生物制藥74第二章課件

內(nèi)容第一章緒論第二章生物藥物概論(藥物篇）

第三章生物制藥工藝技術(shù)基礎(chǔ)（工藝篇）第四章基因工程制藥（技術(shù)篇）第五章

抗體工程制藥（技術(shù)篇）第六章動物細胞制藥（技術(shù)篇）第七章植物細胞制藥（技術(shù)篇）第八章酶工程制藥（技術(shù)篇）第九章海洋生物制藥（技術(shù)篇）第十章利用現(xiàn)代生物技術(shù)改造傳統(tǒng)制藥工業(yè)內(nèi)容第一章緒論1第二章生物藥物本章要點：◆了解生物藥物的性質(zhì)，種類；◆了解生物藥物的用途第二章生物藥物2廣義的生物藥物——包括從動物、植物、微生物等生物體中制取的各種天然生物活性物質(zhì)及其人工合成或半合成的天然物質(zhì)類似物。生物藥物——是利用生物體、生物組織或其成分，綜合應(yīng)用生物學(xué)、生物化學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)、物理化學(xué)和藥學(xué)的原理與方法進行加工、制造而成的一大類預(yù)防、診斷、治療制品。如氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)、酶與輔酶、維生素、激素、糖類、脂類、核酸、核苷酸及其衍生物等，也包括抗生素、疫苗等中草藥：選取的是動植物的實體，未進行精細加工提取，化學(xué)本質(zhì)大多未知。第一節(jié)生物藥物概念和用途廣義的生物藥物——包括從動物、植物、微生物等生物體中制取的各3新型生物藥物是指利用生物體或生物過程產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)新穎的藥物。結(jié)構(gòu)新穎是指與以前藥物有著不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，是—種新的化學(xué)實體(Newchemicalentity，簡稱NCE)。這類新型生物藥物國家認定為一類新藥。國際上所說的新藥開發(fā)就是指開發(fā)NCE藥物。新型生物藥物是指利用生物體或生物過程產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)新穎的藥物。4第二節(jié)生物藥物的用途（－）作為治療藥物

1)內(nèi)分泌障礙治療劑；如胰島素、生長素、甲狀腺素2）維生素類藥物：維生素C,維生素D3,維生素B12維生素B143)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物：L-多巴（治神經(jīng)震顫)，人工牛黃，腦啡肽（鎮(zhèn)痛）4）血液和造血系統(tǒng)藥物:血紅素(抗貧血)；肝素（抗凝血)，尿激酶。tPA、水蛭素（溶栓及抗血栓)、凝血素。5）呼吸系統(tǒng)藥物PGE,腎上腺素（平喘藥），乙酰半胱氨酸（怯痰藥)6）心血管系統(tǒng)藥物：血管舒緩素，彈性蛋白酶，豬去氧膽酸7）消化系統(tǒng)藥物：胰蛋白酶、胃蛋白酶（助消化），胃膜素，維生素U,鞣酸蛋白8）抗感染藥物：抗生素類9）免疫調(diào)節(jié)劑：靈芝多糖，香菇多糖，環(huán)孢素A10）抗病毒藥物：抑制病毒核酸的合成，抑制病毒合成酶，調(diào)節(jié)免疫功能：碘苷，三氟碘苷，阿糖腺苷11)抗腫瘤藥物：6-巰基嘌呤，5-氟尿嘧啶12）抗輻射藥物：SOD2-巰基丙酰甘氨酸13）計劃生育用藥：復(fù)方炔諾酮14）生物制品類治療藥：各種人血免疫球蛋白第二節(jié)生物藥物的用途5（二）作為預(yù)防藥物對許多常見病和多發(fā)病，生物藥物都有較好的療效,隨預(yù)防醫(yī)學(xué)和保健醫(yī)學(xué)的發(fā)展，生物技術(shù)藥物正滲透到人們生活的各個方面。

以預(yù)防為主的方針是我國醫(yī)療衛(wèi)生工作的一項重要戰(zhàn)略。許多疾病，尤其是傳染病（如細菌性和病毒性傳染?。┑念A(yù)防比治療更為重要。通過預(yù)防，許多傳染病得以控制，直到根絕。主要是疫苗—死、活疫苗、基因疫苗又稱DNA疫苗類毒素：破傷風類毒素、白喉類毒素（二）作為預(yù)防藥物6各種預(yù)防疾病的疫苗各7生物藥物的用途（三）作為診斷藥物生物藥物用作診斷試劑是其最突出又獨特的另一臨床用途，絕大部分臨床診斷試劑都來自生物藥物。診斷用藥有體內(nèi)（注射）和體外（試管）二大使用途徑。（1）免疫診斷試劑利用高度特異性和敏感性的抗原抗體反應(yīng)，檢測樣品中有無相應(yīng)的抗原或抗體。診斷用單克隆抗體（McAb）McAb的特點之一是專一性強，一個B細胞所產(chǎn)生的抗體只針對抗原分子上的一個特異抗原決定簇。生物藥物的用途（三）作為診斷藥物8（2）酶診斷試劑利用酶反應(yīng)的專一性和快速靈敏的特點，定量測定體液內(nèi)的某一成分變化作為病情診斷的參考。（3）器官功能診斷藥物利用某些藥物對器官功能的刺激作用、排泄速度或味覺等以檢查器官的功能損害程度。酶診斷試劑（2）酶診斷試劑利用酶反應(yīng)的專一性和快速靈敏的特點，定量測9生物藥物的用途（4）放射性核素診斷藥物放射性核素診斷藥物有聚集于不同組織或器官的特性，故進入體內(nèi)后，可檢測其在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運，利用及排泄等情況，從而顯出器官功能及其形態(tài)，以供疾病的診斷。生物藥物的用途（4）放射性核素診斷藥物放射性核素診斷藥物有10（5）診斷用DNA芯片應(yīng)用基因芯片進行突變基因檢測是對遺傳病、腫瘤等進行臨床診斷的重要手段，如血友病，地中海貧血病，癌基因芯片與抑癌基因芯片。（5）診斷用DNA芯片應(yīng)用基因芯片進行突變基因檢測是對遺11生物藥物的用途四）用作其它生物醫(yī)藥用品生物藥物應(yīng)用的另一個重要發(fā)展趨勢就是滲入到生化試制、生物醫(yī)學(xué)材料，營養(yǎng)、食品及日用化工，保健品和化妝品等各個領(lǐng)域。（l）生化試劑生化試劑品種繁多，如細胞培養(yǎng)劑，細菌培養(yǎng)劑，電泳與層析配套試劑，DNA重組用的一系列工具酶、植物血凝素，同位素標記試劑和各種抗血清與免疫試劑等。（2）生物醫(yī)學(xué)材料主要是用于器官的修復(fù)、移植或外科手術(shù)矯形及創(chuàng)傷治療等的一些生物材料。（3）營養(yǎng)保健品及美容化妝品這類藥物已滲入到廣大人民的日常生活中，前景可觀。如螺旋藻，SOD密，維生素類生物藥物的用途四）用作其它生物醫(yī)藥用品12生物制藥74第二章課件13第三節(jié)生物藥物的性質(zhì)與分類

生物藥物的性質(zhì)1、生物藥物使用安全，毒性小。2、生物藥物的有效成分在生物材料中濃度很低，雜質(zhì)的含量相對較高。

如胰腺中脫氧核糖核酸酶的含量為0.004%。胰島素的含量為0.002％。生長激素抑制素(Somatostatin)在十萬只羊的下丘腦中才含有l(wèi)mg。第三節(jié)生物藥物的性質(zhì)與分類生物藥物的性質(zhì)143、生物藥物的相對分子質(zhì)量較大。如酶類藥物的相對分子質(zhì)量介于一萬到五十萬之間，抗體蛋白的相對分子質(zhì)量為五萬到九十五萬。多糖類藥物的相對分子質(zhì)量小的上千，大的可上百萬。4、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，穩(wěn)定性差，對酸堿、重金屬、熱等理化因素的變化較敏感。這類生物藥物功能的發(fā)揮需要保持其特定的生理活性結(jié)構(gòu)。3、生物藥物的相對分子質(zhì)量較大。155、生物制藥所用的材料大多含有豐富的營養(yǎng)成分，利于微生物生長，故易被微生物分解。另外，生產(chǎn)中攪拌力、金屬器械及空氣等也可能對活性有影響。因此，生產(chǎn)中必須全面嚴格控制，包括從原料選擇和預(yù)處理、生產(chǎn)工藝、制劑成型、保藏、運輸及使用各個環(huán)節(jié)。5、生物制藥所用的材料大多含有豐富的營養(yǎng)成分，利于微生物生長16生物藥物分類A根據(jù)新藥的來源分一類是利用微生物、動植物或酶生產(chǎn)的非上述藥品，通過篩選可獲得這類新藥的NCE的先導(dǎo)物(Leadcompound)。這類藥物種類繁多，包括傳統(tǒng)的利用發(fā)酵工程生產(chǎn)的藥物和直接從動植物中提取的天然藥品等。一類是利用重組DNA技術(shù)，向大腸桿菌、酵母、動物、植物細胞中導(dǎo)入目的基因，構(gòu)建重組細胞，生產(chǎn)目的基因編碼的蛋白質(zhì)類、多肽類藥物或疫苗，或?qū)⒁恍┨厥饣蚣盎蚱螌?dǎo)入宿主細胞后使宿主細胞產(chǎn)生原來不能產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，獲得新功能，或阻遏宿主細胞基因的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯等，抑制其功能，甚至殺死宿主細胞，這就是常說的基因治療。生物藥物分類A根據(jù)新藥的來源分17生物藥物的分類B按照其生物化學(xué)性質(zhì)分類：1．氨基酸類氨基酸類藥物使用量大，全世界每年總產(chǎn)量已達百萬噸。主要生產(chǎn)品種有谷氨酸、蛋氨酸、賴氨酸、天冬氨酸、精氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸和色氨酸。谷氨酸產(chǎn)量最大，占總氨基酸總產(chǎn)量的80％。(人體中不能合成的：甲氨酸、頡氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、和賴氨酸。)

2．有機酸、醇酮類

用發(fā)酵法生產(chǎn)的有機酸有乙酸、葡萄糖酸、2-酮葡萄糖酸、5-酮葡萄糖酸、D-異抗壞血酸、水楊酸、丙酮酸、丙酸、α-酮戊二酸、乳酸、檸檬酸丁二酸、富馬酸以及蘋果酸等。用發(fā)酵法生產(chǎn)的醇酮類有乙醇、丁醇、丙醇和甘油等。生物藥物的分類B按照其生物化學(xué)性質(zhì)分類：183．維生素維生素B2、維生素B12、β-胡蘿卜素和維生素D的前體麥角醇。4．酶及輔酶兩類酶類藥物：①助消化酶類：胃蛋白酶、胰酶、凝乳酶、纖維素酶和麥芽淀粉酶等。②消炎酶類：有溶菌酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、胰DNA酶、菠蘿蛋白酶、無花果蛋白酶等?？捎糜谙?、消腫、清瘡、排膿和促進傷口愈合。3．維生素19③心血管疾病治療酶：彈性蛋白酶能降低血脂，用于防治動脈粥樣硬化。激肽釋放酶有擴張血管、降低血壓的作用。某些酶制劑對溶解血栓有獨特效果，如尿激酶、鏈激酶、纖溶酶及蛇毒溶栓酶。凝血酶可用于止血。④抗腫瘤酶類：L-天冬氨酸酶用于治療淋巴肉瘤和白血病，谷氨酰胺酶、蛋氨酸酶、組氨酸酶、酪氨酸氧化酶也有不同程度的抗癌作用。⑤其他酶類：超氧化物歧化酶(SOD)用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎和放射病。PEG-腺苷脫氨酶(用于治療嚴重的聯(lián)合免疫缺陷癥。DNA酶和RNA酶可降低痰液粘度，用于治療慢性氣管炎。青霉素酶可治療青霉素過敏。現(xiàn)在正開發(fā)RNA酶用于抗RNA病毒，如天然存在的RNaseP。③心血管疾病治療酶：彈性蛋白酶能降低血脂，用于防治動脈粥樣205．多糖多糖類藥物來源廣泛，它們有抗凝、降血脂、抗病毒、抗腫瘤、增強免疫功能和抗衰老等多方面的生理活性。這類藥物有肝素、硫酸軟骨素A、透明質(zhì)酸、殼聚糖，取自海洋生物的刺參多糖(抗腫瘤、抗病毒等)。各種真菌多糖具有抗腫瘤、增強免疫功能和抗輻射作用，有的還有升白和抗炎作用、常見的有銀耳多糖、靈芝多糖、茯苓多糖、香菇多糖等。5．多糖21生物藥物的分類

(1)抗生素

氨基酸、肽類衍生物：環(huán)絲氨酸、青霉素、桿菌肽、放線菌素等；糖類衍生物，如鏈霉素、新霉素、卡那霉素、紅霉素等；以乙酸、丙酸為單位的衍生物，如四環(huán)類抗生素、灰黃霉素、紅霉素、制霉菌素和曲古霉素等。(2)酶抑制劑蛋白分解酶抑制劑；細胞膜酶抑制劑；糖苷水解酶抑制劑；兒茶酚胺合成酶抑制劑；膽固醇生物合成酶HMG-CoA還原酶抑制劑；其他酶抑制劑(3)免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)

(4)其他生理活性物質(zhì)微生物還產(chǎn)生作用于神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、抗組胺和炎癥的藥物。C按生理活性分類生物藥物的分類

(1)抗生素C按生理活性分類22生物藥物的研究發(fā)展趨勢“?！标惓鲂?技術(shù)掛帥生物藥物的研究發(fā)展趨勢“?！标惓鲂?技術(shù)掛帥23一、資源的綜合利用與擴大開發(fā)

開展綜合利用，由同一資源生產(chǎn)多種有效成分，達到一物多用，充分、合理地利用生物資源，不僅可以降低成本，而且可以減少三廢，提高藥品純度，減少副作用。（－）臟器綜合利用:綜合利用牛臟器物生產(chǎn)活性肽生物藥物的研究發(fā)展趨勢一、資源的綜合利用與擴大開發(fā)生物藥物的研究發(fā)展趨勢24（二）血液綜合利用:人血含有性質(zhì)和功能不同的多種成分。大多數(shù)病人只需要一種成分，很少需要多種成分。因此最好的辦法是分離出各種成分，分別對癥使用，既可提高療效減少副作用，又可充分利用寶貴血源。（三）人尿綜合利用人尿是來源豐富的寶貴生物資源。由人尿制取的藥物與人體成分同源，不存在異種蛋白抗原性問題。不同生理時期的尿液，所含活性成分有較大不同。（二）血液綜合利用:人血含有性質(zhì)和功能不同的多種成分。大多25（四）擴大開發(fā)新資源

近幾年，新資源開發(fā)不斷擴大，促使新藥研究向縱深發(fā)展。如海洋生物、昆蟲、毒蛇和低等生物（如藻類等）。（四）擴大開發(fā)新資源26

二、大力發(fā)展以現(xiàn)代生物技術(shù)為基礎(chǔ)的醫(yī)藥產(chǎn)品

生物技術(shù)應(yīng)用于制藥工業(yè)，不僅可以生產(chǎn)出大量廉價的防治人類重大疾病的新型藥物，而且將引起制藥工業(yè)技術(shù)的重大變革。醫(yī)藥工業(yè)是生物技術(shù)研究開發(fā)最活躍，進展最快的一個產(chǎn)業(yè)。主要研究開發(fā)：①生理活性物質(zhì)，②干擾素，③抗體，④疫苗，⑤抗生素，⑥維生素，⑦醫(yī)療診斷用品⑧其它藥品。從事研究的技術(shù)領(lǐng)域有發(fā)酵技術(shù)，基因重組技術(shù)，蛋白質(zhì)工程技術(shù)，細胞融合技術(shù)，動植物細胞大量培養(yǎng)技術(shù)，生物反應(yīng)器與生化工程設(shè)備技術(shù)。二、大力發(fā)展以現(xiàn)代生物技術(shù)為基礎(chǔ)的醫(yī)藥產(chǎn)品27三、依靠生化理論從天然存在的生理活性物質(zhì)尋找新藥己發(fā)現(xiàn)的作為藥用的生理活性物質(zhì)僅是機體內(nèi)存在的活性物質(zhì)的一小部分，許多新的活性物質(zhì)正待人們?nèi)ラ_發(fā)，所以進一步研究尚未發(fā)現(xiàn)的新物質(zhì)和過去不認識的生理作用是尋找新藥的另一個重要方向。三、依靠生化理論從天然存在的生理活性物質(zhì)尋找新藥28四、發(fā)展化學(xué)合成和蛋白質(zhì)工程創(chuàng)制新結(jié)構(gòu)藥物許多結(jié)構(gòu)較為簡單或分子量不太大的天然活性物質(zhì)已可以通過化學(xué)合成生產(chǎn)或結(jié)構(gòu)改造形成新化合物。

蛋白質(zhì)工程是“從頭設(shè)計”以獲得人工蛋白質(zhì)的新技術(shù)。它包括蛋白質(zhì)的化學(xué)修飾、合成以及在第一代基因工程基礎(chǔ)上發(fā)展起來的第二代基因工程。第二代基因工程是根據(jù)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能的研究結(jié)果，通過修飾或改造編碼目的蛋白的DNA序列，與基因克隆技術(shù)相結(jié)合，從而獲得自然界不存在的新型蛋白質(zhì)分子。五、中西結(jié)合創(chuàng)制新型生物藥物“中國醫(yī)藥是一個偉大的寶庫”，我國在發(fā)掘中醫(yī)中藥，創(chuàng)制具有我國特點的生物藥物方面已取得可喜成果。四、發(fā)展化學(xué)合成和蛋白質(zhì)工程創(chuàng)制新結(jié)構(gòu)藥物五、中西結(jié)合創(chuàng)制新29第四節(jié)

新藥研究和開發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)第四節(jié)

新藥研究和開發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)30新藥研究和開發(fā)的流程圖確定研究計劃準備化合物藥理篩選化學(xué)試驗臨床前Ⅰ期臨床前II期注冊申請上市售后監(jiān)測準備6000～8000個化合物1個成熟新藥先導(dǎo)化合物篩選模型新藥研究和開發(fā)的流程圖確定研究計劃準備化合物藥理篩選化學(xué)試驗311篩選模型建立篩選模型基本分類

(1)用動物細胞和組織建立的篩選模型

(2)酶抑制劑的篩選

(3)受體拮抗劑的篩選

（4）現(xiàn)今篩選靶已擴展到基因水平，開始考慮以基因復(fù)制、轉(zhuǎn)錄因子、調(diào)亡基因為治療的對象1篩選模型建立篩選模型基本分類（4）現(xiàn)今篩選靶已擴展到322利用篩選模型尋找先導(dǎo)化合物(1)用動物細胞和組織建立的篩選模型其中包括下列物質(zhì)的篩選：①抗腫瘤活性物質(zhì)：觀察細胞形態(tài)的變化，測定體外細胞毒性LC50值。②免疫抑制劑：測定對淋巴細胞增殖反應(yīng)的抑制作用。③神經(jīng)營養(yǎng)因子樣物質(zhì)：以神經(jīng)細胞的分化，如以神經(jīng)軸突的伸長為指標。④血管生成抑制劑：以雞絨毛膜尿囊膜和動物角膜為材料，觀察對新血管生成的抑制作用。2利用篩選模型尋找先導(dǎo)化合物33(2)酶抑制劑的篩選（顯色反應(yīng)的比色法）已經(jīng)建立了大量的酶抑制劑的篩選模型，主要有以下6種：蛋白分解酶抑制劑細胞膜酶抑制劑糖苷水解酶抑制劑兒茶酚胺合成酶抑制劑膽固醇生物合成酶HMG—CoA還原酶抑制劑其他酶抑制劑。2利用篩選模型尋找先導(dǎo)化合物(2)酶抑制劑的篩選（顯色反應(yīng)的比色法）2利用篩選模型34拜糖平α-葡糖苷酶抑制劑是一類新型降糖藥物，目前國內(nèi)出售的α-葡糖苷酶抑制劑，是由德國拜耳公司生產(chǎn)，化學(xué)名稱為阿卡波糖，商品名為拜糖平，劑量為每片50mg。拜糖平與蔗糖酶的親合力較蔗糖大15000倍，故能競爭性抑制蔗糖與蔗糖酶的結(jié)合，從而延緩蔗糖向葡萄糖和果糖的轉(zhuǎn)化，降低餐后血糖水平。由于這種抑制作用是可逆的，所以向葡萄糖的轉(zhuǎn)化僅僅是推遲，而不是完全阻斷。通過使小腸內(nèi)糖消化減緩和對結(jié)腸內(nèi)糖吸收的調(diào)節(jié)，使患者一天內(nèi)血糖濃度平穩(wěn)。拜糖平α-葡糖苷酶抑制劑是一類新型降糖藥物，目前國內(nèi)出售的α35(3)受體拮抗劑的篩選其中包括下列物質(zhì)的拮抗物的篩選：①速激肽(Tachykinin，TK)：以3H標記的物質(zhì)與其受體結(jié)合的抑制率為指標。②內(nèi)皮素(Endothelin，ET)：觀察內(nèi)皮素與其受體結(jié)合的抑制率。③縮膽囊素(Cholecystokinin，CCK)：以125I標記的CCK與其受體結(jié)合的抑制率為指標。④心房納利尿肽(ANP)：以125I標記的ANP與其受體結(jié)合的抑制率為指標。

2利用篩選模型尋找先導(dǎo)化合物(3)受體拮抗劑的篩選其中包括下列物質(zhì)的拮抗物的篩選：236⑤興奮性氨基酸(EAA)：觀察EAA與其受體結(jié)合的抑制率。⑥白三烯B4(LTB4)：以人多形核白細胞(PMN)為LTB4的受體，觀察其抑制率。⑦其他激素受體與C5a現(xiàn)今篩選靶已擴展到基因水平，開始考慮以基因復(fù)制、轉(zhuǎn)錄因子、調(diào)亡基因為治療的對象。2利用篩選模型尋找先導(dǎo)化合物白三烯類（Leukotrienes，LTS）是強效的炎前介質(zhì)，參與炎癥、變態(tài)、哮喘、休克等的發(fā)病過程。因此阻斷LTS的合成或阻斷LTS與其受體的結(jié)合成為治療的重要方向。白三烯受體拮抗劑（LTRAs）是近年來研制、發(fā)展起來的一類新型非類固醇抗炎藥物⑤興奮性氨基酸(EAA)：觀察EAA與其受體結(jié)合的抑制率。2373先導(dǎo)化合物來源（1）從化學(xué)庫中篩選

化學(xué)庫(化學(xué)庫)是指用特殊合成方式隨機合成結(jié)構(gòu)多樣的化合物群體，它的多樣性可以得到較充分的保證，但不能得到結(jié)構(gòu)獨特的化合物。與受體結(jié)合的結(jié)構(gòu)設(shè)計（合理新藥設(shè)計）

合理藥物設(shè)計(理性的藥設(shè)計)則是基于受體三維立體結(jié)構(gòu)的認識，通過計算機輔助分子設(shè)計(Computeraidmoleculardesign)全程合成新分子。3先導(dǎo)化合物來源（1）從化學(xué)庫中篩選38先導(dǎo)化合物來源（2）從天然產(chǎn)物中篩選

微生物來源：現(xiàn)今從生物中篩選新藥重點放在微生物。微生物來源的化合物的多樣性與微生物的種及發(fā)酵條件有關(guān)，同時還涉及不同的地理區(qū)域和不同的生態(tài)學(xué)環(huán)境，最好收集新鮮的野生菌種。微生物代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生和多樣性依賴于微生物合成的潛在能力及表現(xiàn)這個能力的發(fā)酵條件。調(diào)整發(fā)酵參數(shù)可以巧妙地促進不同次級代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生。先導(dǎo)化合物來源（2）從天然產(chǎn)物中篩選39先導(dǎo)化合物來源

除了微生物外，現(xiàn)在人們也開始關(guān)注植物、動物和海洋生物。

植物方面，尋找人們所使用的藥用植物，增加新藥發(fā)現(xiàn)的機會。在人類和動物方面，則關(guān)注自身免疫系統(tǒng)。已從人類和動物的吞噬細胞中分離得到許多具潛在抗菌作用的蛋白質(zhì)和多肽。它們有望用作抗菌藥物。

先導(dǎo)化合物來源除了微生物外，現(xiàn)在人們也開始關(guān)注植物、40先導(dǎo)化合物來源

海洋生物可為新化合物的篩選提供豐富的資源。目前，海洋天然產(chǎn)物的研究集中在大型固著無脊椎動物和藻類上，因為這些生物相對容易識別和采集。

新藥的研究與開發(fā)不是先導(dǎo)物與新藥的一一對應(yīng)關(guān)系。這從上面介紹的新藥的研究和開發(fā)過程可以看出。新藥的研究與開發(fā)是一個將化學(xué)結(jié)構(gòu)研究與生物活性研究連接起來的創(chuàng)造性過程，是不斷地對初始治療概念進行發(fā)展和完善的過程。先導(dǎo)化合物來源海洋生物可為新化合物的篩選提供豐富的資414生物藥物研發(fā)的新模式確定研究計劃準備化合物藥理篩選化學(xué)試驗臨床前Ⅰ期臨床前II期注冊申請上市售后監(jiān)測生物信息學(xué)基因組學(xué)功能基因組學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)和確證藥物靶標天然配基設(shè)計新分子產(chǎn)生生物分子庫新生物分子下游工程生物藥物制劑新的生物藥物蛋白質(zhì)化學(xué)NMR，質(zhì)譜，X－光晶體衍射分析分子結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系代謝工程糖基化工程蛋白質(zhì)工程基因工程細胞工程發(fā)酵工程酶工程篩選模型先導(dǎo)化合物4生物藥物研發(fā)的新模式確定研究計劃準備化合物藥理篩選化學(xué)試42美國FDA批準的生物技術(shù)新藥

1995－1999胰島素胰高血糖素干擾素類白細胞介素－II粒細胞集落刺激因子組織纖溶酶原激活劑促性腺激素Regranex凝血因子水蛭素TNF可溶性受體白喉毒素－IL2融合蛋白Lymerix單克隆抗體多克隆抗體非重組蛋白反義核酸中文名稱LillyNovaNordiskBiogen,AmgenGeneticsInstituteAmgenBoeringher,MannherionOrganon,SeronoRWJohnson(強生公司生產(chǎn)的促糖尿病足部潰瘍愈合凝膠藥)GeneticsInstititue,NovaNordiskHoechstMarion,RousselImmunex(細胞因子藥物，腫瘤壞死因子）SeragenSmithkine,Beecham（lyme（萊姆病)疫苗藥物）Idec/Genetech,Offman-LaRoche,Novartis,Medimmune,Meddimmune,SangstatOrphanMedical,GlaxoWellcome,ISIS,Pharmaceuticals開發(fā)公司名稱美國FDA批準的生物技術(shù)新藥

1995－1999胰島素43重要的生物藥物介紹第五節(jié)1生物制品抗病毒感染抗細菌感染疫苗免疫球蛋白疫苗類毒素抗毒素免疫球蛋白主動免疫被動免疫主動免疫被動免疫2生物藥物抗細菌藥物：包括許多抗生素，具有高度選擇性抗病毒藥物:利用宿主的代謝系統(tǒng)，所以藥物選擇性低，毒性大

重要的生物藥物介紹第五節(jié)1生物制品抗病毒感染抗細菌感染疫苗44活疫苗（Livingvaccine）1減毒活疫苗2基于基因工程技術(shù)的新型活疫苗遺傳重組活疫苗基因缺失活疫苗載體活疫苗活疫苗（Livingvaccine）1減毒活疫苗45減毒活疫苗(Attenuatedvaccine)自然或人工選擇對人低毒或無毒的變異株，如脊灰、流感、麻疹的減毒株優(yōu)點：模擬自然感染，免疫效果好，局部IgA。理論上的缺點，實際工作中少見變異株可能回復(fù)到有毒力的野生株如果機體免疫缺陷，減毒株仍可能引起感染或并發(fā)癥可能激活機體內(nèi)其他病毒的感染減毒活苗可能引起持續(xù)感染成功的范例：1961年我國應(yīng)用脊灰疫苗，脊灰發(fā)病率大幅度下降。1980年天花病毒滅絕減毒活疫苗(Attenuatedvaccine)自然或人工46遺傳重組疫苗將野毒株表面抗原基因與弱毒株其他基因組合而獲得減毒活病毒適用于基因組分節(jié)段雙鏈RNA病毒，如流感病毒、輪狀病毒等遺傳重組疫苗將野毒株表面抗原基因與弱毒株其他基因組合而獲得減47基因缺失活疫苗利用DNA重組技術(shù)，定向缺失病毒基因組的某一區(qū)段，使病毒喪失毒力而保留增殖能力和免疫原性優(yōu)點：疫苗株的遺傳背景清楚，不易突變回到野毒株基因缺失活疫苗利用DNA重組技術(shù)，定向缺失病毒基因組的某一區(qū)48載體活疫苗利用DNA重組技術(shù)，將編碼病毒抗原的基因插入到另一無毒力的載體病毒，使之高效表達易建立多價疫苗載體病毒常用的有\(zhòng)痘苗病毒、腺病毒、

HSV(herpessimplexvirus單純皰疹病毒)-1載體活疫苗利用DNA重組技術(shù)，將編碼病毒抗原的基因插入到另一49滅活疫菌（Killedvaccine）滅活全病毒疫苗亞單位疫苗合成肽病毒疫苗基因工程疫苗獨特型病毒疫苗核酸疫苗滅活疫菌（Killedvaccine）滅活全病毒疫苗50滅活全病毒疫苗物理或化學(xué)方法滅活病毒。適用烈性或易變異病毒如乙腦病毒、狂犬病病毒、流感病毒優(yōu)點：生產(chǎn)簡單、易保存運輸缺點需要大量培養(yǎng)病毒，成本高無局部抗體，不激活CTL（CTL細胞：細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxiclymphocyte,CTL）是白細胞的亞部，為一種特異T細胞，專門分泌各種細胞因子參與免疫作用），可激活TDTH（遲發(fā)型超敏性T細胞（delayedtypehypersensitivityTlymphoctye)甲醛滅活的麻疹病毒和RSV（respiratorysyncytialvirus）疫苗可加重疾病，機制不詳滅活全病毒疫苗物理或化學(xué)方法滅活病毒。適用烈性或易變異病毒如51合成肽病毒疫苗人工合成病毒保護性抗原決定簇肽段優(yōu)點制備容易，可大量生產(chǎn)，易保存，副作用少理論與實踐上的缺點免疫原性弱，使用時需要加佐劑。不同肽免疫活性有差異。部分肽只激發(fā)B細胞表位，缺乏激發(fā)TH細胞的表位合成肽病毒疫苗人工合成病毒保護性抗原決定簇肽段52基因工程疫苗利用DNA重組技術(shù)制備的生物制品。如將編碼病毒特異抗原的基因用適當?shù)妮d體將此基因帶入大腸桿菌或真核細胞，使之表達研發(fā)成本高，生產(chǎn)成本低，下游工程復(fù)雜基因工程疫苗利用DNA重組技術(shù)制備的生物制品。如將編碼病毒特53生物制藥74第二章課件54生物制藥74第二章課件552抗細菌感染的生物制品人工主動免疫生物制品疫苗類毒素人工被動免疫生物制品抗毒素丙種球蛋白2抗細菌感染的生物制品人工主動免疫生物制品56疫苗（vaccine）減毒活疫苗（attenuatedlivevaccine）卡介苗（BCG）--預(yù)防兒童結(jié)核病的細菌疫苗，是一種減毒的活性牛型結(jié)核桿菌疫苗。(BacilliCalmetteGuerin）

滅活疫苗（inactivatedvaccine）傷寒沙門菌與甲、乙型副傷寒沙門菌混合的三聯(lián)疫苗亞單位疫苗（subunitvaccine）基因工程疫苗（geneengineeredvaccine）核酸疫苗（nucleicacidvaccine）疫苗（vaccine）減毒活疫苗（attenuatedli57生物制藥74第二章課件58類毒素（toxoid）細菌外毒素經(jīng)0.4％甲醛液處理后，其毒性消失而仍保留抗原性的生物制品常用的類毒素白喉類毒素破傷風類毒素等白、百、破三聯(lián)疫苗類毒素（toxoid）細菌外毒素經(jīng)0.4％甲醛液處理后，其毒59人工被動免疫生物制品抗毒素（antitoxin）通常是用細菌類毒素給馬多次注射后，取其免疫血清提取免疫球蛋白精制而成常用破傷風抗毒素白喉抗毒素免疫球蛋白（immunoglobulin）人工被動免疫生物制品抗毒素（antitoxin）603抗病毒和細菌的藥物（Chemotherapy）抗細菌藥物：包括許多抗生素，具有高度選擇性抗病毒藥物病毒利用宿主的代謝系統(tǒng)，所以藥物選擇性低，毒性大

3抗病毒和細菌的藥物（Chemotherapy）抗細菌藥物61分類抗生素結(jié)構(gòu)靶點功能比例peptideBialaphosGlnsynthetaseherbicidalAmino-glycosideGentamicinribosomeantibacterial-lactamClavulanicacid-lactamaseinhibitor

antibacterialPhosphoricacidFosfomycinpeptidoglycanantibacterialBenzoquinoneMitomycinCDNAcross-linkingantitumourpolyketideMilbemycinClorideionchannelsinsecticidalothers231310412聚酮肽類氨基糖苷類內(nèi)酰胺類其它鏈霉菌產(chǎn)生大量抗生素分類抗生素62關(guān)鍵解決的問題：1選擇性低（selectivity）2毒性大（Toxicity）3快速排泄（Rapidexcretion）4快速代謝(Rapidmetabolism)5低吸收（Poorabsorption）抗病毒藥物

理想藥物水溶性化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性代謝穩(wěn)定性易吸收無毒性無過敏無致癌無誘變無致畸關(guān)鍵解決的問題：抗病毒藥物

理想藥物水溶性63抗病毒化學(xué)機制理論上病毒復(fù)制的任何環(huán)節(jié)都是抗病毒藥物發(fā)揮作用的靶位置，但要區(qū)別病毒復(fù)制與宿主細胞正常生理過程是很困難的。因此大多數(shù)抗病毒藥物的應(yīng)用都有限制，甚至對機體有毒性作用抗病毒藥的機制多是在藥物進入宿主細胞后受病毒的某種酶的作用形成具有抗病毒活性的新的成份抗病毒化學(xué)機制理論上病毒復(fù)制的任何環(huán)節(jié)都是抗病毒藥物發(fā)揮作用64抗病毒藥物作用的靶點1干擾病毒產(chǎn)生的特定蛋白或酶的功能

Aspecificviralfunctione.g.enzyme2干擾宿主細胞參與病毒復(fù)制的功能

Acellularfunctionthatthevirusneedssothatitcannotreplicate對病毒是必須的，但對細胞本身不是必須的只有被病毒感染的細胞被殺死抗病毒藥物作用的靶點1干擾病毒產(chǎn)生的特定蛋白或酶的功能65抗病毒藥物的種類A核苷（酸）類似物BDNA聚合酶（包括逆轉(zhuǎn)錄酶）抑制劑C蛋白酶抑制劑D免疫調(diào)節(jié)劑（干擾素）核酸合成:蛋白合成及后處理:抗病毒藥物的種類A核苷（酸）類似物核酸合成:蛋白合成及后處66Ganciclovir

ActivatedbyviralTKbetter(10x)inhibitorofviralDNApolymerasethancellDNApolymeraseExcellentanti-herpesdrugACVPurineanalogSugarmodificationChainterminatorAnti-herpesSelectivetovirus-infectedcellsAcyclovir無環(huán)鳥苷是鳥嘌呤或脫氧鳥嘌呤核苷類似物，受病毒編碼的胸腺嘧啶核苷激酶（ThymineKinase，TKase）的作用而磷酸化，對病毒編碼的DNA聚合酶比對宿主細胞的DNA聚合酶有更強的抑制作用主要用于皰疹病毒感染A核苷類似物---鳥嘌呤類似物GanciclovirExcellentanti-h67作用機制actsintwoways:CompeteswithGTP，Chainterminator

TPPGPCPANormalDNAsynthesisTPPGPCPAPAACV

P-P-PTermination鳥嘌呤類似物作用機制actsintwoways:TPPGPCPA68

第二章就到這里了！

第二章就到這里了！69Prodrugs：FamciclovirTakenorallyConvertedbyPatient’smetabolismHSVthymidinekinasePHostkinasePPSmithKlein-Beecham鳥嘌呤核苷類似物Famciclovir為penciclovir的prodrug，化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，作用機制亦相同，可迅速且具選擇性於受病毒感染的細胞內(nèi)被病毒的thymidinekinase磷酸化成penciclovirmonophosphate，然後被其他酵素繼續(xù)磷酸化成penciclovirtriphosphate(活性型式)，進而抑制DNApolymerase，阻止病毒的複製Prodrugs：FamciclovirTakenoral70Ribavirin（病毒唑）

Guanosineanalog

Non-competitiveinhibitorofRNApolymeraseinvitroLittleeffecton‘fluinvitroOftengoodinanimalsbutpoorinhumansAerosoluse:respiratorysyncytialvirus噴霧使用利巴韋林是一種廣譜強效抗病毒藥物，是列入國家基本用藥的品種，它至少對12種RNA病毒(A、B型流感病毒，一、三型副流感病毒，朝鮮出血熱病毒。阿根廷出血熱病毒、鼻病毒呼吸道合胞病毒。玻利韋亞出血熱病毒、裂谷熱病毒、拉沙病毒、鼠腦炎心肌炎病毒)和10種DNA病毒(1、2型單純皰疹病毒、腺病毒、粘液病毒、牛痘病毒、帶狀皰疹病毒、人巨細胞病毒、鼠巨細胞病毒、傳染性牛鼻氣管炎病毒、馬流產(chǎn)病毒)有抑制作用，其抗病毒作用強于阿糖腺苷、阿糖胞苷、鹽酸金剛烷胺、鹽酸嗎啉呱、碘苷等Ribavirin（病毒唑）

Guanosineanalo71作用機理MayinhibitRNAcapformationNNNHNH2NOCH3OCH2PPCH2OCH3PbaseMayinducemutationsinRNAviruses作用機理MayinhibitRNAcapformat722腺嘌呤類似物Problems:SeveresideeffectsResistantmutants(alteredpolymerase)Chromosomebreaks(mutagenic)TumorigenicinratsTeratogenicinrabbitsInsoluble局部滴旋視覺Adeninearabinoside(Ara-A)Use:topicalapplicationsinocularherpessimplex對癥：HSVencephalitis腦炎Neonatalherpes新生型皰疹Disseminatedherpeszoster散布型皰疹帶HepatitisB肝炎阿糖胞苷阿糖胞苷（Adeninearabinoside,Ara-A）在細胞內(nèi)被磷酸化形成Ara-ATP，后者與dTMP競爭抑制DNA的合成，對DNA聚合酶也有作用用于皰疹病毒、HBV感染2腺嘌呤類似物Problems:Severeside73AZT

azidothymidineDDI

dideoxyinosineDDC

dideoxycytidine核糖上帶有修飾的其它堿基類似物藥物嘧啶核苷類似物胞嘧啶核苷類似物次黃嘌呤核苷類似物AZT

azidothymidineDDI

dideoxyi74BDNA合成中的酶抑制劑BDNA合成中的酶抑制劑75DNA聚合酶抑制劑疊氮胸苷（Azidothymidine，AZT）對逆轉(zhuǎn)錄活性的抑制比對細胞DNA聚合酶敏感100倍以上，故通過阻斷前病毒的合成而抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒的復(fù)制用于HIV感染的治療，但HIV能產(chǎn)生耐藥性（基因突變所致）DNA聚合酶抑制劑疊氮胸苷（Azidothymidine，A76ViralProteinsynthesis:NoinhibitorsC抑制病毒蛋白合成的藥物翻譯過程(肽鏈形成過程)借用宿主細胞的系統(tǒng)進行,此過程無合適的針對病毒系統(tǒng)的抑制劑ViralProteinsynthesis:Noi77BindingFusionReversetranscriptionNuclearlocalizationUncoatingIntegrationTranscriptionSplicingRNAexportGenomicRNAmRNATranslationModificationBuddingAssemblyMaturationEndocytosisLysosome反轉(zhuǎn)錄病毒生活史BindingFusionReversetranscrip78Proteinprocessing:ProteolysisGlycosylation病毒蛋白合成－形成多肽，蛋白水解，糖基修飾蛋白合成后處理蛋白裂解糖基化修飾Proteinprocessing:病毒蛋白合成－形成多肽79反轉(zhuǎn)錄病毒蛋白后處理GAGIntegrasePolymeraseProteaseGAG/POLpolyprotein反轉(zhuǎn)錄病毒蛋白后處理GAGIntegrasePolymera80GAGIntegrasePolymeraseProteasefoldsandcutsitselffree反轉(zhuǎn)錄病毒蛋白后處理GAGIntegrasePolymeraseProtease81GAGIntegrasePolymeraseProteasecutsatasitebetweentheintegraseandpolymerase反轉(zhuǎn)錄病毒蛋白后處理GAGIntegrasePolymeraseProtease82GAGIntegrasepolymerase反轉(zhuǎn)錄病毒蛋白后處理GAGIntegrasepolymerase反轉(zhuǎn)錄病毒蛋白后83Saquinavir藥理作用：是一種強效和高選擇性蛋白酶抑制劑。與其他核苷酸衍生物不同，不需經(jīng)過代謝而直接起作用沙奎那維Saquinavir藥理作用：是一種強效和高選擇性蛋白酶抑制84抗HIV藥物Saquinavir:InHAARTViremia CD4+cellsRitonavir利托那維:InHAARTAIDSdeaths58%IndinavirNelfinavirHIVaspartylproteaseinhibitors沙奎那維病毒進入血液highlyactiveantiretroviraltherapyHAART是指高活性的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。它由三種以上的ARV藥物組合而成，能攻擊HIV的不同部位，或阻止病毒進入血細胞病毒進入細胞抗HIV藥物Saquinavir:InHAARTHIV85HIV雞尾酒療法Indinavir(Merke)INDINAVIR+AZT+3TC通過PCR檢測不到HIV20,000-11,000,000RNAcopies/ml<200-400copies維持一年以上，病毒沒有復(fù)制，沒有抗藥性即HAART，是指高活性的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。它由三種以上的ARV藥物組合而成，能攻擊HIV的不同部位，或阻止病毒進入血細胞拉米夫定齊多夫定印地那維胞嘧啶類似物proteaseinhibitorsHIV雞尾酒療法Indinavir(Merke)即HAAR86沙奎那維作用機制

蛋白酶抑制劑（Saquinavir）HIV的晚期蛋白酶將病毒子代大分子蛋白裂解為病毒結(jié)構(gòu)蛋白（形成成熟病毒體核心成份）和病毒逆轉(zhuǎn)錄酶分子。Saquinavir抑制晚期蛋白酶的活性，因此不能獲得成熟病毒的外殼蛋白和逆轉(zhuǎn)錄酶，但對宿主細胞蛋白酶沒影響與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)合使用可以減低血液中HIV的含量，延長存活期，但對細胞內(nèi)的HIV作用差沙奎那維作用機制

蛋白酶抑制劑（Saquinavir）87C病毒脫殼和裝配抑制劑C病毒脫殼和裝配抑制劑88病毒脫殼和裝配抑制劑金剛烷胺：抑制病毒脫殼用于流感治療病毒脫殼和裝配抑制劑金剛烷胺：抑制病毒脫殼89抗Influenza藥物

膠感冒病毒復(fù)制需要：RequiresneuraminidasetoescapefromcellRequiresneuraminidasetopenetratemucus，本酶的抗原性質(zhì)是不同的，可以根據(jù)其含量的有無來作為病毒分類的一個標準神經(jīng)氨酸酶通過唾液酸苷酶的作用除去紅血球凝集素(hemagglutinin,HA)受體唾液酸,對于在感染細胞中新形成的病毒顆粒釋放起著必要的作用。同時,唾液酸苷酶可促進病毒通過呼吸道的黏液,從而提高病毒的感染性。抗Influenza藥物

膠感冒病毒復(fù)制需要：Require90生物制藥74第二章課件91感冒病毒釋放過程2唾液酸苷酶水解唾液酸3導(dǎo)致病毒粒子釋放1釋放時新生病毒表面血紅凝集素會與細胞上的受體唾液酸與結(jié)合4去感染更多細胞感冒病毒釋放過程2唾液酸苷酶水解唾液酸3導(dǎo)致病毒粒子釋放92Zanamivir作用機理Afterneuraminidaseinhibition,‘fluhemagglutininbindstosialicacidonothervirusparticles:virusclumpsORvirusstickstomucousinrespiratorytract神經(jīng)氨酸酶被抑制后，紅血球血凝素與細胞表面的唾液酸結(jié)合，新生病毒不能正常釋放，另外紅血球血凝素與其它病毒表面的唾液酸結(jié)合，導(dǎo)致病毒成團聚集或黏附在呼吸道的黏液中）NeuraminidaseinhibitorActiveagainstInfluenzaAandInfluenzaBRELENZA(fall1997)，Zanamivir(扎那米偉)為吸入式預(yù)防或治療流行性感冒藥物，它能抑制流感病毒表面之神經(jīng)氨酸酶(Neuraminidase)，減少新制成的甲型和乙型流感病毒從受感染的細胞中釋放化學(xué)進展Vol.19No.2P3Mar.,2007鼻腔噴霧劑Zanamivir作用機理Afterneuraminid93Zanamivir作用機理2唾液酸苷酶水解唾液酸3病毒粒子不能釋放1釋放時新生病毒表面血紅凝集素會與細胞上的受體唾液酸與結(jié)合4無法感染更多細胞Zanamivir作用機理2唾液酸苷酶水解唾液酸3病毒94臨床使用抗病毒藥物

AntiviralagentsinclinicaluseAcyclovirNucleosideanalogueHSVAmantadineUncoatingandassemblyInfluenzaADideoxy-nucleosideNucleosideanalogueHIVFoscametInhibitionofpolymeraseCMVretinitisGanciclovirNucleosideanalogueCMVIdoxuridineNucleosideanalogueHSVtopical總結(jié)核苷類似物臨床使用抗病毒藥物

Antiviralagentsin95Interferon-alfaImmunomodulatorHBV&HCVPenciclovirNucleosideanalogueHSVRitonavirProteaseinhibitorHIVSaquinavirProteaseinhibitorHIVTribavirinNucleosideanalogueRSVZidovudineNucleosideanalogueHIV臨床使用抗病毒藥物

AntiviralagentsinclinicaluseInterferon-alfaImmunomodulator96ActionsiteofantiviralagentsReplicationstagePotentialantivialtargetExampleAttachmentBlockvirionattachmentDown-regulationofcellularreceptorAntibodytoviralbindingsiteAntibodytocellreceptorPenetrationUncoatingStablizeviralcapsidinendosomeInhibituncoatingAmantadineDisoxaril,aridoneViralNucleicacidsynthesisRNA&DNApolymeraseinhibitors&chainterminatorsNucleosideanalogues(acyclovir,vidarabine)foscametActionsiteofantiviralagent97ReplicationstagePotentialantivialtargetExampleTranscription&RNAgenomeAnti-senseOligo---Anti-geneOligo---DecoyRNARibozymeDecoyRNAmeansRNAthatiscorrespondingtoregulatoryregion)Translation&proteinpreocessingCappinginhibitorTranslationinhibitorInhibitorsofglycosylationProteolyticcleavageinhibitors

InterferonsCastanospermine

Saquinavir,ritonavirVirionAssemblyNucleocapsidassemblyBuddingTransdominantmutantproteinAmamtadineReplicationstagePotentialant98干擾素和干擾素誘生劑的應(yīng)用IFNIFN誘生劑PolyI:C甘草甜素蕓芝多糖作業(yè)干擾素和干擾素誘生劑的應(yīng)用IFN作業(yè)99中草藥黃芪板藍根中草藥黃芪100思考題1生物藥物的種類有哪些？有什么用途？2抗病毒藥物的性質(zhì)和特點?思考題101紫杉醇Taxol紫杉醇是美國北卡羅萊納州三角研究所的Wall博士和Wani博士于1967年發(fā)現(xiàn)的。之后，他們又從太平洋紅豆杉中分離出了這種化合物并發(fā)現(xiàn)它具有廣泛的抗惡性腫瘤作用，是至今所知的最好的治療卵巢癌和乳腺癌的藥物，價格非常昂貴，市場售價為4800美元/克。并且它的自然資源---紅豆杉和東非羅漢松（1999年測知含紫杉醇）---都生長地十分緩慢，數(shù)量有限且其中有效成分的含量非常低。最初，用于治療的紫杉淳都來源于太平洋紅豆杉，治療一個病人需要6棵百年樹齡的紅豆杉?，F(xiàn)在紫杉醇以及它的抗癌同源衍生物可以通過其前體進行化學(xué)半合成制得。這些前體包括10-脫?；涂ǘII、巴卡丁III

四環(huán)二萜類化合物：一個紫杉烷環(huán)加一個四個元素組成的氧烷環(huán)，在C-2和C

-13上還分別有一個苯氧基和酯基側(cè)鏈紫杉醇Taxol紫杉醇是美國北卡羅萊納州三角研究所的Wal102抗病毒藥物的研究歷史1962Idoxuridine（皰疹凈）PyrimidineanalogToxicTopical-Epithelialherpetickeratitis1983Acyclovir（無環(huán)鳥苷）PurineanalogSugarmodificationChainterminatorAnti-herpesSelectivetovirus-infectedcells1990’sProteaseinhibitors單純皰疹病毒角膜炎抗病毒藥物的研究歷史1962Idoxuridine（皰疹1031966Amantadine（金剛烷胺）:1993Rimantadine（金剛乙胺）:Onlyeffectiveagainst‘fluA(200mg/day)

Marginallyeffectivetherapeutically

Prophylaxis:Reducefluby90% Sincediseaseusuallymildandavoidablenotusedmuchhere1966Amantadine（金剛烷胺）:104內(nèi)容第一章緒論第二章生物藥物概論(藥物篇）

第三章生物制藥工藝技術(shù)基礎(chǔ)（工藝篇）第四章基因工程制藥（技術(shù)篇）第五章

抗體工程制藥（技術(shù)篇）第六章動物細胞制藥（技術(shù)篇）第七章植物細胞制藥（技術(shù)篇）第八章酶工程制藥（技術(shù)篇）第九章海洋生物制藥（技術(shù)篇）第十章利用現(xiàn)代生物技術(shù)改造傳統(tǒng)制藥工業(yè)內(nèi)容第一章緒論105第二章生物藥物本章要點：◆了解生物藥物的性質(zhì)，種類；◆了解生物藥物的用途第二章生物藥物106廣義的生物藥物——包括從動物、植物、微生物等生物體中制取的各種天然生物活性物質(zhì)及其人工合成或半合成的天然物質(zhì)類似物。生物藥物——是利用生物體、生物組織或其成分，綜合應(yīng)用生物學(xué)、生物化學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)、物理化學(xué)和藥學(xué)的原理與方法進行加工、制造而成的一大類預(yù)防、診斷、治療制品。如氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)、酶與輔酶、維生素、激素、糖類、脂類、核酸、核苷酸及其衍生物等，也包括抗生素、疫苗等中草藥：選取的是動植物的實體，未進行精細加工提取，化學(xué)本質(zhì)大多未知。第一節(jié)生物藥物概念和用途廣義的生物藥物——包括從動物、植物、微生物等生物體中制取的各107新型生物藥物是指利用生物體或生物過程產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)新穎的藥物。結(jié)構(gòu)新穎是指與以前藥物有著不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，是—種新的化學(xué)實體(Newchemicalentity，簡稱NCE)。這類新型生物藥物國家認定為一類新藥。國際上所說的新藥開發(fā)就是指開發(fā)NCE藥物。新型生物藥物是指利用生物體或生物過程產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)新穎的藥物。108第二節(jié)生物藥物的用途（－）作為治療藥物

1)內(nèi)分泌障礙治療劑；如胰島素、生長素、甲狀腺素2）維生素類藥物：維生素C,維生素D3,維生素B12維生素B143)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物：L-多巴（治神經(jīng)震顫)，人工牛黃，腦啡肽（鎮(zhèn)痛）4）血液和造血系統(tǒng)藥物:血紅素(抗貧血)；肝素（抗凝血)，尿激酶。tPA、水蛭素（溶栓及抗血栓)、凝血素。5）呼吸系統(tǒng)藥物PGE,腎上腺素（平喘藥），乙酰半胱氨酸（怯痰藥)6）心血管系統(tǒng)藥物：血管舒緩素，彈性蛋白酶，豬去氧膽酸7）消化系統(tǒng)藥物：胰蛋白酶、胃蛋白酶（助消化），胃膜素，維生素U,鞣酸蛋白8）抗感染藥物：抗生素類9）免疫調(diào)節(jié)劑：靈芝多糖，香菇多糖，環(huán)孢素A10）抗病毒藥物：抑制病毒核酸的合成，抑制病毒合成酶，調(diào)節(jié)免疫功能：碘苷，三氟碘苷，阿糖腺苷11)抗腫瘤藥物：6-巰基嘌呤，5-氟尿嘧啶12）抗輻射藥物：SOD2-巰基丙酰甘氨酸13）計劃生育用藥：復(fù)方炔諾酮14）生物制品類治療藥：各種人血免疫球蛋白第二節(jié)生物藥物的用途109（二）作為預(yù)防藥物對許多常見病和多發(fā)病，生物藥物都有較好的療效,隨預(yù)防醫(yī)學(xué)和保健醫(yī)學(xué)的發(fā)展，生物技術(shù)藥物正滲透到人們生活的各個方面。

以預(yù)防為主的方針是我國醫(yī)療衛(wèi)生工作的一項重要戰(zhàn)略。許多疾病，尤其是傳染?。ㄈ缂毦院筒《拘詡魅静。┑念A(yù)防比治療更為重要。通過預(yù)防，許多傳染病得以控制，直到根絕。主要是疫苗—死、活疫苗、基因疫苗又稱DNA疫苗類毒素：破傷風類毒素、白喉類毒素（二）作為預(yù)防藥物110各種預(yù)防疾病的疫苗各111生物藥物的用途（三）作為診斷藥物生物藥物用作診斷試劑是其最突出又獨特的另一臨床用途，絕大部分臨床診斷試劑都來自生物藥物。診斷用藥有體內(nèi)（注射）和體外（試管）二大使用途徑。（1）免疫診斷試劑利用高度特異性和敏感性的抗原抗體反應(yīng)，檢測樣品中有無相應(yīng)的抗原或抗體。診斷用單克隆抗體（McAb）McAb的特點之一是專一性強，一個B細胞所產(chǎn)生的抗體只針對抗原分子上的一個特異抗原決定簇。生物藥物的用途（三）作為診斷藥物112（2）酶診斷試劑利用酶反應(yīng)的專一性和快速靈敏的特點，定量測定體液內(nèi)的某一成分變化作為病情診斷的參考。（3）器官功能診斷藥物利用某些藥物對器官功能的刺激作用、排泄速度或味覺等以檢查器官的功能損害程度。酶診斷試劑（2）酶診斷試劑利用酶反應(yīng)的專一性和快速靈敏的特點，定量測113生物藥物的用途（4）放射性核素診斷藥物放射性核素診斷藥物有聚集于不同組織或器官的特性，故進入體內(nèi)后，可檢測其在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運，利用及排泄等情況，從而顯出器官功能及其形態(tài)，以供疾病的診斷。生物藥物的用途（4）放射性核素診斷藥物放射性核素診斷藥物有114（5）診斷用DNA芯片應(yīng)用基因芯片進行突變基因檢測是對遺傳病、腫瘤等進行臨床診斷的重要手段，如血友病，地中海貧血病，癌基因芯片與抑癌基因芯片。（5）診斷用DNA芯片應(yīng)用基因芯片進行突變基因檢測是對遺115生物藥物的用途四）用作其它生物醫(yī)藥用品生物藥物應(yīng)用的另一個重要發(fā)展趨勢就是滲入到生化試制、生物醫(yī)學(xué)材料，營養(yǎng)、食品及日用化工，保健品和化妝品等各個領(lǐng)域。（l）生化試劑生化試劑品種繁多，如細胞培養(yǎng)劑，細菌培養(yǎng)劑，電泳與層析配套試劑，DNA重組用的一系列工具酶、植物血凝素，同位素標記試劑和各種抗血清與免疫試劑等。（2）生物醫(yī)學(xué)材料主要是用于器官的修復(fù)、移植或外科手術(shù)矯形及創(chuàng)傷治療等的一些生物材料。（3）營養(yǎng)保健品及美容化妝品這類藥物已滲入到廣大人民的日常生活中，前景可觀。如螺旋藻，SOD密，維生素類生物藥物的用途四）用作其它生物醫(yī)藥用品116生物制藥74第二章課件117第三節(jié)生物藥物的性質(zhì)與分類

生物藥物的性質(zhì)1、生物藥物使用安全，毒性小。2、生物藥物的有效成分在生物材料中濃度很低，雜質(zhì)的含量相對較高。

如胰腺中脫氧核糖核酸酶的含量為0.004%。胰島素的含量為0.002％。生長激素抑制素(Somatostatin)在十萬只羊的下丘腦中才含有l(wèi)mg。第三節(jié)生物藥物的性質(zhì)與分類生物藥物的性質(zhì)1183、生物藥物的相對分子質(zhì)量較大。如酶類藥物的相對分子質(zhì)量介于一萬到五十萬之間，抗體蛋白的相對分子質(zhì)量為五萬到九十五萬。多糖類藥物的相對分子質(zhì)量小的上千，大的可上百萬。4、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，穩(wěn)定性差，對酸堿、重金屬、熱等理化因素的變化較敏感。這類生物藥物功能的發(fā)揮需要保持其特定的生理活性結(jié)構(gòu)。3、生物藥物的相對分子質(zhì)量較大。1195、生物制藥所用的材料大多含有豐富的營養(yǎng)成分，利于微生物生長，故易被微生物分解。另外，生產(chǎn)中攪拌力、金屬器械及空氣等也可能對活性有影響。因此，生產(chǎn)中必須全面嚴格控制，包括從原料選擇和預(yù)處理、生產(chǎn)工藝、制劑成型、保藏、運輸及使用各個環(huán)節(jié)。5、生物制藥所用的材料大多含有豐富的營養(yǎng)成分，利于微生物生長120生物藥物分類A根據(jù)新藥的來源分一類是利用微生物、動植物或酶生產(chǎn)的非上述藥品，通過篩選可獲得這類新藥的NCE的先導(dǎo)物(Leadcompound)。這類藥物種類繁多，包括傳統(tǒng)的利用發(fā)酵工程生產(chǎn)的藥物和直接從動植物中提取的天然藥品等。一類是利用重組DNA技術(shù)，向大腸桿菌、酵母、動物、植物細胞中導(dǎo)入目的基因，構(gòu)建重組細胞，生產(chǎn)目的基因編碼的蛋白質(zhì)類、多肽類藥物或疫苗，或?qū)⒁恍┨厥饣蚣盎蚱螌?dǎo)入宿主細胞后使宿主細胞產(chǎn)生原來不能產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，獲得新功能，或阻遏宿主細胞基因的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯等，抑制其功能，甚至殺死宿主細胞，這就是常說的基因治療。生物藥物分類A根據(jù)新藥的來源分121生物藥物的分類B按照其生物化學(xué)性質(zhì)分類：1．氨基酸類氨基酸類藥物使用量大，全世界每年總產(chǎn)量已達百萬噸。主要生產(chǎn)品種有谷氨酸、蛋氨酸、賴氨酸、天冬氨酸、精氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸和色氨酸。谷氨酸產(chǎn)量最大，占總氨基酸總產(chǎn)量的80％。(人體中不能合成的：甲氨酸、頡氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、和賴氨酸。)

2．有機酸、醇酮類

用發(fā)酵法生產(chǎn)的有機酸有乙酸、葡萄糖酸、2-酮葡萄糖酸、5-酮葡萄糖酸、D-異抗壞血酸、水楊酸、丙酮酸、丙酸、α-酮戊二酸、乳酸、檸檬酸丁二酸、富馬酸以及蘋果酸等。用發(fā)酵法生產(chǎn)的醇酮類有乙醇、丁醇、丙醇和甘油等。生物藥物的分類B按照其生物化學(xué)性質(zhì)分類：1223．維生素維生素B2、維生素B12、β-胡蘿卜素和維生素D的前體麥角醇。4．酶及輔酶兩類酶類藥物：①助消化酶類：胃蛋白酶、胰酶、凝乳酶、纖維素酶和麥芽淀粉酶等。②消炎酶類：有溶菌酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、胰DNA酶、菠蘿蛋白酶、無花果蛋白酶等?？捎糜谙住⑾[、清瘡、排膿和促進傷口愈合。3．維生素123③心血管疾病治療酶：彈性蛋白酶能降低血脂，用于防治動脈粥樣硬化。激肽釋放酶有擴張血管、降低血壓的作用。某些酶制劑對溶解血栓有獨特效果，如尿激酶、鏈激酶、纖溶酶及蛇毒溶栓酶。凝血酶可用于止血。④抗腫瘤酶類：L-天冬氨酸酶用于治療淋巴肉瘤和白血病，谷氨酰胺酶、蛋氨酸酶、組氨酸酶、酪氨酸氧化酶也有不同程度的抗癌作用。⑤其他酶類：超氧化物歧化酶(SOD)用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎和放射病。PEG-腺苷脫氨酶(用于治療嚴重的聯(lián)合免疫缺陷癥。DNA酶和RNA酶可降低痰液粘度，用于治療慢性氣管炎。青霉素酶可治療青霉素過敏?，F(xiàn)在正開發(fā)RNA酶用于抗RNA病毒，如天然存在的RNaseP。③心血管疾病治療酶：彈性蛋白酶能降低血脂，用于防治動脈粥樣1245．多糖多糖類藥物來源廣泛，它們有抗凝、降血脂、抗病毒、抗腫瘤、增強免疫功能和抗衰老等多方面的生理活性。這類藥物有肝素、硫酸軟骨素A、透明質(zhì)酸、殼聚糖，取自海洋生物的刺參多糖(抗腫瘤、抗病毒等)。各種真菌多糖具有抗腫瘤、增強免疫功能和抗輻射作用，有的還有升白和抗炎作用、常見的有銀耳多糖、靈芝多糖、茯苓多糖、香菇多糖等。5．多糖125生物藥物的分類

(1)抗生素

氨基酸、肽類衍生物：環(huán)絲氨酸、青霉素、桿菌肽、放線菌素等；糖類衍生物，如鏈霉素、新霉素、卡那霉素、紅霉素等；以乙酸、丙酸為單位的衍生物，如四環(huán)類抗生素、灰黃霉素、紅霉素、制霉菌素和曲古霉素等。(2)酶抑制劑蛋白分解酶抑制劑；細胞膜酶抑制劑；糖苷水解酶抑制劑；兒茶酚胺合成酶抑制劑；膽固醇生物合成酶HMG-CoA還原酶抑制劑；其他酶抑制劑(3)免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)

(4)其他生理活性物質(zhì)微生物還產(chǎn)生作用于神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、抗組胺和炎癥的藥物。C按生理活性分類生物藥物的分類

(1)抗生素C按生理活性分類126生物藥物的研究發(fā)展趨勢“?！标惓鲂?技術(shù)掛帥生物藥物的研究發(fā)展趨勢“?！标惓鲂?技術(shù)掛帥127一、資源的綜合利用與擴大開發(fā)

開展綜合利用，由同一資源生產(chǎn)多種有效成分，達到一物多用，充分、合理地利用生物資源，不僅可以降低成本，而且可以減少三廢，提高藥品純度，減少副作用。（－）臟器綜合利用:綜合利用牛臟器物生產(chǎn)活性肽生物藥物的研究發(fā)展趨勢一、資源的綜合利用與擴大開發(fā)生物藥物的研究發(fā)展趨勢128（二）血液綜合利用:人血含有性質(zhì)和功能不同的多種成分。大多數(shù)病人只需要一種成分，很少需要多種成分。因此最好的辦法是分離出各種成分，分別對癥使用，既可提高療效減少副作用，又可充分利用寶貴血源。（三）人尿綜合利用人尿是來源豐富的寶貴生物資源。由人尿制取的藥物與人體成分同源，不存在異種蛋白抗原性問題。不同生理時期的尿液，所含活性成分有較大不同。（二）血液綜合利用:人血含有性質(zhì)和功能不同的多種成分。大多129（四）擴大開發(fā)新資源

近幾年，新資源開發(fā)不斷擴大，促使新藥研究向縱深發(fā)展。如海洋生物、昆蟲、毒蛇和低等生物（如藻類等）。（四）擴大開發(fā)新資源130

二、大力發(fā)展以現(xiàn)代生物技術(shù)為基礎(chǔ)的醫(yī)藥產(chǎn)品

生物技術(shù)應(yīng)用于制藥工業(yè)，不僅可以生產(chǎn)出大量廉價的防治人類重大疾病的新型藥物，而且將引起制藥工業(yè)技術(shù)的重大變革。醫(yī)藥工業(yè)是生物技術(shù)研究開發(fā)最活躍，進展最快的一個產(chǎn)業(yè)。主要研究開發(fā)：①生理活性物質(zhì)，②干擾素，③抗體，④疫苗，⑤抗生素，⑥維生素，⑦醫(yī)療診斷用品⑧其它藥品。從事研究的技術(shù)領(lǐng)域有發(fā)酵技術(shù)，基因重組技術(shù)，蛋白質(zhì)工程技術(shù)，細胞融合技術(shù)，動植物細胞大量培養(yǎng)技術(shù)，生物反應(yīng)器與生化工程設(shè)備技術(shù)。二、大力發(fā)展以現(xiàn)代生物技術(shù)為基礎(chǔ)的醫(yī)藥產(chǎn)品131三、依靠生化理論從天然存在的生理活性物質(zhì)尋找新藥己發(fā)現(xiàn)的作為藥用的生理活性物質(zhì)僅是機體內(nèi)存在的活性物質(zhì)的一小部分，許多新的活性物質(zhì)正待人們?nèi)ラ_發(fā)，所以進一步研究尚未發(fā)現(xiàn)的新物質(zhì)和過去不認識的生理作用是尋找新藥的另一個重要方向。三、依靠生化理論從天然存在的生理活性物質(zhì)尋找新藥132四、發(fā)展化學(xué)合成和蛋白質(zhì)工程創(chuàng)制新結(jié)構(gòu)藥物許多結(jié)構(gòu)較為簡單或分子量不太大的天然活性物質(zhì)已可以通過化學(xué)合成生產(chǎn)或結(jié)構(gòu)改造形成新化合物。

蛋白質(zhì)工程是“從頭設(shè)計”以獲得人工蛋白質(zhì)的新技術(shù)。它包括蛋白質(zhì)的化學(xué)修飾、合成以及在第一代基因工程基礎(chǔ)上發(fā)展起來的第二代基因工程。第二代基因工程是根據(jù)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能的研究結(jié)果，通過修飾或改造編碼目的蛋白的DNA序列，與基因克隆技術(shù)相結(jié)合，從而獲得自然界不存在的新型蛋白質(zhì)分子。五、中西結(jié)合創(chuàng)制新型生物藥物“中國醫(yī)藥是一個偉大的寶庫”，我國在發(fā)掘中醫(yī)中藥，創(chuàng)制具有我國特點的生物藥物方面已取得可喜成果。四、發(fā)展化學(xué)合成和蛋白質(zhì)工程創(chuàng)制新結(jié)構(gòu)藥物五、中西結(jié)合創(chuàng)制新133第四節(jié)

新藥研究和開發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)第四節(jié)

新藥研究和開發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)134新藥研究和開發(fā)的流程圖確定研究計劃準備化合物藥理篩選化學(xué)試驗臨床前Ⅰ期臨床前II期注冊申請上市售后監(jiān)測