心衰治療藥物進(jìn)展

福建醫(yī)科大學(xué)重組人腦利鈉肽（rhBNP）奈西立肽（Nesiritide）心活素（國(guó)產(chǎn)）

內(nèi)皮素受體阻滯劑

Tezosentan

血管加壓素受體拮抗劑托伐普坦（Tolvaptan）鈣增敏劑左西孟旦（Levosimendan）腎素抑制劑阿利吉侖(Aliskiren)中藥：3血液動(dòng)力學(xué)異常心臟的泵功能減退外周循環(huán)阻力增高和終末器官異常神經(jīng)體液機(jī)制交感神經(jīng)系統(tǒng)激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)-醛固酮系統(tǒng)激血管加壓素的激活心肌損害和心室重塑心衰的病理生理機(jī)制作用：利尿，減輕前負(fù)荷，減少血容量，減輕肺

淤血、減輕外周水腫原則：1.注意水電平衡

2.藥物相互作用

3.根據(jù)腎功能選擇用藥襻利尿劑：呋噻咪、拖拉噻咪、布美他尼噻嗪類利尿劑：雙氫克尿噻其他：螺內(nèi)酯等

血管加壓素受體拮抗劑托伐普坦（Tolvaptan）CHF時(shí)AVP增加，引起低鈉血癥和低血容量。

EVEREST研究使用V2受體拮抗劑減輕了患者的水腫，改善了心衰的癥狀，遠(yuǎn)期療效待定腺苷A1受體拮抗劑腺苷減少腎皮質(zhì)血流和抗利尿效應(yīng)。CHF時(shí)腺苷水平升高，損害腎功能。此藥能對(duì)抗之硝普鈉：同時(shí)擴(kuò)張小動(dòng)脈和小靜脈硝酸酯類：主要擴(kuò)張小靜脈和肺小動(dòng)脈ACEI類：抑制RAS和SNS、擴(kuò)張小動(dòng)脈和小靜脈

rhBNP

后負(fù)荷

利尿醛固酮PCWP利鈉

前負(fù)荷

呼吸困難內(nèi)皮素Pharmacokinetics

ofNesiritide

IR-hBNP(nmol/L)05101520253035020406080100120140160180Time(min)IntravenousSubcutaneousClemensLE,etal.JPharmacolExpTher1998;287:67-71ZJ主要終點(diǎn)：與基線比較：給藥開(kāi)始后3小時(shí)PCWP的變化和兩組受試者呼吸困難癥狀的變化。次要終點(diǎn)：

1、各時(shí)間點(diǎn)的PCWP和肺動(dòng)脈壓的變化（給藥開(kāi)始后15、30分鐘和1、2、3、6、24小時(shí)）；

2、給藥開(kāi)始后1和3小時(shí)測(cè)定心排血量和平均右房壓；

3、給藥開(kāi)始后24小時(shí)對(duì)PCWP、呼吸困難和全身臨床狀況的作用；

4、安全性評(píng)價(jià)。ZJZJZJ多巴胺：：興奮β1受體，增增強(qiáng)心肌肌收縮力力，增加加CI收縮外周周血管：：興奮α受體，升升高血壓壓擴(kuò)張腎動(dòng)動(dòng)脈，增增加腎血血流(小劑量)腎上腺素素：興奮β1，增強(qiáng)心心肌收縮縮力，增增加CI收縮外周周血管：：興奮α受體，升升高血壓壓擴(kuò)張骨骼骼肌小動(dòng)動(dòng)脈：小小劑量時(shí)時(shí)興奮β2受體，舒張張壓降低低NA：收縮外周周血管,興奮α受體，升升高血壓壓興奮β1受體，增增強(qiáng)心肌肌收縮力力,增加CI洋地黃：：抑制心肌肌細(xì)胞膜膜鈉-鉀-ATP酶-細(xì)胞內(nèi)鈉鈉升高-促進(jìn)鈉、、鈣交換換-細(xì)胞內(nèi)鈣鈣升高-產(chǎn)生正性性肌力作作用-改善心功功能.降低SNS和RAS的活性多巴酚丁丁胺：興奮α受體，刺刺激β受體則產(chǎn)產(chǎn)生變時(shí)時(shí)和變力力的雙重重作用，，增加心心率和心心肌收縮縮力米力農(nóng)、、安立農(nóng)農(nóng)：抑制磷酸酸二酯酶酶活性，，增加細(xì)細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，增增加心肌肌收縮力力左西孟旦旦是鈣離離子增敏敏劑類藥藥物中近近年研究究最為深深入的一一個(gè)代表表藥物，，其作用用機(jī)制有有以下三三點(diǎn)：（1）鈣離子子增敏作作用（為為主）（2）磷酸二二酯酶抑抑制作用用（3）血管擴(kuò)擴(kuò)張作用用–鉀通道開(kāi)開(kāi)放特點(diǎn):增加心肌肌收縮力力,不增加心心肌耗氧氧,能夠改善善心肌的的舒張功功能新的正性性肌力藥藥-左西孟坦坦ZJLIDO研究(Lancet,2002)：用于嚴(yán)嚴(yán)重AHF/DCHF，改善善血液液動(dòng)力力學(xué)效效果明明顯優(yōu)優(yōu)于DOB，6月死亡亡率降降低(p<0.01)RUSSLAN研究(EHJ,2002):用于AMI后AHF,比較安安慰劑劑第14天/半年死死亡率率下降降(p<0.01)圍術(shù)期期低心心排(IntAnesResJ,2007):用于CABG術(shù)前EF<30%者,比米力力儂維維持CO更好改善右右心Sys/Dyd功能(IntJClic,2008):用于AHF有右心心衰者者,組織多多譜勒勒/SPAP測(cè)量,改善右右心功功能新的正正性肌肌力藥藥-左西孟孟坦ZJACEI/ARB倍他受體阻阻滯劑醛固酮受體體拮抗劑腎素抑制劑劑阿利吉侖(Aliskiren)內(nèi)皮素受體體阻滯劑Tezosentan能改善心衰衰的血液動(dòng)動(dòng)力學(xué),防止左室擴(kuò)擴(kuò)張和肥厚厚,增加鈉排泄泄腎上腺髓質(zhì)質(zhì)素(Adrenomedullin，AM)擴(kuò)張血管,利尿排鈉，，促進(jìn)血管管再生中性肽內(nèi)切切酶（neutralendopeptidase,NEP）17血管肽酶抑抑制劑(VPI）是一種可同同時(shí)抑制ACE和NEP活性的新型型藥物奧奧美曲曲拉(omapatrilat)口服長(zhǎng)效制制劑，治療療心力衰竭竭療效不劣劣于ACEI，但是血血管神經(jīng)性性水腫的發(fā)發(fā)生率增加加腫瘤壞死因因子抑制劑劑慢性心力衰衰竭患者血血中炎性因因子TNF-αα等含量顯著著升高，長(zhǎng)長(zhǎng)期高水平平TNF-αα可通過(guò)激活活中性髓鞘鞘酶途徑誘誘導(dǎo)心肌細(xì)細(xì)胞凋亡重組人促紅紅細(xì)胞生成成素（rh-EPO）18Infliximab（英夫利昔昔單抗）——人-鼠相嵌的Ig型單克隆抗抗體，與可可溶性和非非可溶性TNF-αα結(jié)合，抑制制其活性Etanercept（依那西普普）——基因工程重重組人可溶溶性TNF受體融合蛋蛋白，與可可溶性TNF-αα分子結(jié)合，，中和循環(huán)環(huán)中TNF-αα水平并抑制制其功能至今，有關(guān)關(guān)TNF-αα拮抗劑治療療心力衰竭竭的臨床試試驗(yàn)，未顯顯示其臨床床益處。中中、大劑量量TNF-αα拮抗劑有增增加心力衰衰竭患者住住院或死亡亡的風(fēng)險(xiǎn)缺血再灌注注損傷能量代謝異異常心室重構(gòu)無(wú)復(fù)流、慢慢血流心肌微循環(huán)環(huán)障礙益氣活血CHENBo-jun，etal.ChinJIntegrMed.2010,15(3):233-235指南標(biāo)準(zhǔn)化化治療方案案取得很大大進(jìn)步，但但是心衰的的預(yù)后仍無(wú)無(wú)法滿足患患者日益增增長(zhǎng)的健康康需求。與單一成分分的化學(xué)制制劑相比，，芪參益氣氣滴丸各種種成分可以以相互配伍伍協(xié)同發(fā)揮揮治療作用用，因而具具有“多靶靶點(diǎn)、多途途徑、多環(huán)環(huán)節(jié)”治療療優(yōu)勢(shì)。心功能恢復(fù)復(fù)延遲近期MACE事件住院時(shí)間和和費(fèi)用心功能衰竭竭遠(yuǎn)期MACE事件史載祥祥.中西醫(yī)醫(yī)結(jié)合合心腦腦血管管病雜雜志.2005，3（1）：2-5組方現(xiàn)代傳統(tǒng)黃芪保護(hù)心臟改善心肌能量代謝、利尿補(bǔ)氣固表利尿托毒丹參擴(kuò)張冠脈、增加血流量保護(hù)心肌降低血液粘度活血通經(jīng)祛瘀止痛三七活血止血雙向調(diào)節(jié)血液凝聚性改善心功能散瘀止血消腫定痛降香油降低血粘度抑制AngⅡ受體、鎮(zhèn)痛氣香辛散行氣活血抑制心心室重重構(gòu)改善能能量代代謝抑制細(xì)細(xì)胞凋凋亡抑制心心肌肥肥大促進(jìn)血血管新新生抑制血血小板板聚集集抑制細(xì)胞黏附擴(kuò)展冠冠脈保護(hù)內(nèi)內(nèi)皮穩(wěn)定斑斑塊改善微微循環(huán)環(huán)心肌血管血液芪參益氣滴丸多靶點(diǎn)藥理作用——ClinicalHemorheologyandMicrocirculation51(2012)177––191芪參益益氣滴滴丸對(duì)對(duì)心肌肌肥厚厚大鼠鼠抗心心肌纖纖維化化研究究——臨床血血流變變學(xué)和和微循循環(huán)學(xué)學(xué)51(2012)177–191芪參益氣滴丸基礎(chǔ)研究動(dòng)脈狹狹窄模模型AAS8周觀察察芪參益氣滴丸抑制心室擴(kuò)張芪參益益氣滴滴丸組組與對(duì)對(duì)照組組相比比，芪芪參益益氣滴滴丸抑抑制心心室擴(kuò)擴(kuò)張，，增加加射血血分?jǐn)?shù)數(shù)。芪參益益氣滴滴丸組組與對(duì)對(duì)照組組相比比，芪芪參益益氣滴滴丸明明顯減減小HW/BW值，抑抑制心心肌肥肥厚。。芪參益氣滴丸抑制心肌肥厚芪參益益氣滴滴丸(A4)抑制心心肌纖纖維增增生。。芪參益氣滴丸抑制心肌纖維化無(wú)芪參參益氣氣滴丸丸組：：MF心肌纖纖維增增生；；E組織水水腫芪參益益氣滴滴丸(A4)抑制炎炎細(xì)胞胞侵潤(rùn)潤(rùn)（CD68+）。ShamSham+QSYQAASAAS+QSYQShamSham+QSYQAASAAS+QSYQ芪參益氣滴滴丸(A4)抑制TGF-β1表達(dá)。芪參益氣滴滴丸(A4)抑制膠原沉沉積。芪參益氣滴丸抑制膠原沉積ShamSham+QSYQAASAAS+QSYQShamSham+QSYQAASAAS+QSYQ臨床資料：：2009年2月—2011年2月慢性心力力衰竭患者者120例，，心心功功能能分分級(jí)級(jí)≥≥2級(jí)。。將將其其隨隨機(jī)機(jī)分分為為治治療療組組及及對(duì)對(duì)照照組組，，每每組組60例。。兩兩組組在在性性別別、、年年齡齡、、心心功功能能分分級(jí)級(jí)方方面面比比較較差差異異均均無(wú)無(wú)統(tǒng)統(tǒng)計(jì)計(jì)學(xué)學(xué)意意義義（（p<0.05），具有有可比性性。中西醫(yī)結(jié)結(jié)合心腦腦血管病病雜志2012年8月第10卷第8期組別（例）N顯效有效無(wú)效總有效率治療組602630493.3%對(duì)照組6020241973.3%中國(guó)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)方劑學(xué)學(xué)雜志第第18卷第2期2012年1月階段A心衰高?；颊?但無(wú)結(jié)構(gòu)性心臟病或無(wú)心衰癥狀階段B有結(jié)構(gòu)性心臟病變但無(wú)心衰癥狀或體征階段C有結(jié)構(gòu)性心臟病變，既往或現(xiàn)在有心衰癥狀階段D存在需要特殊干預(yù)的治療頑固性心衰2009年美國(guó)AHA/ACC心衰指南南，根據(jù)據(jù)心衰發(fā)發(fā)生發(fā)展展的過(guò)程程，從對(duì)對(duì)心衰的的高危人人群，直直至難治治性心衰衰，分成成A、B、C、D四個(gè)階段段，提供供了從““防”到到“治””的全面面概念。。結(jié)構(gòu)性心臟病變出現(xiàn)心衰癥狀靜息時(shí)頑固心衰癥狀需要盡早早治療、、長(zhǎng)期治治療心衰是一一種進(jìn)行行性的病病變，一一旦起始始，即使使沒(méi)有新新的心肌肌損害，，臨床亦亦處于穩(wěn)穩(wěn)定階段段，仍可可自身不不斷發(fā)展展。芪參益氣氣滴丸抗抗心肌缺缺血再灌灌注損傷傷與能量量代謝的的相關(guān)研研究《國(guó)際心臟臟病學(xué)雜雜志》2012Nov17芪參益氣滴丸國(guó)際研究InternationalJournalofCardiology2012Nov17.pii:S0167-5273(12)01417-9.doi:10.1016/j.ijcard.2012.10.042.Se-QiLin,Jing-YanHanetc.Sham空白組QSYQ對(duì)照組I/R90缺血再灌灌注90min組QSYQ0.12+缺血再灌灌注組QSYQ0.6+缺血再灌灌注組QSYQ1.2+缺血再再灌注注組心肌血血流量量檢測(cè)測(cè)1.QSYQ+缺血再再灌注注組MBF明顯高高于缺缺血再再灌注注組（（無(wú)芪芪參益益氣滴滴丸）），且且劑量量越高高M(jìn)BF增加越越明顯顯（P<0.05）——圖A2.24小時(shí)后后觀察察，缺缺血再再灌注注組MBF與對(duì)照照組比比仍明明顯缺缺少，，而QSYQ組+缺血再再灌注注組MBF增加非非常顯顯著（P<0.05）——圖C芪參益氣滴丸增加心肌血流檢測(cè)各各組在在多個(gè)個(gè)時(shí)間間點(diǎn)缺缺血90分鐘再再灌注注心肌肌血流流量（（MBF）狀狀態(tài)態(tài)a空白白對(duì)對(duì)照照組組bQSYQ對(duì)照照組組c缺血血再再灌灌注注90min組dQSYQ0.12+缺血血再再灌灌注注組組eQSYQ0.6+缺血血再再灌灌注注組組fQSYQ1.2+缺血血再再灌灌注注組組Evansblue-TTC雙染染法法檢檢測(cè)測(cè)缺缺血血90min和24h心肌肌梗梗死死面面積積：：結(jié)果果顯顯示示QSYQ+缺血血再再灌灌注注組組心心肌肌梗梗死死面面積積顯顯著著低低于于無(wú)無(wú)QSYQ組（（P<0.05）。。A圖缺缺血血90min；D圖缺缺血血24h；B、E圖缺缺血血危危險(xiǎn)險(xiǎn)區(qū)區(qū)面面積積（（AAR）與與心心室室面面積積（（LV）比比值值；；C、F圖梗梗死死面面積積（（Infarctionarea）與與缺缺血血危危險(xiǎn)險(xiǎn)區(qū)區(qū)面面積積（（AAR）比比值值粉色色區(qū)區(qū)域域是是缺缺血血危危險(xiǎn)險(xiǎn)區(qū)區(qū)面面積積，，白白色色區(qū)區(qū)域域是是梗梗死死區(qū)區(qū)域域。。芪參益氣滴丸減少梗死面積能量量代代謝謝檢檢測(cè)測(cè)結(jié)果果顯顯示示：：QSYQ+缺血血組組ADP/ATP和AMP/ATP顯著著低低于于缺缺血血組組，，ATP5D顯著著高高于于缺缺血血組組，，P-MLC顯著著低低于于缺缺血血組組（（P<0.05）；；芪參參益益氣氣滴滴丸丸可可以以顯顯著著心心肌肌改改善善能能量量代代謝謝。。芪參益氣滴丸改善能量代謝a心肌肌斷斷裂裂；；b組織織水水腫腫；；c白細(xì)細(xì)胞胞侵侵潤(rùn)潤(rùn)c心肌肌纖纖維維斷斷裂裂；；d線粒體腫脹脹芪參益氣滴丸改善心肌結(jié)構(gòu)a心肌F-肌動(dòng)蛋白減減少心肌纖維斷斷裂A.心肌組織學(xué)學(xué)檢測(cè)B.F-肌動(dòng)蛋白染染色C.心肌超微結(jié)結(jié)構(gòu)芪參益氣滴滴丸抑制心心肌斷裂、、抑制線粒粒體腫脹、、減少組織織間水腫；；芪參益氣滴滴丸可以顯顯著保護(hù)心心肌，改善善心肌結(jié)構(gòu)構(gòu)。空白組芪參益氣滴滴丸組缺血再灌注組芪參益氣滴滴丸+缺血再灌注注組123412341空白對(duì)照組組2芪參益氣滴滴丸對(duì)照組組3缺血再灌注注組4芪參益氣滴滴丸+缺血再灌注注組細(xì)胞核藍(lán)色色細(xì)胞骨架紅紅色凋亡細(xì)胞TUNEL陽(yáng)性為綠色色芪參益氣滴丸抑制細(xì)胞凋亡α細(xì)胞骨架雙雙染法和末末端標(biāo)記法法心肌凋亡亡檢測(cè)結(jié)果顯示：：芪參益氣滴滴丸+缺血組細(xì)胞胞凋亡、骨骨架壞死均均顯著低于于缺血組（（P<0.05）；芪參益氣滴滴丸顯著抑抑制心肌細(xì)細(xì)胞凋亡。。QiShenYiQiPills??preventscardiacischemiareperfusioninjuryviaenergymodulationAttenuatingeffectofpost-treatmentwithQiShenYiQiPillsonmyocardial?brosisinratcardiachypertrophy芪參益氣滴滴丸干預(yù)大大鼠心肌梗梗塞后蛋白白表達(dá)的動(dòng)動(dòng)態(tài)觀察芪參益氣滴滴丸對(duì)模型型大鼠心肌肌梗死后左左室結(jié)構(gòu)及及心功能的的影響3改善能量代謝1增加心肌血流2減少心肌破壞梗死面積7抑制凋亡9抑制心室肥大10改善心功能4抑制炎細(xì)胞侵潤(rùn)8抑制膠原過(guò)度沉積MMPs表達(dá)6抑制血管緊張素II水平5抑制心肌纖維化多篇文獻(xiàn)芪芪參參益氣滴丸丸研究結(jié)果果證實(shí)：中國(guó)循證心心血管醫(yī)學(xué)學(xué)雜志2008年12月第1卷第1期芪參益氣滴滴丸抑制心心梗后心室室重構(gòu)發(fā)展展，顯著改改善患者癥癥狀。第一個(gè)站在在國(guó)際循證證醫(yī)學(xué)高度度具有自主主知識(shí)產(chǎn)權(quán)權(quán)的中醫(yī)預(yù)預(yù)防臨床研研究項(xiàng)目；；研究持續(xù)5年時(shí)間；協(xié)作醫(yī)院84家；參研者近500位；采用雙盲雙雙模擬的研研究方法；；28days≤≤心肌梗死患患者≤2yearsN=3600隨機(jī)分分組1:1芪參益益氣滴滴丸