抗癌藥物ANTICANCER DRUGS NMR LAB,USTC課件

抗癌藥物Anticancerdrugs參考書(shū)目：抗癌藥物的化學(xué)與藥理學(xué)，原著DavidE.Thurston，主譯劉吉成，人民衛(wèi)生出版社，2008Tumor/neoplasm:非正常組織團(tuán)塊導(dǎo)致的細(xì)胞過(guò)度增殖，組織異常生長(zhǎng)?？刂萍?xì)胞生長(zhǎng)機(jī)制失控。Cancer:單個(gè)/多個(gè)細(xì)胞生長(zhǎng)失去控制的疾病。一般根據(jù)其產(chǎn)生部位的組織類(lèi)型命名Facts:死亡率居第二位1/3一生中患癌癥，全球約2200萬(wàn)患者，每年新增約1000萬(wàn)?因癌癥而死亡，主要死因是原發(fā)性腫瘤通過(guò)細(xì)胞轉(zhuǎn)移機(jī)制擴(kuò)散(metastasis)治療費(fèi)用昂貴，~10萬(wàn)美元/年/人（美國(guó)）主要治療手段為手術(shù)、放射治療和化學(xué)治療，unmetmarket抗癌藥物Anticancerdrugs參考書(shū)目：抗癌藥物的1Oncogenes:致癌基因Tumorsuppressorgenes:腫瘤抑制基因，如p53Tumorigenesis:多步驟，基因在不同位點(diǎn)發(fā)生修飾，點(diǎn)突變/chromosomaltranslocations同時(shí)滿(mǎn)足6種變化(Weinberg)生長(zhǎng)信息自足/對(duì)生長(zhǎng)抑制信息不敏感/對(duì)細(xì)胞凋亡的規(guī)避/復(fù)制潛能失去控制/持續(xù)的血管形成/組織侵犯和轉(zhuǎn)移致癌因素：內(nèi)因：突變/DNA插入或缺失/表觀遺傳改變/轉(zhuǎn)錄或翻譯機(jī)制失誤/遺傳外因：病毒（EB）/細(xì)菌感染/化學(xué)污染（氯乙烯，石棉）/a,b,g,X射線(xiàn)，UVC抗癌藥物分類(lèi)：作用于DNA的藥物（氮芥，1940s)抗代謝藥（甲氨蝶呤，1950s)抗微管蛋白劑（紫杉醇、長(zhǎng)春堿，1990s)分子靶向藥物（Gleevec,2000s)Oncogenes:致癌基因抗癌藥物分類(lèi)：21.直接作用于DNA的藥物干擾DNA的合成加工細(xì)胞凋亡（非選擇性，毒性）烷化劑:用化學(xué)性質(zhì)活潑的化合物親電中心與DNA親核中心共價(jià)鍵結(jié)合烷化劑以烷基取代集團(tuán)中的氫原子，使DNA斷裂或使復(fù)制時(shí)堿基配對(duì)錯(cuò)碼，DNA結(jié)構(gòu)功能損壞細(xì)胞死亡Dacarbazine:治療黑色素瘤1.直接作用于DNA的藥物干擾DNA的合成加工細(xì)胞凋亡3Temozolomide（1990后）治療惡性膠質(zhì)瘤和黑素瘤，高F,可進(jìn)入CNS，DNA大溝處G甲基化，穩(wěn)定的小分子CO2和N2推動(dòng)反應(yīng)機(jī)理推測(cè)：DNA修飾中，Mismatchrepairenzymes(MMRs)檢測(cè)出O6-MeG-T，不斷切除錯(cuò)誤的T,置換為T(mén),死循環(huán)激活細(xì)胞周期中止（MMRs活性低的細(xì)胞系對(duì)Temozolomide耐受）MMRs活性缺失時(shí)：細(xì)胞釋放O6-alkylgunine-DNA-alkyltransferase，定量清除O6的藥物修飾耐藥性Temozolomide（1990后）治療惡性膠質(zhì)瘤和黑素瘤4ET-743,Yondelis,使雙螺旋向大溝處彎曲抑制細(xì)胞周期（nonp53-dependentapotosis)和TC-NER途徑，形成失活的核酸酶/ET-743/DNA復(fù)合物無(wú)法修復(fù)的DNA單鏈斷裂，細(xì)胞周期停滯于G2期+DNA合成抑制；抑制c-jun,c-fos等基因表達(dá)選擇性阻斷人惡性肉瘤細(xì)胞MDR1(multidrugresistancegene,MDR1)的轉(zhuǎn)錄活性。ET-743,Yondelis,使雙螺旋向大溝處彎曲5交聯(lián)劑不同長(zhǎng)度的化學(xué)橋連接兩個(gè)DNA烷化集團(tuán)，在同一條/兩條互補(bǔ)鏈上堿基烷化。耐藥性：DNA修復(fù)酶識(shí)別交聯(lián)導(dǎo)致的DNA螺旋變形，切除該加和物。氮芥chlormethineChlorambucil,苯環(huán)吸電子基降低Cl活性，藥效最慢，毒性最小發(fā)現(xiàn)源于芥子氣，淋巴抑制，白血球明顯減少。毒性大，DNA水平無(wú)選擇性交聯(lián)劑不同長(zhǎng)度的化學(xué)橋連接兩個(gè)DNA烷化集團(tuán)，在同一條/兩條6其他類(lèi)氮芥提高靶向性，以天然物為載體，提高選擇性Melphalan氨基毒性?；蟑熜嗤?，毒性低Prednimustine（治療淋巴瘤）一些腫瘤細(xì)胞中存在甾類(lèi)激素受體烷化劑和激素雙重作用，選擇性好其他類(lèi)氮芥MelphalanPrednimustine（治療7Cyclophosphamide環(huán)磷酰胺抗癌譜廣，磷酰胺不穩(wěn)定，在pH4.0-6.0水溶液中遇熱水解（早期認(rèn)為是氮芥Prodrug)強(qiáng)吸電子基，降低N原子親核性，體外無(wú)活性，體內(nèi)代謝生成磷酰氮芥，強(qiáng)烷化劑（生物前體型藥物）對(duì)腫瘤細(xì)胞選擇性強(qiáng)，毒性低丙稀醛可由美司鈉中和Cyclophosphamide抗癌譜廣，磷酰胺不穩(wěn)定，在p8環(huán)磷酰胺合成環(huán)磷酰胺合成9氮丙啶類(lèi)Thiotepa前藥，P450轉(zhuǎn)化Diaziquone絲裂霉素-C，Mitomycin-C1958年從Streptomycescaespitosus培養(yǎng)液中提取的光譜抗腫瘤抗生素作用基團(tuán)：醌、氮丙啶、氨基甲酸酯DNA小溝G的N2優(yōu)先形成加合物腫瘤中心血供不足而含氧量低，可選擇性發(fā)生醌基還原。治療上消化道癌，乳腺癌，淺表膀胱腫瘤水溶液不穩(wěn)定，酸堿高溫下加速分解氮丙啶類(lèi)ThiotepaDiaziquone絲裂霉素-C，M10甲磺酸酯類(lèi)(非氮芥類(lèi)烷化劑）白消安busulfan甲磺酸酯類(lèi)(非氮芥類(lèi)烷化劑）白消安busulfan11亞硝基脲類(lèi)（nitrosoureas)Carmustine易通過(guò)BBB，可治腦瘤酸性下穩(wěn)定，堿性條件分解生成CO2亞硝基使N原子與相鄰羰基之間的鍵不穩(wěn)定，分解生成親核性試劑，DNA產(chǎn)生烷基化lomustineRanimustine易透過(guò)BBB，對(duì)骨髓有抑制毒性以糖為載體，增加水溶性，降低毒性亞硝基脲類(lèi)（nitrosoureas)Carmustinel12鉑配合物1960s偶然發(fā)現(xiàn),Rosenberg在含E-coli的發(fā)電細(xì)胞中鉑金電場(chǎng)中有順鉑化合物，能阻止細(xì)胞分裂。細(xì)胞毒性，對(duì)腫瘤有抑制作用順鉑Cisplatin共平面，反式無(wú)效;固態(tài)、室溫穩(wěn)定，水溶液中不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉(zhuǎn)化為反式，并生成有毒的低聚物，加熱170o轉(zhuǎn)化為反式，270o分解結(jié)合長(zhǎng)春堿治療睪丸癌完全緩解率59%，卵巢癌30%活潑離子與DNA分子兩個(gè)嘌呤堿基絡(luò)合形成螯合物，嵌在DNA上，使DNA斷鍵，順式與DNA作用，反式無(wú)效鉑配合物1960s偶然發(fā)現(xiàn),Rosenberg在含E-co13卡鉑Carboplatin毒性小，水溶性好治療晚期卵巢癌和小細(xì)胞肺癌耐受更好，骨髓移植更明顯Oxaliplatin,治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌劑量限制性毒性順鉑的結(jié)構(gòu)改造卡鉑CarboplatinOxaliplatin,治療轉(zhuǎn)移14序列選擇性DNA交聯(lián)劑SJG-136(PhaseII，卵巢癌等)Pyrrolobenzodiazepine二聚體GATCCTAGSJG-136的亞氨基團(tuán)和G的N2共價(jià)結(jié)合，在DNA小溝形成鏈間交聯(lián)。很少有分子暴露在溝外，無(wú)螺旋結(jié)構(gòu)扭曲，避免DNA修復(fù)酶對(duì)加合物的識(shí)別。Bizelesin,SJG-136類(lèi)似物，經(jīng)化學(xué)轉(zhuǎn)化失去Cl形成雙環(huán)丙烷和醌?？玳g距6bp,交聯(lián)反向DNA的兩個(gè)A的N3部位。嚴(yán)重骨髓抑制序列選擇性DNA交聯(lián)劑SJG-136(PhaseII，卵15DNA嵌入劑Doxorubicin廣譜抗癌結(jié)構(gòu)形狀扁平，由三至四個(gè)合并芳香環(huán)組成，嵌入DNA分子，平面集團(tuán)與螺旋的軸線(xiàn)垂直并通過(guò)氫鍵和范德華力與上下堿基對(duì)相互作用。許多優(yōu)先選擇富含GC序列機(jī)制1：結(jié)合DNA，干擾DNA轉(zhuǎn)錄等過(guò)程機(jī)制2：結(jié)合DNA與拓?fù)洚悩?gòu)酶，片段斷裂機(jī)制3：結(jié)合細(xì)胞膜，改變膜流動(dòng)性和離子通道，干擾細(xì)胞內(nèi)生化平衡毒性：半醌結(jié)構(gòu)行車(chē)導(dǎo)致自由基或羥基產(chǎn)生，螯合Ca2+,Fe2+,DNA和細(xì)胞損傷，心臟毒性DaunorubicinAclarubicinDNA嵌入劑Doxorubicin廣譜抗癌結(jié)構(gòu)形狀扁平，由三16epirubicinIdarubicin,theonlyoral/IVdruginanthracyclines三環(huán)類(lèi)：Mitoxantrone,優(yōu)先結(jié)合富含GCDNA被切開(kāi)Dactinomycin放線(xiàn)菌素DepirubicinIdarubicin,theonly17Dactinomycin,吩噁嗪環(huán)嵌入DNAGC環(huán)肽位于DNA小溝Dactinomycin,18DNA切割劑序列選擇性的結(jié)合腫瘤細(xì)胞的DNA，使DNA鏈斷裂嵌入DNA，sulfonium結(jié)合DNA磷酸鹽殘基Fe（II）離子復(fù)合物和氧作用產(chǎn)生自由基，導(dǎo)致單/雙鏈斷裂藥物攝取/與DNA/組蛋白成氫鍵DNA切割劑序列選擇性的結(jié)合腫瘤細(xì)胞的DNA，使DNA鏈斷裂19DNATopoisomerasesinhibitorsDNA拓?fù)洚悩?gòu)酶參與DNA分裂、退火和拓?fù)錉顟B(tài)，催化形成染色體DNA的超螺旋和解旋。若DNA不解旋，信息轉(zhuǎn)錄終止，相關(guān)蛋白不能合成，細(xì)胞死亡。TopoI在DNA單鏈上造成瞬時(shí)缺口，Pi和酶的Y結(jié)合，旋轉(zhuǎn)釋放DNA超螺旋壓力，重新連接兩端。TopoII同時(shí)剪除雙鏈DNADNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的抑制，可中斷DNA的復(fù)制/轉(zhuǎn)錄，抗腫瘤藥物的重要靶點(diǎn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)/繁殖>>正常細(xì)胞選擇性毒性DNATopoisomerasesinhibitorsD20喜樹(shù)堿camptothecinTopoIinhibitor共價(jià)結(jié)合topoI/DNA斷裂復(fù)合物堿性水溶液中內(nèi)酯開(kāi)環(huán)毒性大，水溶性差Topotecan,加入羥基和二甲氨基增加溶解度。中性條件內(nèi)酯開(kāi)環(huán)，無(wú)活性。S期TopoIinhibitors代謝Irinotecan,前藥，S期SN-38細(xì)胞毒性200~2000X喜樹(shù)堿camptothecinTopotecan,加入羥基21TopoIIinhibitorsPodophyllotoxin鬼臼毒素美國(guó)mandrake根莖提取的生物堿Etoposide治療支氣管小細(xì)胞癌，效果最好抑制TopoIIa,TopoIIbteniposideAmsacrine有效性/毒性類(lèi)似doxorubicinTopoIIinhibitorsPodophylloto22抗癌藥物Anticancerdrugs參考書(shū)目：抗癌藥物的化學(xué)與藥理學(xué)，原著DavidE.Thurston，主譯劉吉成，人民衛(wèi)生出版社，2008Tumor/neoplasm:非正常組織團(tuán)塊導(dǎo)致的細(xì)胞過(guò)度增殖，組織異常生長(zhǎng)?？刂萍?xì)胞生長(zhǎng)機(jī)制失控。Cancer:單個(gè)/多個(gè)細(xì)胞生長(zhǎng)失去控制的疾病。一般根據(jù)其產(chǎn)生部位的組織類(lèi)型命名Facts:死亡率居第二位1/3一生中患癌癥，全球約2200萬(wàn)患者，每年新增約1000萬(wàn)?因癌癥而死亡，主要死因是原發(fā)性腫瘤通過(guò)細(xì)胞轉(zhuǎn)移機(jī)制擴(kuò)散(metastasis)治療費(fèi)用昂貴，~10萬(wàn)美元/年/人（美國(guó)）主要治療手段為手術(shù)、放射治療和化學(xué)治療，unmetmarket抗癌藥物Anticancerdrugs參考書(shū)目：抗癌藥物的23Oncogenes:致癌基因Tumorsuppressorgenes:腫瘤抑制基因，如p53Tumorigenesis:多步驟，基因在不同位點(diǎn)發(fā)生修飾，點(diǎn)突變/chromosomaltranslocations同時(shí)滿(mǎn)足6種變化(Weinberg)生長(zhǎng)信息自足/對(duì)生長(zhǎng)抑制信息不敏感/對(duì)細(xì)胞凋亡的規(guī)避/復(fù)制潛能失去控制/持續(xù)的血管形成/組織侵犯和轉(zhuǎn)移致癌因素：內(nèi)因：突變/DNA插入或缺失/表觀遺傳改變/轉(zhuǎn)錄或翻譯機(jī)制失誤/遺傳外因：病毒（EB）/細(xì)菌感染/化學(xué)污染（氯乙烯，石棉）/a,b,g,X射線(xiàn)，UVC抗癌藥物分類(lèi)：作用于DNA的藥物（氮芥，1940s)抗代謝藥（甲氨蝶呤，1950s)抗微管蛋白劑（紫杉醇、長(zhǎng)春堿，1990s)分子靶向藥物（Gleevec,2000s)Oncogenes:致癌基因抗癌藥物分類(lèi)：241.直接作用于DNA的藥物干擾DNA的合成加工細(xì)胞凋亡（非選擇性，毒性）烷化劑:用化學(xué)性質(zhì)活潑的化合物親電中心與DNA親核中心共價(jià)鍵結(jié)合烷化劑以烷基取代集團(tuán)中的氫原子，使DNA斷裂或使復(fù)制時(shí)堿基配對(duì)錯(cuò)碼，DNA結(jié)構(gòu)功能損壞細(xì)胞死亡Dacarbazine:治療黑色素瘤1.直接作用于DNA的藥物干擾DNA的合成加工細(xì)胞凋亡25Temozolomide（1990后）治療惡性膠質(zhì)瘤和黑素瘤，高F,可進(jìn)入CNS，DNA大溝處G甲基化，穩(wěn)定的小分子CO2和N2推動(dòng)反應(yīng)機(jī)理推測(cè)：DNA修飾中，Mismatchrepairenzymes(MMRs)檢測(cè)出O6-MeG-T，不斷切除錯(cuò)誤的T,置換為T(mén),死循環(huán)激活細(xì)胞周期中止（MMRs活性低的細(xì)胞系對(duì)Temozolomide耐受）MMRs活性缺失時(shí)：細(xì)胞釋放O6-alkylgunine-DNA-alkyltransferase，定量清除O6的藥物修飾耐藥性Temozolomide（1990后）治療惡性膠質(zhì)瘤和黑素瘤26ET-743,Yondelis,使雙螺旋向大溝處彎曲抑制細(xì)胞周期（nonp53-dependentapotosis)和TC-NER途徑，形成失活的核酸酶/ET-743/DNA復(fù)合物無(wú)法修復(fù)的DNA單鏈斷裂，細(xì)胞周期停滯于G2期+DNA合成抑制；抑制c-jun,c-fos等基因表達(dá)選擇性阻斷人惡性肉瘤細(xì)胞MDR1(multidrugresistancegene,MDR1)的轉(zhuǎn)錄活性。ET-743,Yondelis,使雙螺旋向大溝處彎曲27交聯(lián)劑不同長(zhǎng)度的化學(xué)橋連接兩個(gè)DNA烷化集團(tuán)，在同一條/兩條互補(bǔ)鏈上堿基烷化。耐藥性：DNA修復(fù)酶識(shí)別交聯(lián)導(dǎo)致的DNA螺旋變形，切除該加和物。氮芥chlormethineChlorambucil,苯環(huán)吸電子基降低Cl活性，藥效最慢，毒性最小發(fā)現(xiàn)源于芥子氣，淋巴抑制，白血球明顯減少。毒性大，DNA水平無(wú)選擇性交聯(lián)劑不同長(zhǎng)度的化學(xué)橋連接兩個(gè)DNA烷化集團(tuán)，在同一條/兩條28其他類(lèi)氮芥提高靶向性，以天然物為載體，提高選擇性Melphalan氨基毒性?；蟑熜嗤?，毒性低Prednimustine（治療淋巴瘤）一些腫瘤細(xì)胞中存在甾類(lèi)激素受體烷化劑和激素雙重作用，選擇性好其他類(lèi)氮芥MelphalanPrednimustine（治療29Cyclophosphamide環(huán)磷酰胺抗癌譜廣，磷酰胺不穩(wěn)定，在pH4.0-6.0水溶液中遇熱水解（早期認(rèn)為是氮芥Prodrug)強(qiáng)吸電子基，降低N原子親核性，體外無(wú)活性，體內(nèi)代謝生成磷酰氮芥，強(qiáng)烷化劑（生物前體型藥物）對(duì)腫瘤細(xì)胞選擇性強(qiáng)，毒性低丙稀醛可由美司鈉中和Cyclophosphamide抗癌譜廣，磷酰胺不穩(wěn)定，在p30環(huán)磷酰胺合成環(huán)磷酰胺合成31氮丙啶類(lèi)Thiotepa前藥，P450轉(zhuǎn)化Diaziquone絲裂霉素-C，Mitomycin-C1958年從Streptomycescaespitosus培養(yǎng)液中提取的光譜抗腫瘤抗生素作用基團(tuán)：醌、氮丙啶、氨基甲酸酯DNA小溝G的N2優(yōu)先形成加合物腫瘤中心血供不足而含氧量低，可選擇性發(fā)生醌基還原。治療上消化道癌，乳腺癌，淺表膀胱腫瘤水溶液不穩(wěn)定，酸堿高溫下加速分解氮丙啶類(lèi)ThiotepaDiaziquone絲裂霉素-C，M32甲磺酸酯類(lèi)(非氮芥類(lèi)烷化劑）白消安busulfan甲磺酸酯類(lèi)(非氮芥類(lèi)烷化劑）白消安busulfan33亞硝基脲類(lèi)（nitrosoureas)Carmustine易通過(guò)BBB，可治腦瘤酸性下穩(wěn)定，堿性條件分解生成CO2亞硝基使N原子與相鄰羰基之間的鍵不穩(wěn)定，分解生成親核性試劑，DNA產(chǎn)生烷基化lomustineRanimustine易透過(guò)BBB，對(duì)骨髓有抑制毒性以糖為載體，增加水溶性，降低毒性亞硝基脲類(lèi)（nitrosoureas)Carmustinel34鉑配合物1960s偶然發(fā)現(xiàn),Rosenberg在含E-coli的發(fā)電細(xì)胞中鉑金電場(chǎng)中有順鉑化合物，能阻止細(xì)胞分裂。細(xì)胞毒性，對(duì)腫瘤有抑制作用順鉑Cisplatin共平面，反式無(wú)效;固態(tài)、室溫穩(wěn)定，水溶液中不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉(zhuǎn)化為反式，并生成有毒的低聚物，加熱170o轉(zhuǎn)化為反式，270o分解結(jié)合長(zhǎng)春堿治療睪丸癌完全緩解率59%，卵巢癌30%活潑離子與DNA分子兩個(gè)嘌呤堿基絡(luò)合形成螯合物，嵌在DNA上，使DNA斷鍵，順式與DNA作用，反式無(wú)效鉑配合物1960s偶然發(fā)現(xiàn),Rosenberg在含E-co35卡鉑Carboplatin毒性小，水溶性好治療晚期卵巢癌和小細(xì)胞肺癌耐受更好，骨髓移植更明顯Oxaliplatin,治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌劑量限制性毒性順鉑的結(jié)構(gòu)改造卡鉑CarboplatinOxaliplatin,治療轉(zhuǎn)移36序列選擇性DNA交聯(lián)劑SJG-136(PhaseII，卵巢癌等)Pyrrolobenzodiazepine二聚體GATCCTAGSJG-136的亞氨基團(tuán)和G的N2共價(jià)結(jié)合，在DNA小溝形成鏈間交聯(lián)。很少有分子暴露在溝外，無(wú)螺旋結(jié)構(gòu)扭曲，避免DNA修復(fù)酶對(duì)加合物的識(shí)別。Bizelesin,SJG-136類(lèi)似物，經(jīng)化學(xué)轉(zhuǎn)化失去Cl形成雙環(huán)丙烷和醌?？玳g距6bp,交聯(lián)反向DNA的兩個(gè)A的N3部位。嚴(yán)重骨髓抑制序列選擇性DNA交聯(lián)劑SJG-136(PhaseII，卵37DNA嵌入劑Doxorubicin廣譜抗癌結(jié)構(gòu)形狀扁平，由三至四個(gè)合并芳香環(huán)組成，嵌入DNA分子，平面集團(tuán)與螺旋的軸線(xiàn)垂直并通過(guò)氫鍵和范德華力與上下堿基對(duì)相互作用。許多優(yōu)先選擇富含GC序列機(jī)制1：結(jié)合DNA，干擾DNA轉(zhuǎn)錄等過(guò)程機(jī)制2：結(jié)合DNA與拓?fù)洚悩?gòu)酶，片段斷裂機(jī)制3：結(jié)合細(xì)胞膜，改變膜流動(dòng)性和離子通道，干擾細(xì)胞內(nèi)生化平衡毒性：半醌結(jié)構(gòu)行車(chē)導(dǎo)致自由基或羥基產(chǎn)生，螯合Ca2+,Fe2+,DNA和細(xì)胞損傷，心臟毒性DaunorubicinAclarubicinDNA嵌入劑Doxorubicin廣譜抗癌結(jié)構(gòu)形狀扁平，由三38epirubicinIdarubicin,theonlyoral/IVdruginanthracyclines三環(huán)類(lèi)：Mitoxantrone,優(yōu)先結(jié)合富含GCDNA被切開(kāi)Dactinomycin放線(xiàn)菌素D