2-苯基丁二二酰胺，2-苯基丁二酰酰脲或分解產(chǎn)產(chǎn)物。不溶氫氧化鈉鈉而溶于乙醚醚。苯巴比妥妥溶于氫氧化化鈉而不溶于于乙醚，用提提取重量法測(cè)測(cè)定雜質(zhì)含量量。檢查方法：堿性條件下乙乙醚提取，蒸蒸干乙醚，稱(chēng)稱(chēng)重。不能超超過(guò)0.3%。（二）司可可巴比妥鈉的的特殊雜質(zhì)檢檢查1溶液的澄澄清度極易溶于水，，水溶液應(yīng)澄澄清，用新煮煮沸過(guò)的冷水水，以防與二二氧化碳反應(yīng)應(yīng)，析出司可可巴比妥（司司可巴比妥比比碳酸的酸性性更弱）。取本品1.0g，加新沸沸過(guò)的冷水10ml，溶溶液應(yīng)澄清。。2中性及堿堿性物質(zhì)副產(chǎn)物和分解解產(chǎn)物，酰脲脲或酰胺類(lèi)化化合物等。不不溶于氫氧化化鈉而溶于乙乙醚，堿性提提取，干燥，，稱(chēng)重，測(cè)殘殘?jiān)?。檢查方法同苯苯巴比妥。四含含量測(cè)測(cè)定(Assay)一、銀量法——苯巴比妥溶劑甲甲醇+3%無(wú)水碳酸酸鈉終點(diǎn)指示自自身指指示終點(diǎn)電位法指示終終點(diǎn)Na2CO3反應(yīng)摩爾比1∶1ChP√√二、溴量法——司可巴比妥鈉鈉（一）原理(定量過(guò)量)反應(yīng)摩爾比1∶2三、UV(對(duì)照品品法)———注射用硫噴妥妥鈉——＝1.09126624495：78、、凡取代基中中含有雙鍵的的巴比妥類(lèi)藥藥物，如司可可巴比妥鈉，，中國(guó)藥典（（1990年年版）采用的的方法是A、酸量法B、堿量法C、銀量法D、溴量法E、比色法97：138、中國(guó)藥典典（1995年版）中司司可巴比妥鈉鑒別及含含量測(cè)定的方方法為A、銀鏡反應(yīng)應(yīng)進(jìn)行鑒別B、采用熔點(diǎn)點(diǎn)測(cè)定法鑒別別C、溴量法測(cè)測(cè)定含量D、可用二甲甲基甲酰胺為為溶劑，甲醇醇鈉的甲醇溶液為為滴定劑進(jìn)行行非水滴定E、可用冰醋醋酸為溶劑，，高氯酸的冰冰醋酸溶液為滴定定劑進(jìn)行非水水滴定00：83.司可巴巴比妥鈉(分分子量為260.27)采用溴量法測(cè)測(cè)定含量時(shí)，，每1ml溴溴滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于于司可巴比妥鈉的毫克(mg)數(shù)為為A.1.301B.2.601C.13.01D.26.01E.18.0100[121-125]A.與銀銀鹽反應(yīng)后生生成白色沉淀淀B.與銅銅鹽反應(yīng)后生生成綠色或紫紫色沉淀C.兩者者均可D.兩兩者均不可121.苯苯巴比妥122.對(duì)對(duì)乙酰氨基基酚123.司司可巴比妥妥鈉124.阿阿司匹林125.硫硫噴妥鈉CDCDC01：87.注射用用硫噴妥鈉的的含量測(cè)定方法為A.碘量量法B.溴量量法C.銀量量法D.紫外外分光光度法法E.可見(jiàn)見(jiàn)分光光度法法例1、于Na2CO3溶液中加AgNO3試液，開(kāi)始生成白色色沉淀經(jīng)振搖搖即溶解，繼續(xù)加AgNO3試液，生成的的沉淀則不再溶解，，該藥物應(yīng)是是A、鹽酸可待待因B、、咖啡因C、新霉素D、維生素CE、異戊巴比比妥例2、與NaNO2－H2SO4反應(yīng)生成橙黃黃至橙紅色產(chǎn)物物的藥物是A、苯巴比妥妥B、司可巴比比妥C、巴比妥D、硫噴妥鈉鈉E、硫酸奎寧寧例3、銀量法法測(cè)定苯巴比比妥鈉含量時(shí)時(shí),若用自身身指示法來(lái)判判斷終點(diǎn)，樣樣品消耗標(biāo)準(zhǔn)溶液的的摩爾比應(yīng)為為A、1:2B、2:1C、1:1D、1:4E、以上都不不對(duì)例4、下列哪哪些性質(zhì)適用用于巴比妥類(lèi)類(lèi)藥物A、母核為7-ACAB、母核為1,3-二酰酰亞胺基團(tuán)C、母核中含含2個(gè)氮原子子D、與堿共熱熱，有氨氣放放出E