新藥藥代動力學(xué)(孫瑞元030807成都)課件

新藥藥代動力學(xué)中的若干問題

孫瑞元

241001安徽蕪湖皖南醫(yī)學(xué)/p>

新藥藥代動力學(xué)中的若干問題

孫瑞元

24101

一

新藥藥代學(xué)的現(xiàn)行規(guī)定

一新藥藥代學(xué)的現(xiàn)行規(guī)定

21動物藥代

化學(xué)藥,生物藥:(資料27)

1類全新:單次(3個劑量),多次,口服者加食物影響.

CT曲線,藥代特征,藥代參數(shù),

組織分布,血漿蛋白結(jié)合.

消除(尿,糞,膽),結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化,藥酶影響.

4類改根:單次為主.

2類新途,5類改根(第20條說明)

速,緩,控釋者,做單次多次

中藥,天然藥:(資料28)

1,4類:新單體有效成分:同化學(xué)藥

6類:(第8,9項說明,未提動物藥代)

1動物藥代

化學(xué)藥,生物藥:(資料273

2人體藥代

化學(xué)藥,生物藥:

1類全新:全做,單次,多次,3個劑量+臨床

2類新途:同上+臨床

3類國內(nèi)新:單次,多次,(臨床劑量)+臨床

4類改根:同上+臨床

5類改劑:特釋做單次多次藥代對比+臨床

中藥,天然藥:

1類中有效成分單體:全做,同化學(xué)藥

*己獲境外上市許可者:做人體藥代+臨床

2人體藥代

化學(xué)藥,生物藥:

4

二

藥代學(xué)的基礎(chǔ)背景

二藥代學(xué)的基礎(chǔ)背景

5

1藥代學(xué)

藥物代謝動力學(xué),藥動學(xué),PK

研究藥物的吸收(A),分布(D),化學(xué)轉(zhuǎn)化(M),

消除(E)等體內(nèi)過程的規(guī)律(ADME).

2臨床意義

保障用藥的有效性和安全性

I期:決定給藥方案,用法,用量,間隔時間

證實速釋,緩釋,控釋特征.

II期:肝功差,腎功差,老人,進(jìn)食影響

III期:種族,代謝物,對藥酶的干擾

1藥代學(xué)藥物代謝動力學(xué),藥動學(xué),PK

研究63C-T

曲線IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室3C-T曲線IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室74房室模型

一室模型二室模型

ka---吸收速率常數(shù)ke,k10--消除速率常數(shù)

k12--1室到2室的kk21-----2室到1室的k

Vd---表觀分布容積V1----1室的分布容積kakekak10k21k12VdV2V14房室模型

一室模型85藥代動力學(xué)參數(shù)及其意義

1吸收AUC反映吸收程度Ka反映吸收速度

2分布Vd是表觀分布容積.

Vd接近0.1L/kg說明藥物主要在血中

Vd>>1L/kg則說明該藥有臟器濃集現(xiàn)象

3消除包括排泄及代謝,ke,β是消除速率常數(shù)

T1/2,T1/2β,CL反映藥物的消除速度.

4尿排率過大者,腎功能不佳時應(yīng)注意減量或延時

過小者,提示代謝為主,肝功不佳時慎用

該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾,聯(lián)用時應(yīng)注意

5個體差異AUC,Vd及T1/2的變異系數(shù)大于50%者,

臨床用藥時應(yīng)注意劑量調(diào)控.5藥代動力學(xué)參數(shù)及其意義

1吸收AUC9AUC*AUCAUC*+AUC+四種曲線下面積AUCCmax,TmaxCp,TpAUC*AUCAUC*+AUC+四種曲線下面積AUCCma10C=D/VdVd=D/CVd=體內(nèi)藥量/血中濃度

動物體重10kg

A藥10mgiv,血濃1mg/L,Vd=10L(1L/kg)藥物全身分布

B藥10mgiv,血濃10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)藥物只在血中

C藥10mgiv,血濃0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)藥物濃集到某臟器

實際上10kg動物不可能是1L或100L的容積,故稱”表觀分布容積”Vd表觀分布容積C=D/VdVd=D/C11C-T曲線lnC-T曲線

一室(少見)二室(多數(shù)藥物)三室(與內(nèi)源物相近者)

在lnC-T曲線中,便于直觀分辨房室情況.

決定用藥間隔的半衰期:一室T1/2,二室T1/2β,三室T1/2γ

現(xiàn)主張統(tǒng)一用T1/2z終末半衰期C-T曲線lnC-T曲線一室(少見)126數(shù)據(jù)的選擇

1)AUC：有四種

AUC(0-t)梯形計算值

AUC(0-∞)梯形計算值

AUC*(0-t)積分?jǐn)M合值

AUC*(0-∞)積分?jǐn)M合值

2)Cmax:有兩種

實測值(Cmax),擬合值(Cp)

3)Tmax:有兩種

實測值(Tmax),擬合值(Tp)

4)Vd:有兩種

以kg計算,如2L/kg

以人計算,如120L6數(shù)據(jù)的選擇

1)AUC：有四種

137主要參數(shù)

1)房室模型參數(shù)

血樣

靜注:零時血濃(C0)KeT1/2VdClAUC

非靜注:CpTpKaKeT1/2VdClAUC

符合二房室模型者,還應(yīng)報告T1/2αT1/2β

尿樣

排出累加曲線,尿排總量,尿排率7主要參數(shù)

1)房室模型參數(shù)

血樣

14

2)非房室模型(統(tǒng)計距)參數(shù)

FDA規(guī)定要報,DFDA規(guī)定生物利用度要報

不受房室數(shù)的限制,客觀性強(qiáng),信息量少

AUC(AreaUnderCurve)

是梯形法計算的曲線下面積,與吸收量正比

MRT(MeanResidenceTime)

是平均滯留時間.與終末半衰期類似.

VRT(VarianceofResidenceTime)

是滯留時間的方差

MAT(meanadsorptionTime)

是平均吸收時間.與吸收半衰期類似.

2)非房室模型(統(tǒng)計距)參數(shù)

FDA規(guī)定要報,DFD15

3)非線性模型的參數(shù)

某些藥物的消除有限速因素,當(dāng)濃度很高時只能限速消除,不能按濃度比例消除,稱為”非線性藥代“

其模型方程是米氏方程:

dC/dt=-Vm*C/(Km+C)

其藥代學(xué)特征是:靜注的lnC-T曲線

開始血藥濃度呈曲線下降,后來逐漸轉(zhuǎn)成直線

其藥代參數(shù)是:

Vm最大消除速率,反映限速時的消除速率

Km米氏常數(shù),反映曲線轉(zhuǎn)變中點的血藥濃度

3)非線性模型的參數(shù)

某些藥物的消除有限速因素,16lnC-T曲線C-T曲線線性C-T圖上恒為曲線線性lnC-T圖上恒為直線非線性lnC-T圖上曲線為主,低段趨直線非線性C-T圖上直線為主,低段趨曲線lnC-T曲線C-T曲線線性線性非線性lnC-T圖上179藥代動力學(xué)特征

線性或非線性動力學(xué)的比較

線性非線性

AUC與劑量呈直線關(guān)系與劑量呈曲線關(guān)系

與劑量呈正比與劑量呈超比例增加

T1/2基本不變

大劑量時,T1/2延長

Cmax與劑量基本呈正比與劑量呈超比例增加

模型房室模型非線性模型

動力學(xué)一級動力學(xué)零級動力學(xué)

C-T圖曲線直線

lnC-T圖直線曲線

消除特點恒比消除恒量消除

濃度變化無關(guān)高段非線性,低段趨線性

藥物多數(shù)藥物少數(shù)藥物

9藥代動力學(xué)特征

線性或非線性動力學(xué)的比較

線性非線性

AUC與劑量呈直線關(guān)系與劑量呈曲線關(guān)系

與劑量呈正比與劑量呈超比例增加

T1/2基本不變

大劑量時,T1/2延長

Cmax與劑量基本呈正比與劑量呈超比例增加

模型房室模型米氏方程模型

動力學(xué)一級動力學(xué)非線性動力學(xué)

先零級,后一級

C-T圖曲線先直線后曲線

lnC-T圖直線先曲線后直線

藥物多數(shù)藥物少數(shù)藥物

9藥代動力學(xué)特征

線性或非線性動力學(xué)的比較

18

(二)樣本濃度測定

1方法學(xué)論證方法學(xué)探索試驗的報告

標(biāo)準(zhǔn)品及內(nèi)標(biāo)的來源和純度

標(biāo)準(zhǔn)曲線線性范圍,涵蓋實測濃度.R>

靈敏度最低檢出限,能測3-5個t1/2,或峰值的1/10

特異性干擾峰能分開

精密度日內(nèi)及日間差異(3個濃度X5次,RSD<15%)

準(zhǔn)確度(相對回收率)3個濃度X3次,RSD<15%

回收率(絕對回收率)3個濃度,均>50%

穩(wěn)定性樣本保存條件及時間的論證

可靠性隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線,質(zhì)控管,生物法重復(fù)2次

規(guī)范性圖譜整理,按規(guī)定的統(tǒng)一編號(二)樣本濃度測定

1方法學(xué)論證方19

2特殊情況

用腹腔注射,麻醉時,應(yīng)說明理由及方法

國內(nèi)三家證明無法檢測,可申請暫時免做

擬合失敗:與數(shù)值偏離有關(guān).一是擬合不出,

一是擬合出負(fù)值.這時有理由可舍去一點不用.

所有不用之點要加括號,并說明理由

1)離群值:

同時間點的M±2.5SD之外者,可加括號不用.

但該點在前后點之中間者,則應(yīng)留用.

2)中間缺失數(shù)據(jù):如凝血,溶血,或測不出

允許說明理由,該點加括號,不用.

2特殊情況

用腹腔注射,麻醉時,應(yīng)說明理由及方法

20平臺假象滯后現(xiàn)象尾點反跳現(xiàn)象雙峰現(xiàn)象平臺假象滯后現(xiàn)象尾點反跳現(xiàn)象雙峰現(xiàn)象21

(四)藥代計算

1主要軟件

NOLIN,NOMEM,3P87,3P97,NDST21,

DAS,APK…等軟件

注意合法性,合理性,公認(rèn)性

2批處理

先用典型或多點的數(shù)據(jù)選擇最佳房室模型

再按此模型進(jìn)行統(tǒng)一計算,求均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差

3現(xiàn)規(guī)定房室模型及統(tǒng)計矩參數(shù)都要報告

4對大劑量組要做非線性分析,判斷藥代特征.

(四)藥代計算

1主要軟件

NO22

(五)藥代試驗中的注意事項

1注意飲食對試驗的干擾

食物種類,碳酸,酸性或合醇飲料,依從性

2注意環(huán)境對試驗的干擾

劇烈活動,終日臥床,緊張,出汗,嘔吐,腹瀉

3注意觀察不良反應(yīng)

藥代動力學(xué)試驗時,應(yīng)觀察記錄不良反應(yīng)

(五)藥代試驗中的注意事項

1注意飲食對試驗的235注意檢測方法的可靠性

線性范圍,最低檢出限,塔板數(shù),日間差,日內(nèi)差

預(yù)期最高最低血濃范圍,標(biāo)準(zhǔn)曲線的適時性,

參比藥的選擇及理由.內(nèi)標(biāo)的選用及理由

血樣保存的條件及影響因素.

6注意預(yù)試信息

AUC（0-tn)/auc(0-inf)是否大于80%

末次藥濃是否小于藥峰濃度中的10%

取樣點是否合適,藥峰附近如何增點

清洗期是否足夠長

7注意分布研究

時相性及再分布現(xiàn)象

血液,筋膜的干擾,臟器的取材,吸干,勻漿5注意檢測方法的可靠性

線性范圍,最低檢出限,塔板數(shù)24(六)緩控釋制劑

1緩控釋制劑必須做單次及多次藥代

2多次藥代應(yīng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)

5-7個半衰期后,取到3個谷濃度

3末次給藥后要做系列性的濃度測定

4要報告穩(wěn)態(tài)時AUCss,Cav平均濃度,DF波動度

DF=(Cmax-Cmin)/CavAUCssCavCmaxCminCav=AUCss/ττ(六)緩控釋制劑

1緩控釋制劑必須做單次及多次藥代

2多25

緩釋制劑應(yīng)考慮釋放速率(Kr)問題

Krkake

常被誤認(rèn)為吸收很慢,消除更慢.其實藥物本身未變,其吸收和消除與普通制劑是一樣的.

只是加了緩釋劑,釋放一點吸收一點.

體內(nèi)藥少時,消除很少,血濃漸次上升.

血濃高了,消除也多一些,一面釋放吸收,一面消除,達(dá)到平衡,血濃穩(wěn)定.以后,釋放漸少,血濃才慢慢下降.

所以主導(dǎo)血濃的因素是釋放速率.釋放部位胃腸粘膜體液緩釋制劑普通制劑

緩釋制劑應(yīng)考慮釋放速率(Kr)問題

26

三

人體藥代

三人體藥代

271受試對象健康志愿者,必要時可用患病志愿者.

男女兼有,19-45歲,相差<10歲.

體重在標(biāo)準(zhǔn)體重±10%,體重指數(shù)在20-27.

體重指數(shù)=體重kg/(身高M(jìn))2

注意觀察,取樣,監(jiān)護(hù).飲食的一致性

避免含醇及含炭酸飲料的干擾

2測定方法選用專一性強(qiáng)靈敏度高,誤差小者

注意標(biāo)準(zhǔn)品及內(nèi)標(biāo)的來源和純度

九項指標(biāo):標(biāo)準(zhǔn)曲線,靈敏度,特異性,精密度,

準(zhǔn)確度,回收率,穩(wěn)定性,可靠性,規(guī)范性

3試驗藥物應(yīng)是經(jīng)藥檢合格的同批號制劑1受試對象健康志愿者,必要時可用患病志愿者.

284試驗設(shè)計

劑量在臨床有效量及耐受量范圍內(nèi)

至少3個劑量,每組8-12人,可同時試驗

先初試2人做13-16點,每轉(zhuǎn)折段選3-4點

研究中血樣一般不得少于10點(11-13個點)

靜注者取零時血藥濃度(Co)

尿樣應(yīng)在用藥前排空尿液

每隔2-4h一次,收取24-48h的尿樣

記錄尿量,取一定容量尿液,冷凍備用4試驗設(shè)計

劑量在臨床有效量及耐受量范圍內(nèi)

至少29先初試2人,各測15點,選出0.511.522.53481224較合適的10個點(黃實心點)先初試2人,各測15點,選出303藥物代謝動力學(xué)計算

由每個受試者的各時間的血藥濃度

分別繪出血濃-時間曲線(CT曲線)

先計算每人的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)

再計算均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差.不宜用血濃均值

用NOMEN,PCNOLIN,3P87/97,DAS軟件

注意合法性,注意AUC有四種計算法

3藥物代謝動力學(xué)計算

由每個受試者的31AUC*AUCAUC*+AUC+四種AUCAUC*AUCAUC*+AUC+四種AUC32

6人體藥物代謝動力學(xué)總結(jié)

(1)主要參數(shù)

血樣靜注者報告零時血藥濃度(C0),V,Cl

非靜注者報告Cp,Tp,T1/2,Ke,Ka,Vd,Cl,AUC

符合二房室模型者,還應(yīng)報告T1/2α,T1/2β

尿樣24h(48h)內(nèi)尿中原型藥物排出累加曲線,

尿排總量及占給藥總量的百分率(尿排率).

(2)藥代動力學(xué)特征

房室模型線性或非線性動力學(xué)

線性T1/2基本相同,AUCCmax與劑量呈正比

非線性大劑量時,T1/2明顯延長

AUCCmax與劑量呈超比例增加

6人體藥物代謝動力學(xué)總結(jié)

(1)主要參數(shù)

331501608040201052.51.25非線性線性

lnC限速消除(20mg/L)/h150160非線性線性限速消除(20mg/L)/h34(3)體內(nèi)過程分析

吸收AUC反映吸收程度Ka是吸收速率常數(shù)

分布Vd是表觀分布容積.有L,L/L/kg兩種表達(dá)

Vd在0.1L/kg左右常說明藥物主要在血中

Vd>1L/kg則說明該藥有臟器濃集現(xiàn)象.

消除ke,β是消除速率常數(shù)

T1/2,T1/2β,Cl反映藥物的消除速度,

尿排率過大者,腎功能不佳時應(yīng)注意減量或延時

過小者,提示代謝為主,肝功不佳時慎用

該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾,聯(lián)用時應(yīng)注意.

個體差異AUC,Vd及T1/2的變異系數(shù)大于50%者,

臨床用藥時應(yīng)注意劑量調(diào)控.

(3)體內(nèi)過程分析

吸收AUC反映吸收程357臨床給藥方案的制定

(1)根據(jù)耐受性試驗及臨床適應(yīng)癥,確定給藥劑量

(2)根據(jù)藥代動力學(xué),確定用藥間隔時間.

注意藥效與血濃并不一定相平行

(3)根據(jù)不良反應(yīng)的種類,確定臨床研究時重點

觀察的項目和檢測頻率

(4)根據(jù)不良反應(yīng)及腎排率,確定入組標(biāo)準(zhǔn),排除

標(biāo)準(zhǔn),對肝,腎,心,血象等功能情況的限定

7臨床給藥方案的制定

(1)根據(jù)耐受性試驗及臨床36

九人體藥動學(xué)研究中應(yīng)注意的問題

(1)注意飲食對試驗的干擾

食物種類,炭酸,酸性或合醇飲料

(2)注意環(huán)境對試驗的干擾

劇烈活動,終日臥床,緊張,出汗,嘔吐,腹瀉

(3)注意觀察不良反應(yīng)

藥代動力學(xué)試驗時,應(yīng)觀察記錄不良反應(yīng)

(4)耐受性試驗與人體藥代同步進(jìn)行的問題

原則上應(yīng)分別進(jìn)行

在初步了解耐受性后,可在后續(xù)受試者同步

進(jìn)行藥代動力學(xué)試驗.

九人體藥動學(xué)研究中應(yīng)注意的問題

(1)注意飲食對試37

四動物藥代

四動物藥代38

三動物藥代動力學(xué)

(一)試驗設(shè)計

1動物種類家犬為主,不用兔,可用大鼠

2劑量組至少3個劑量,以便分析藥代特征

3例數(shù)每組6-10例,雌雄各半，同步試驗.

4準(zhǔn)備前一周體驗，驅(qū)蟲，前12h禁食不禁水

5麻醉最好不麻醉，必要時淺麻醉

三動物藥代動力學(xué)

(一)試驗設(shè)計

39

6給藥

1)藥液灌胃

先灌生理鹽水10ml(犬)2ml(大鼠)

再灌藥液或混懸液40ml(犬)5ml(大鼠)

再灌50ml(3ml)生理鹽水.壓管抽出.

2)藥片灌胃

用血管鉗送到咽后壁,再灌鹽水.壓管抽出.

3)靜注

用下肢隱靜脈(頸外靜脈)可手術(shù)暴露.

個別情況可腹腔注射.不用皮下注射.

6給藥

1)藥液灌胃

先灌生理40

7取血預(yù)先制備肝素附壁管抗凝

總采血量不超過體重的1/100.

犬頸外靜脈,上腔靜脈,舌下靜脈

鼠頸外靜脈,尾靜脈(允許減壓加溫)

8專人計時先制表,處理后填入操作人姓名

9編號編好取用,專人發(fā)管收管

藥名,劑量號,動物號,(周期號),時間序號

如(A3-2-1-5,B6-13-2-5等)

10血樣點血樣一般不少于10點,每段3-4點.

初試2例,靜注者取零時血藥濃度(C0)

7取血預(yù)先制備肝素附壁管抗凝

總采血41

(二)報告內(nèi)容

1藥代特征及藥代參數(shù):與人體藥代相同

對水溶性藥物提供絕對生物利用度(口服吸收率)

F=AUCNV/AUCIV

2組織分布12種臟器組織的3個時相的藥濃

3血漿蛋白結(jié)合率3個濃度,重復(fù)3次

4排泄試驗測3個時相的尿,糞.膽汁中藥濃

每個時間點,用5頭動物的數(shù)據(jù)

由腎排泄者算腎排量,腎排速率

5活性代謝物及其藥代(創(chuàng)新藥加做)

6對藥酶的影響

(創(chuàng)新藥加做)(二)報告內(nèi)容

1藥代特征及藥代參數(shù):與人42

結(jié)束，謝謝！

孫瑞元

241001安徽蕪湖皖南醫(yī)學(xué)院

電話/p>

Email:editorys@

http://www.DrugC

結(jié)束，謝謝！

孫瑞元

241001安徽蕪湖皖43

新藥藥代動力學(xué)中的若干問題

孫瑞元

241001安徽蕪湖皖南醫(yī)學(xué)/p>

新藥藥代動力學(xué)中的若干問題

孫瑞元

241044

一

新藥藥代學(xué)的現(xiàn)行規(guī)定

一新藥藥代學(xué)的現(xiàn)行規(guī)定

451動物藥代

化學(xué)藥,生物藥:(資料27)

1類全新:單次(3個劑量),多次,口服者加食物影響.

CT曲線,藥代特征,藥代參數(shù),

組織分布,血漿蛋白結(jié)合.

消除(尿,糞,膽),結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化,藥酶影響.

4類改根:單次為主.

2類新途,5類改根(第20條說明)

速,緩,控釋者,做單次多次

中藥,天然藥:(資料28)

1,4類:新單體有效成分:同化學(xué)藥

6類:(第8,9項說明,未提動物藥代)

1動物藥代

化學(xué)藥,生物藥:(資料2746

2人體藥代

化學(xué)藥,生物藥:

1類全新:全做,單次,多次,3個劑量+臨床

2類新途:同上+臨床

3類國內(nèi)新:單次,多次,(臨床劑量)+臨床

4類改根:同上+臨床

5類改劑:特釋做單次多次藥代對比+臨床

中藥,天然藥:

1類中有效成分單體:全做,同化學(xué)藥

*己獲境外上市許可者:做人體藥代+臨床

2人體藥代

化學(xué)藥,生物藥:

47

二

藥代學(xué)的基礎(chǔ)背景

二藥代學(xué)的基礎(chǔ)背景

48

1藥代學(xué)

藥物代謝動力學(xué),藥動學(xué),PK

研究藥物的吸收(A),分布(D),化學(xué)轉(zhuǎn)化(M),

消除(E)等體內(nèi)過程的規(guī)律(ADME).

2臨床意義

保障用藥的有效性和安全性

I期:決定給藥方案,用法,用量,間隔時間

證實速釋,緩釋,控釋特征.

II期:肝功差,腎功差,老人,進(jìn)食影響

III期:種族,代謝物,對藥酶的干擾

1藥代學(xué)藥物代謝動力學(xué),藥動學(xué),PK

研究493C-T

曲線IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室3C-T曲線IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室504房室模型

一室模型二室模型

ka---吸收速率常數(shù)ke,k10--消除速率常數(shù)

k12--1室到2室的kk21-----2室到1室的k

Vd---表觀分布容積V1----1室的分布容積kakekak10k21k12VdV2V14房室模型

一室模型515藥代動力學(xué)參數(shù)及其意義

1吸收AUC反映吸收程度Ka反映吸收速度

2分布Vd是表觀分布容積.

Vd接近0.1L/kg說明藥物主要在血中

Vd>>1L/kg則說明該藥有臟器濃集現(xiàn)象

3消除包括排泄及代謝,ke,β是消除速率常數(shù)

T1/2,T1/2β,CL反映藥物的消除速度.

4尿排率過大者,腎功能不佳時應(yīng)注意減量或延時

過小者,提示代謝為主,肝功不佳時慎用

該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾,聯(lián)用時應(yīng)注意

5個體差異AUC,Vd及T1/2的變異系數(shù)大于50%者,

臨床用藥時應(yīng)注意劑量調(diào)控.5藥代動力學(xué)參數(shù)及其意義

1吸收AUC52AUC*AUCAUC*+AUC+四種曲線下面積AUCCmax,TmaxCp,TpAUC*AUCAUC*+AUC+四種曲線下面積AUCCma53C=D/VdVd=D/CVd=體內(nèi)藥量/血中濃度

動物體重10kg

A藥10mgiv,血濃1mg/L,Vd=10L(1L/kg)藥物全身分布

B藥10mgiv,血濃10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)藥物只在血中

C藥10mgiv,血濃0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)藥物濃集到某臟器

實際上10kg動物不可能是1L或100L的容積,故稱”表觀分布容積”Vd表觀分布容積C=D/VdVd=D/C54C-T曲線lnC-T曲線

一室(少見)二室(多數(shù)藥物)三室(與內(nèi)源物相近者)

在lnC-T曲線中,便于直觀分辨房室情況.

決定用藥間隔的半衰期:一室T1/2,二室T1/2β,三室T1/2γ

現(xiàn)主張統(tǒng)一用T1/2z終末半衰期C-T曲線lnC-T曲線一室(少見)556數(shù)據(jù)的選擇

1)AUC：有四種

AUC(0-t)梯形計算值

AUC(0-∞)梯形計算值

AUC*(0-t)積分?jǐn)M合值

AUC*(0-∞)積分?jǐn)M合值

2)Cmax:有兩種

實測值(Cmax),擬合值(Cp)

3)Tmax:有兩種

實測值(Tmax),擬合值(Tp)

4)Vd:有兩種

以kg計算,如2L/kg

以人計算,如120L6數(shù)據(jù)的選擇

1)AUC：有四種

567主要參數(shù)

1)房室模型參數(shù)

血樣

靜注:零時血濃(C0)KeT1/2VdClAUC

非靜注:CpTpKaKeT1/2VdClAUC

符合二房室模型者,還應(yīng)報告T1/2αT1/2β

尿樣

排出累加曲線,尿排總量,尿排率7主要參數(shù)

1)房室模型參數(shù)

血樣

57

2)非房室模型(統(tǒng)計距)參數(shù)

FDA規(guī)定要報,DFDA規(guī)定生物利用度要報

不受房室數(shù)的限制,客觀性強(qiáng),信息量少

AUC(AreaUnderCurve)

是梯形法計算的曲線下面積,與吸收量正比

MRT(MeanResidenceTime)

是平均滯留時間.與終末半衰期類似.

VRT(VarianceofResidenceTime)

是滯留時間的方差

MAT(meanadsorptionTime)

是平均吸收時間.與吸收半衰期類似.

2)非房室模型(統(tǒng)計距)參數(shù)

FDA規(guī)定要報,DFD58

3)非線性模型的參數(shù)

某些藥物的消除有限速因素,當(dāng)濃度很高時只能限速消除,不能按濃度比例消除,稱為”非線性藥代“

其模型方程是米氏方程:

dC/dt=-Vm*C/(Km+C)

其藥代學(xué)特征是:靜注的lnC-T曲線

開始血藥濃度呈曲線下降,后來逐漸轉(zhuǎn)成直線

其藥代參數(shù)是:

Vm最大消除速率,反映限速時的消除速率

Km米氏常數(shù),反映曲線轉(zhuǎn)變中點的血藥濃度

3)非線性模型的參數(shù)

某些藥物的消除有限速因素,59lnC-T曲線C-T曲線線性C-T圖上恒為曲線線性lnC-T圖上恒為直線非線性lnC-T圖上曲線為主,低段趨直線非線性C-T圖上直線為主,低段趨曲線lnC-T曲線C-T曲線線性線性非線性lnC-T圖上609藥代動力學(xué)特征

線性或非線性動力學(xué)的比較

線性非線性

AUC與劑量呈直線關(guān)系與劑量呈曲線關(guān)系

與劑量呈正比與劑量呈超比例增加

T1/2基本不變

大劑量時,T1/2延長

Cmax與劑量基本呈正比與劑量呈超比例增加

模型房室模型非線性模型

動力學(xué)一級動力學(xué)零級動力學(xué)

C-T圖曲線直線

lnC-T圖直線曲線

消除特點恒比消除恒量消除

濃度變化無關(guān)高段非線性,低段趨線性

藥物多數(shù)藥物少數(shù)藥物

9藥代動力學(xué)特征

線性或非線性動力學(xué)的比較

線性非線性

AUC與劑量呈直線關(guān)系與劑量呈曲線關(guān)系

與劑量呈正比與劑量呈超比例增加

T1/2基本不變

大劑量時,T1/2延長

Cmax與劑量基本呈正比與劑量呈超比例增加

模型房室模型米氏方程模型

動力學(xué)一級動力學(xué)非線性動力學(xué)

先零級,后一級

C-T圖曲線先直線后曲線

lnC-T圖直線先曲線后直線

藥物多數(shù)藥物少數(shù)藥物

9藥代動力學(xué)特征

線性或非線性動力學(xué)的比較

61

(二)樣本濃度測定

1方法學(xué)論證方法學(xué)探索試驗的報告

標(biāo)準(zhǔn)品及內(nèi)標(biāo)的來源和純度

標(biāo)準(zhǔn)曲線線性范圍,涵蓋實測濃度.R>

靈敏度最低檢出限,能測3-5個t1/2,或峰值的1/10

特異性干擾峰能分開

精密度日內(nèi)及日間差異(3個濃度X5次,RSD<15%)

準(zhǔn)確度(相對回收率)3個濃度X3次,RSD<15%

回收率(絕對回收率)3個濃度,均>50%

穩(wěn)定性樣本保存條件及時間的論證

可靠性隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線,質(zhì)控管,生物法重復(fù)2次

規(guī)范性圖譜整理,按規(guī)定的統(tǒng)一編號(二)樣本濃度測定

1方法學(xué)論證方62

2特殊情況

用腹腔注射,麻醉時,應(yīng)說明理由及方法

國內(nèi)三家證明無法檢測,可申請暫時免做

擬合失敗:與數(shù)值偏離有關(guān).一是擬合不出,

一是擬合出負(fù)值.這時有理由可舍去一點不用.

所有不用之點要加括號,并說明理由

1)離群值:

同時間點的M±2.5SD之外者,可加括號不用.

但該點在前后點之中間者,則應(yīng)留用.

2)中間缺失數(shù)據(jù):如凝血,溶血,或測不出

允許說明理由,該點加括號,不用.

2特殊情況

用腹腔注射,麻醉時,應(yīng)說明理由及方法

63平臺假象滯后現(xiàn)象尾點反跳現(xiàn)象雙峰現(xiàn)象平臺假象滯后現(xiàn)象尾點反跳現(xiàn)象雙峰現(xiàn)象64

(四)藥代計算

1主要軟件

NOLIN,NOMEM,3P87,3P97,NDST21,

DAS,APK…等軟件

注意合法性,合理性,公認(rèn)性

2批處理

先用典型或多點的數(shù)據(jù)選擇最佳房室模型

再按此模型進(jìn)行統(tǒng)一計算,求均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差

3現(xiàn)規(guī)定房室模型及統(tǒng)計矩參數(shù)都要報告

4對大劑量組要做非線性分析,判斷藥代特征.

(四)藥代計算

1主要軟件

NO65

(五)藥代試驗中的注意事項

1注意飲食對試驗的干擾

食物種類,碳酸,酸性或合醇飲料,依從性

2注意環(huán)境對試驗的干擾

劇烈活動,終日臥床,緊張,出汗,嘔吐,腹瀉

3注意觀察不良反應(yīng)

藥代動力學(xué)試驗時,應(yīng)觀察記錄不良反應(yīng)

(五)藥代試驗中的注意事項

1注意飲食對試驗的665注意檢測方法的可靠性

線性范圍,最低檢出限,塔板數(shù),日間差,日內(nèi)差

預(yù)期最高最低血濃范圍,標(biāo)準(zhǔn)曲線的適時性,

參比藥的選擇及理由.內(nèi)標(biāo)的選用及理由

血樣保存的條件及影響因素.

6注意預(yù)試信息

AUC（0-tn)/auc(0-inf)是否大于80%

末次藥濃是否小于藥峰濃度中的10%

取樣點是否合適,藥峰附近如何增點

清洗期是否足夠長

7注意分布研究

時相性及再分布現(xiàn)象

血液,筋膜的干擾,臟器的取材,吸干,勻漿5注意檢測方法的可靠性

線性范圍,最低檢出限,塔板數(shù)67(六)緩控釋制劑

1緩控釋制劑必須做單次及多次藥代

2多次藥代應(yīng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)

5-7個半衰期后,取到3個谷濃度

3末次給藥后要做系列性的濃度測定

4要報告穩(wěn)態(tài)時AUCss,Cav平均濃度,DF波動度

DF=(Cmax-Cmin)/CavAUCssCavCmaxCminCav=AUCss/ττ(六)緩控釋制劑

1緩控釋制劑必須做單次及多次藥代

2多68

緩釋制劑應(yīng)考慮釋放速率(Kr)問題

Krkake

常被誤認(rèn)為吸收很慢,消除更慢.其實藥物本身未變,其吸收和消除與普通制劑是一樣的.

只是加了緩釋劑,釋放一點吸收一點.

體內(nèi)藥少時,消除很少,血濃漸次上升.

血濃高了,消除也多一些,一面釋放吸收,一面消除,達(dá)到平衡,血濃穩(wěn)定.以后,釋放漸少,血濃才慢慢下降.

所以主導(dǎo)血濃的因素是釋放速率.釋放部位胃腸粘膜體液緩釋制劑普通制劑

緩釋制劑應(yīng)考慮釋放速率(Kr)問題

69

三

人體藥代

三人體藥代

701受試對象健康志愿者,必要時可用患病志愿者.

男女兼有,19-45歲,相差<10歲.

體重在標(biāo)準(zhǔn)體重±10%,體重指數(shù)在20-27.

體重指數(shù)=體重kg/(身高M(jìn))2

注意觀察,取樣,監(jiān)護(hù).飲食的一致性

避免含醇及含炭酸飲料的干擾

2測定方法選用專一性強(qiáng)靈敏度高,誤差小者

注意標(biāo)準(zhǔn)品及內(nèi)標(biāo)的來源和純度

九項指標(biāo):標(biāo)準(zhǔn)曲線,靈敏度,特異性,精密度,

準(zhǔn)確度,回收率,穩(wěn)定性,可靠性,規(guī)范性

3試驗藥物應(yīng)是經(jīng)藥檢合格的同批號制劑1受試對象健康志愿者,必要時可用患病志愿者.

714試驗設(shè)計

劑量在臨床有效量及耐受量范圍內(nèi)

至少3個劑量,每組8-12人,可同時試驗

先初試2人做13-16點,每轉(zhuǎn)折段選3-4點

研究中血樣一般不得少于10點(11-13個點)

靜注者取零時血藥濃度(Co)

尿樣應(yīng)在用藥前排空尿液

每隔2-4h一次,收取24-48h的尿樣

記錄尿量,取一定容量尿液,冷凍備用4試驗設(shè)計

劑量在臨床有效量及耐受量范圍內(nèi)

至少72先初試2人,各測15點,選出0.511.522.53481224較合適的10個點(黃實心點)先初試2人,各測15點,選出733藥物代謝動力學(xué)計算

由每個受試者的各時間的血藥濃度

分別繪出血濃-時間曲線(CT曲線)

先計算每人的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)

再計算均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差.不宜用血濃均值

用NOMEN,PCNOLIN,3P87/97,DAS軟件

注意合法性,注意AUC有四種計算法

3藥物代謝動力學(xué)計算

由每個受試者的74AUC*AUCAUC*+AUC+四種AUCAUC*AUCAUC*+AUC+四種AUC75

6人體藥物代謝動力學(xué)總結(jié)

(1)主要參數(shù)

血樣靜注者報告零時血藥濃度(C0),V,Cl

非靜注者報告Cp,Tp,T1/2,Ke,Ka,Vd,Cl,AUC

符合二房室模型者,還應(yīng)報告T1/2α,T1/2β

尿樣24h(48h)內(nèi)尿中原型藥物排出累加曲線,

尿排總量及占給藥總量的百分率(尿排率).

(2)藥代動力學(xué)特征

房室模型線性或非線性動力學(xué)

線性T1/2基本相同,AUCCmax與劑量呈正比

非線性大劑量時,T1/2明顯延長

AUCCmax與劑量呈超比例增加

6人體藥物代謝動力學(xué)總結(jié)

(1)主要參數(shù)

761501608040201052.51.25非線性線性

lnC限速消除(20mg/L)/h150160非線性線性限速消除(20mg/L)/h77(3)體內(nèi)過程分析

吸收AUC反映吸收程度Ka是吸收速率常數(shù)

分布Vd是表觀分布容積.有L,L/L/kg兩種表達(dá)

Vd在0.1L/kg左右常說明藥物主要在血中

Vd>1L/kg則說明該藥有臟器濃集現(xiàn)象.

消除ke,β是消除速率常數(shù)

T1/2