血友病治療新進(jìn)展

直擊ASH：血友病治療新進(jìn)展01：半衰期在因子治療中的重要性02：SHLFVIII半衰期延長的臨床獲益03：EHL

FVIII臨床獲益主要內(nèi)容凝血因子治療進(jìn)展非因子治療新進(jìn)展基因治療新進(jìn)展WFH指南：在給藥劑量和頻次一定的情況下，

因子水平主要受半衰期影響影響血友病患者體內(nèi)因子水平的因素變量對因子水平的影響最重要

頻次頻次加倍（劑量不變）額外覆蓋~5個(gè)半衰期

半衰期/清除率T1/2加倍可額外覆蓋~5個(gè)半衰期次要

劑量劑量加倍可額外覆蓋1個(gè)半衰期回收率回收率加倍可額外覆蓋1個(gè)半衰期預(yù)防治療方案(劑量/頻次)個(gè)體PK參數(shù)，因子回收率和半衰期/清除率使用的凝血因子PK特性01：半衰期在因子治療中的重要性半衰期越長，維持體內(nèi)因子1%以上時(shí)間更長1

示意圖：輸注相同劑量FVIII后FVIII濃度到達(dá)1%的時(shí)間3半衰期是藥物在體內(nèi)的量或血藥濃度下降一半所需要的時(shí)間，是衡量藥物從體內(nèi)消除快慢的指標(biāo)201：半衰期在因子治療中的重要性半衰期與出血頻率成負(fù)相關(guān)

半衰期(h)一項(xiàng)開放標(biāo)簽、前瞻性群組隊(duì)列研究，納入24例既往接受治療的重型血友病A患兒，單次靜脈注射50IU/kgFVIII，分析藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，計(jì)算半衰期及FVIII<1%的時(shí)間，出血事件由患者父母記錄，并由專業(yè)醫(yī)生評估和復(fù)核年出血率半衰期(h)年關(guān)節(jié)出血率01：半衰期在因子治療中的重要性年齡半衰期主要受患者年齡、血型等自身因素以及所用凝血因子分子結(jié)構(gòu)的影響

年齡1個(gè)體半衰期隨年齡逐漸增加血型1O型血的患者半衰期相對較短而其他血型之間無明顯差體內(nèi)VWF水平1具有較高水平的患者顯示較長的半衰期使用的凝血因子1,2外部因素內(nèi)部因素可控因素不可控因素由于結(jié)構(gòu)及性質(zhì)差異，不同凝血因子制劑在相同個(gè)體中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(包括半衰期)也不同01：半衰期在因子治療中的重要性半衰期延長分子機(jī)制：

-多聚糖分支：可穩(wěn)固多肽鏈的結(jié)構(gòu)，延長半衰期

-唾液酸化：唾液酸覆蓋可保護(hù)糖蛋白不被快速清除唾液酸化：降低清除率(延長半衰期)肝細(xì)胞與末端半乳糖結(jié)合，被清除內(nèi)化和蛋白水解甘露糖N-乙酰胺基葡糖(GlcNAc)半乳糖唾液酸ASGPR：脫唾液酸糖蛋白受體唾液酸覆蓋可干擾肝細(xì)胞中ASGPR介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，保護(hù)糖蛋白不被快速清除3去除多聚糖的糖蛋白，容易受蛋白酶水解，多聚糖可穩(wěn)固多肽鏈結(jié)構(gòu)，延長蛋白質(zhì)的半衰期1,2=N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)=半乳糖(Gal)=甘露糖(Man)=巖藻糖(Fuc)=N-乙酰神經(jīng)氨酸(NANA)/唾液酸機(jī)制一：多聚糖分支機(jī)制二：唾液酸化四分支唾液酸化多聚糖02：SHLFVIII半衰期延長的臨床獲益%結(jié)構(gòu)占比/覆蓋率4其他FVIII科躍奇?三分支結(jié)構(gòu)多聚糖四分支結(jié)構(gòu)多聚糖唾液酸化(%)科躍奇?優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)，

具有更高水平的N?多聚糖分支和唾液酸化作用02：SHLFVIII半衰期延長的臨床獲益糖基化水平與FVIII半衰期有很強(qiáng)的相關(guān)性經(jīng)校正R2=0.978半衰期，小時(shí)半衰期增加半衰期，小時(shí)半衰期增加經(jīng)校正R2=0.892分支比例增加分支比例增加相對%面積相對%面積科躍奇?其他FVIII科躍奇?其他FVIII三分支唾液酸化多聚糖四分支唾液酸化多聚糖科躍奇?更高的多聚糖分支和唾液酸化水平

使其PK特性改善，半衰期延長

02：SHLFVIII半衰期延長的臨床獲益FVIII半衰期延長，能否帶來更好的臨床獲益？02：SHLFVIII半衰期延長的臨床獲益2020

ASH會(huì)議：患者從拜科奇?轉(zhuǎn)換為科躍奇?預(yù)防治療的療效LEOPOLDIPartB和LEOPOLDKids是一項(xiàng)3期、多中心、開放標(biāo)簽研究，納入接受按需治療或預(yù)防治療的重型血友病A患者，任何FVIII≥50ED，無FVIII抑制物史，治療方案由研究者分配LEOPOLDIPartB>12歲LEOPOLDKids≤12歲

2/W或3/W，

20~50IU/kg科躍奇?，1年≥2/W，

25~50IU/kg科躍奇?，6個(gè)月評估：LEOPOLDIPartB和LEOPOLDKids中，既往接受拜科奇?治療的患者，轉(zhuǎn)換接受科躍奇?預(yù)防治療的療效和安全性02：SHLFVIII半衰期延長的臨床獲益轉(zhuǎn)換為科躍奇?預(yù)防治療后ABR、關(guān)節(jié)ABR以及自發(fā)性ABR顯著降低中位ABRLEOPOLDI(n=22)(＞12歲)LEOPOLDKids(n=13)

(0~6歲)LEOPOLDKids(n=11)(6~12歲)ND：無數(shù)據(jù)科躍奇?拜科奇?科躍奇?拜科奇?科躍奇?拜科奇?02：SHLFVIII半衰期延長的臨床獲益延長半衰期(EHL)重組FVIII：降低輸注負(fù)擔(dān)，獲得更高的因子水平Fc融合蛋白是指利用基因工程技術(shù)將免疫球蛋白(IgG、IgA等)的Fc段與某種具有生物學(xué)活性的功能蛋白分子融合而產(chǎn)生的新型蛋白產(chǎn)品類型用途半衰期ADYNOVATE?1PEG-rFVIII按需治療圍手術(shù)期止血常規(guī)預(yù)防11.8–14.7hESPEROCT?1PEG-rFVIII按需治療圍手術(shù)期止血常規(guī)預(yù)防14.7–21.7hBAY94-9027(JIVI)PEG-rFVIII預(yù)防治療、按需治療和手術(shù)圍手術(shù)期管理2~19h3ELOCTA?1rFVIIIFc，BDD按需治療圍手術(shù)期止血常規(guī)預(yù)防12.7–19.7hBIVV0011rFVIIIFc-vWF-XTENBDDNR-37hBDD，B區(qū)缺失；EHL，延長半衰期；NR，無報(bào)告；PEG-rFVIII，聚乙二醇化重組FVIII；rFVIIIFc，F(xiàn)C融合重組FVIII；vWF，血管性血友病因子；XTEN，延伸重組多肽延長半衰期的FVIII通過分子修飾，較標(biāo)準(zhǔn)FVIII半衰期延長凝血因子融合蛋白，如IgG1或白蛋白的Fc聚乙二醇化(PEG)連接到凝血因子隨機(jī)位點(diǎn)或特定位點(diǎn)，通過減緩降解和腎消除延長半衰期主要是通過新生Fc受體，新生Fc受體能夠使其在血漿再循環(huán)，進(jìn)而延長半衰期2種修飾技術(shù)4目前在研的延長半衰期產(chǎn)品03：EHLFVIII臨床獲益01：半衰期在因子治療中的重要性02：SHLFVIII半衰期延長的臨床獲益03：EHL

FVIII臨床獲益凝血因子治療進(jìn)展非因子治療新進(jìn)展基因治療新進(jìn)展主要內(nèi)容非因子替代治療：血友病治療的新選擇產(chǎn)品類型臨床狀態(tài)雙特異性抗體Emicizumab1,2人源化雙特性抗體，模擬FVIIIIII期/上市Mim83人源化雙特異性抗體模擬FVIIINR抗凝途徑抑制劑NN-7415(concizumab)1,4抗TFPI人源化單克隆抗體III期ALT-AT3(fitusiran)5抗AT3siRNAI/II期非因子替代治療主要包括兩種方法：雙特異性抗體(模擬FVIII)和抗凝途徑抑制劑雙特異性抗體：EmicizumabEmicizumab：人源化雙特異性抗體，橋連FIXa和FX，模擬FVIII功能1半衰期長達(dá)4至5周，皮下注射給藥血栓性不良事件和血栓性微血管病已報(bào)告23例血栓病例2,已報(bào)告4例血栓性微血管病2,#致死性事件已報(bào)告44例2注射部位反應(yīng)發(fā)生于22%的患者(HAVEN匯總數(shù)據(jù))3安全性（截止2020.6.30）所有研究，基于模型的需治療出血ABR為1.4，始終維持在較低水平在121-144周(n=170)期間，82.4%患者0出血，15.3%患者發(fā)生1-3次需治療的出血截止2020.5.15，HAVEN1-4研究納入400例患者進(jìn)行療效分析1安全性療效Mim8:下一代雙特異性抗體，人源化的雙特異性抗體，皮下注射預(yù)防治療有無抑制物患者血友病A的治療在臨床前模型中，比雙特異性抗體Emicizumab

效價(jià)增加15倍雙特異性抗體：

Mim8食蟹猴TGA試驗(yàn)，凝血酶峰值呈劑量依賴性增加劑量達(dá)3mg/kg/周，持續(xù)26周，耐受性好未見血栓或其他凝血過度激活的征象未觀察到血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原濃度或凝血酶原時(shí)間的顯著變化TGA:凝血酶生成試驗(yàn)抗凝途徑抑制劑：抗凝血酶/組織因子/蛋白C的抑制劑抗凝血酶抑制劑2組織因子途徑抑制劑蛋白C抑制劑實(shí)驗(yàn)室和臨床試驗(yàn)已證實(shí)：抑制天然的抗凝途徑，能夠恢復(fù)止血平衡1體內(nèi)的抗凝血酶可以通過滅活FXa及凝血酶發(fā)揮抗凝作用2降低血漿抗凝血酶的水平，可促進(jìn)血栓形成、恢復(fù)止血2組織因子途徑抑制因子(TFPI)是組織因子凝血途徑最主要的負(fù)性調(diào)控因子2，已證實(shí)抑制TFPI可以減少出血1活化的蛋白C(APC)是一種強(qiáng)力抗凝酶，通過蛋白水解作用不可逆地滅活FVa和FVIIIa而下調(diào)凝血過程2，蛋白C抑制劑可以選擇性抑制APC3抗凝途徑抑制劑：抗AT3siRNA:FitusiranFitusiran通過天然RNA干擾機(jī)制降低AT活性，增加凝血酶生成，恢復(fù)凝血平衡，用于有/無抑制物的血友病A或B患者每月1次皮下注射每月1次皮下注射Fitusiran，降低患者的抗凝血酶活性

(自基線降低72%-85%)觀察期間總體ABR中位數(shù)為0.84fitusiran耐受性好，未檢測到抗藥物抗體截止2020年3月10日數(shù)據(jù)已完成1期研究OLE：開放標(biāo)簽擴(kuò)展期研究正在進(jìn)行的II期OLE研究主要內(nèi)容凝血因子治療進(jìn)展非因子治療新進(jìn)展基因治療新進(jìn)展01：半衰期在因子治療中的重要性02：SHLFVIII半衰期延長的臨床獲益03：EHL

FVIII臨床獲益抗逆轉(zhuǎn)錄病毒和慢病毒載體非病毒載體腺相關(guān)病毒(AAV)相關(guān)載體載體介導(dǎo)1細(xì)胞介導(dǎo)2基因治療的方法巨核細(xì)胞或血小板誘導(dǎo)多能干細(xì)胞iPSC外周血來源的內(nèi)皮細(xì)胞

首個(gè)在血友病動(dòng)物模型有效基因轉(zhuǎn)移的載體3迄今為止唯一用于血友病患者獲得治療性FVIII和IX水平的載體3AAV載體不同亞型可以轉(zhuǎn)移基因到不同的組織，提供持續(xù)的轉(zhuǎn)基因表達(dá)1公司BayerBioMarinTakedaFreelineSangamoPfizer血清型AAVhu37AAV5AAV8AAVS3AAV6產(chǎn)品Bay2599023BNM270TAK-754AAV8-HLP-hFVIII-V3BSB-525目前在研的血友病A基因治療產(chǎn)品進(jìn)展產(chǎn)品研究階段載體/轉(zhuǎn)基因最高載體劑量(Vg/Kg)因子表達(dá)/活性(IU/dl)ValoctocogeneroxaparvovecBMN2701,2,3III期rAAV5/BDD-FVIII6×1013單劑量注射后FVIII表達(dá)接近4年BAX8881I/II(招募)rAAV8/BDD-FVIIINANASPK-80111,4I/II期rAAV-Spark200/BDD-FVIII2×1012穩(wěn)定持續(xù)表達(dá)FVIII>2年BAY25990231,5I/II期rAAVhu37/BDD-FVIIINA6例患者中有5例維持FVIII水平>5%BSB-5251,6I/II期rAAV2/6/BDD-FVIIINA大劑量隊(duì)列(3×1013vg/kg)，5周內(nèi)獲得正常范圍的FVIII活性，維持40周BDD，B區(qū)缺失；rA