2022年核算疫苗行業(yè)研究報告

2022年核算疫苗行業(yè)研究報告1核酸疫苗具備高效、靈活等多重優(yōu)勢，mRNA路徑近年來快速發(fā)展DNA技術(shù)相對成熟，mRNA疫苗在新冠開發(fā)上取得成功后蓬勃發(fā)展核酸疫苗是將編碼某種抗原蛋白的外源基因（DNA或RNA）直接導(dǎo)入動物體細(xì)胞內(nèi)（如以經(jīng)肌肉注射、微彈轟擊等方式），通過宿主細(xì)胞的表達(dá)系統(tǒng)合成抗原蛋白，誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生對該抗原蛋白的免疫應(yīng)答，進(jìn)而達(dá)到預(yù)防和治療疾病的目的。根據(jù)主要成分的不同，核酸疫苗可主要分為DNA疫苗和mRNA疫苗。DNA疫苗由編碼疫苗抗原的重組真核表達(dá)載體組成。為了將載體有效吸收到細(xì)胞中，注射后需要進(jìn)行電穿孔，被細(xì)胞吸收后，疫苗抗原從DNA載體中表達(dá)出來。mRNA疫苗與DNA疫苗的工作原理相同，只是繞過了第一步（DNA載體的核易位和轉(zhuǎn)錄為mRNA）。自我復(fù)制的RNA疫苗可能會使用較低劑量誘導(dǎo)保護(hù)性免疫，因為每個細(xì)胞表達(dá)的疫苗抗原更多。DNA疫苗研發(fā)相對成熟，RNA疫苗研發(fā)近年來快速發(fā)展。從核酸疫苗的技術(shù)研究發(fā)展趨勢看，DNA疫苗的研究論文發(fā)表與專利申請數(shù)量在20世紀(jì)90年代末至21世紀(jì)初達(dá)到高峰，此后整體處于穩(wěn)中有降的狀態(tài)。而RNA疫苗則隨著穩(wěn)定技術(shù)和遞送系統(tǒng)的發(fā)展步入上升期，自2014年起相關(guān)論文數(shù)和專利申請量增長明顯。2020年，Pfizer和Moderna的兩款mRNA技術(shù)疫苗在應(yīng)對COVID-19疫情上快速高效的有效性得到驗證后，RNA疫苗的研究熱度明顯超過其他類型。與傳統(tǒng)疫苗相比，mRNA疫苗通過在實驗室中改變特定病毒蛋白的mRNA，并將其注射入人體，在人體細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行病毒蛋白抗原的轉(zhuǎn)化并誘導(dǎo)人體產(chǎn)生體液免疫和細(xì)胞免疫。核酸疫苗可誘導(dǎo)較強(qiáng)的免疫反應(yīng)，開發(fā)設(shè)計速度快，可實現(xiàn)快速生產(chǎn)，生產(chǎn)成本低，易于在體外開展大規(guī)模生產(chǎn)，有利于傳染病的防控。而mRNA疫苗相比DNA疫苗也具備一些獨特優(yōu)勢：相比需要入核的DNA，mRNA不進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)部，只需要在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)表達(dá)目的蛋白;同時mRNA本身不具備感染性，亦能通過正常細(xì)胞途徑降解，并不存在感染或插入突變的風(fēng)險。mRNA疫苗可刺激較強(qiáng)的免疫反應(yīng)，序列設(shè)計和遞送系統(tǒng)是關(guān)鍵研發(fā)壁壘mRNA疫苗是將外源目的基因序列通過轉(zhuǎn)錄、合成等工藝制備的mRNA通過特定的遞送系統(tǒng)導(dǎo)入機(jī)體細(xì)胞并表達(dá)目的蛋白、刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫學(xué)反應(yīng)，從而使機(jī)體獲得免疫保護(hù)的一種核酸制劑。目前，mRNA疫苗主要以兩種序列結(jié)構(gòu)存在，傳統(tǒng)的非復(fù)制型mRNA序列和自擴(kuò)增型的mRNA疫苗序列。自擴(kuò)增型mRNA序列含有復(fù)制酶基因，可在細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)增mRNA，從而以較少的mRNA劑量生產(chǎn)較多的抗原。非復(fù)制型的mRNA疫苗結(jié)構(gòu)簡單，在人體內(nèi)無法自我復(fù)制，需要成熟的優(yōu)化工藝才能在較低的劑量誘發(fā)有效的免疫應(yīng)答。相比傳統(tǒng)疫苗的技術(shù)路徑，mRNA疫苗可指導(dǎo)體內(nèi)細(xì)胞合成蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)片段，從而觸發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答。mRNA疫苗作為外源的核酸物質(zhì)，表現(xiàn)出與病毒mRNA相似的特性，可在注射部位被抗原呈遞細(xì)胞（APC）識別，激活Toll樣受體3、TLR7和TLR8等模式識別受體，促進(jìn)APC的成熟以及炎性細(xì)胞因子和I型干擾素(IFN)的產(chǎn)生，然而由主要組織相容性復(fù)合體（MHCI類或MHCII類）分子呈遞給CD8+T細(xì)胞或CD4+T細(xì)胞，從而激活細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答。序列設(shè)計和遞送系統(tǒng)是mRNA疫苗生產(chǎn)過程中最重要的環(huán)節(jié)。mRNA疫苗的生產(chǎn)流程主要可分為六步：①序列設(shè)計：根據(jù)病原體的基因組進(jìn)行抗原序列的設(shè)計和優(yōu)化，并將其插入質(zhì)粒DNA中；②體外轉(zhuǎn)錄：質(zhì)粒DNA在體外通過噬菌體RNA聚合酶轉(zhuǎn)錄出mRNA；③純化：將mRNA通過高效液相色譜（HPLC）純化以去除污染物和其它反應(yīng)物；④納米沉淀：將純化的mRNA與脂質(zhì)在微流體混合器中混合，形成脂質(zhì)納米顆粒（LNPs），快速混合使脂質(zhì)瞬間包裹mRNA，并沉淀為自組裝納米粒子；⑤篩選：透析或過濾納米顆粒溶液，從而去除非水溶劑和任何未封裝的mRNA；⑥疫苗制備：過濾后的mRNA疫苗溶液被儲存在無菌小瓶中。序列設(shè)計可調(diào)節(jié)優(yōu)化mRNA的表達(dá)效率，是核酸疫苗發(fā)揮作用的基礎(chǔ)作為外源的核酸物質(zhì)，mRNA進(jìn)入人體內(nèi)后容易被免疫系統(tǒng)識別，被核酸酶降解。為保證mRNA疫苗的穩(wěn)定性和免疫活性，需要對mRNA序列進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計。傳統(tǒng)的非復(fù)制型mRNA序列由五部分構(gòu)成，包括5’端帽、5’端非編碼區(qū)、開放編碼區(qū)、3’端非編碼區(qū)和poly(A)尾結(jié)構(gòu)。目前主要的mRNA修飾技術(shù)主要包括：①通過對5’端帽修飾（?加帽法?）增強(qiáng)mRNA的穩(wěn)定性和促進(jìn)翻譯起始，以防止5’核酸外切酶對其降解；②在5'端和3'端非編碼區(qū)區(qū)域增加可調(diào)控序列，提高mRNA轉(zhuǎn)譯率和延長mRNA半衰期；③修飾3'poly(A)尾穩(wěn)定mRNA，增強(qiáng)蛋白質(zhì)翻譯，3'端非編碼區(qū)的特異性修飾可通過影響脫腺苷率而減緩poly(A)尾的衰變。④修飾核苷酸，減少固有免疫激活；優(yōu)化序列和密碼子，提高翻譯率。通過對編碼目標(biāo)抗原的mRNA序列進(jìn)行修飾、序列改構(gòu)或序列優(yōu)化，可以進(jìn)一步優(yōu)化mRNA疫苗的翻譯效率，增加穩(wěn)定性，并降低先天免疫原性。有效的遞送系統(tǒng)對mRNA疫苗發(fā)揮作用至關(guān)重要外源mRNA必須穿過宿主細(xì)胞膜的屏障進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)以發(fā)揮作用。由于mRNA疫苗的不穩(wěn)定性，難以通過自由擴(kuò)散的方式穿過細(xì)胞膜，其引入需要載體協(xié)助。高特異性和高效的mRNA遞送系統(tǒng)是mRNA疫苗應(yīng)用的關(guān)鍵問題之一。mRNA疫苗常用的遞送系統(tǒng)包括：裸mRNA、電穿孔、魚精蛋白、陽離子納米乳液、修飾的樹枝狀納米粒、魚精蛋白脂質(zhì)體、陽離子聚合物、陽離子聚合物脂質(zhì)體、多糖顆粒、陽離子脂質(zhì)納米顆粒、陽離子脂質(zhì)/膽固醇納米顆粒、陽離子脂質(zhì)/膽固醇/PEG納米顆粒。其中，脂質(zhì)納米顆粒（Lipidnanoparticles,LNPs）是目前主流的遞送系統(tǒng)。脂質(zhì)納米顆粒(LNPs)是目前最先進(jìn)的遞送系統(tǒng)，mRNA處于LNP的核心位臵，不易被核酸酶降解，且LNP的親脂性使其易與宿主細(xì)胞膜融合，進(jìn)而以內(nèi)吞的方式將mRNA傳遞至細(xì)胞內(nèi)。典型的脂質(zhì)納米顆粒（LNPs）由四種成分組成：①可電離的陽離子脂質(zhì)：通過促進(jìn)自組裝成病毒大?。▇100nm）的顆粒，并允許mRNA釋放到細(xì)胞質(zhì)中；②與脂質(zhì)相連的聚乙二醇（PEG）：增加制劑的半衰期；③膽固醇：穩(wěn)定劑；④天然磷脂：支持脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)。在早期的研究中，LNP的安全性已在siRNA的傳遞中得以證明，新冠疫苗的大規(guī)模臨床試驗和接種應(yīng)用也成功表明了LNP遞送載體的安全性和遞呈效果。2mRNA市場前景可觀，Bigpharma布局，Biotech涌現(xiàn)mRNA技術(shù)在疫情應(yīng)對中彰顯較大市場前景，疫苗是未來主導(dǎo)領(lǐng)域mRNA疫苗技術(shù)在新冠疫情應(yīng)對中市場前景得到較大提升。2020年是mRNA技術(shù)平臺的突破元年，新冠mRNA疫苗的推出和廣泛使用極大提升了mRNA疫苗的融資和市場活力。目前開發(fā)中的mRNA制劑有3個主要應(yīng)用：預(yù)防性疫苗、治療性疫苗和治療藥物。截至2021年7月，31家mRNA公司的180個在研產(chǎn)品中，76個為預(yù)防性疫苗，32個為治療性疫苗，72個為治療性藥物。76個預(yù)防性疫苗中，新冠疫苗占據(jù)22個，其他感染性疾病疫苗40個，未知14個。32個治療疫苗中，21個為腫瘤疫苗，其中16個為單一癌種疫苗，5個為個性化腫瘤疫苗。72個治療藥物中，13個為癌癥治療疫苗，20個為治療罕見病，17個為治療呼吸系統(tǒng)疾病。預(yù)計預(yù)防性疫苗將在未來15年內(nèi)主導(dǎo)mRNA領(lǐng)域。由于在研管線眾多，成功概率（POS）較高，mRNA比其他疫苗模式具有優(yōu)勢。根據(jù)Nature預(yù)測數(shù)據(jù)，短期內(nèi)，mRNA產(chǎn)品市場僅基于COVID-19疫苗的銷售，估計2021年其價值將超過500億美元。從目前主要mRNA疫苗國際巨頭的2021年銷售看，Pfizer全年預(yù)計368億美元，Moderna全年預(yù)計177億美元。在2023年至2025年間，預(yù)計由于主要市場對COVID-19疫苗的需求減少以及缺乏新產(chǎn)品發(fā)布，mRNA疫苗數(shù)量將下降。而隨著其他預(yù)防性疫苗和治療性疫苗的進(jìn)入，預(yù)計從2028年起mRNA疫苗市場將增長，到2035年將達(dá)到230億美元。預(yù)防性疫苗仍有望成為基石，到2035年收入將超過50%。（報告來源：未來智庫）全球龍頭疫苗公司紛紛加碼mRNA平臺布局，Biotech亦獲得較大資本青睞國際四大龍頭疫苗公司近年來加強(qiáng)mRNA平臺布局。疫苗行業(yè)存在較高的壁壘，全球市場格局集中度較高，賽諾菲、Pfizer、默沙東和GSK四大國際龍頭疫苗公司占據(jù)全球市場大部分的主要份額。近年來，海外四大龍頭公司均通過合作或收購等方式在mRNA技術(shù)平臺領(lǐng)域不斷加大深度布局力度。國內(nèi)頭部疫苗公司已開始投資加強(qiáng)新型疫苗技術(shù)和產(chǎn)品的布局。在新冠疫苗的全球研發(fā)競賽中，DNA、mRNA等新型疫苗技術(shù)大放異彩。在新冠疫苗極速審批和多方合作的研發(fā)模式下，國內(nèi)疫苗企業(yè)迎來快速實現(xiàn)技術(shù)升級的空前良機(jī)。疫苗技術(shù)上的升級使國內(nèi)企業(yè)已與國際前沿接軌，這種平臺型技術(shù)使得國內(nèi)企業(yè)跨越和國際巨頭在技術(shù)上的鴻溝，實現(xiàn)彎道追趕，促進(jìn)國內(nèi)疫苗行業(yè)的整體技術(shù)升級和長遠(yuǎn)發(fā)展。新冠疫苗的研發(fā)帶來了新技術(shù)、平臺良好布局時點。智飛生物投資深信生物布局mRNA技術(shù)。未來，公司將進(jìn)一步深化與深信生物的合作，促進(jìn)mRNA技術(shù)助力疾病防控。沃森生物分別與艾博生物和藍(lán)鵲生物合作研發(fā)新冠mRNA疫苗、帶狀皰疹mRNA疫苗和新冠變異株mRNA疫苗、流感病毒mRNA疫苗、呼吸道合胞病毒mRNA疫苗?？堤┥锱c嘉晨西海達(dá)成mRNA人用傳染病疫苗項目戰(zhàn)略合作協(xié)議。國內(nèi)mRNA疫苗公司得到極大資本青睞，Biotech不斷涌現(xiàn)。目前，艾博生物宣布完成總額超過7億美元C輪融資，刷新了中國藥企IPO前單筆融資紀(jì)錄。本輪融資由淡馬錫、景順發(fā)展市場基金、高瓴創(chuàng)投、云鋒基金、禮來亞洲基金、博裕投資等知名一線機(jī)構(gòu)共同領(lǐng)投。艾博生物自2019年年初成立以來，已經(jīng)完成四輪融資，融資總額超50億人民幣，展現(xiàn)了新冠疫苗帶動下資本市場對于mRNA技術(shù)的青睞。3新冠疫苗成為mRNA技術(shù)首次獲得FDA批準(zhǔn)上市的應(yīng)用領(lǐng)域mRNA新冠疫苗基礎(chǔ)免疫數(shù)據(jù)良好，Pfizer和Moderna相繼獲得FDA全面批準(zhǔn)。新冠疫情中，相比傳統(tǒng)技術(shù)路徑制備的新冠疫苗，mRNA新冠疫苗在基礎(chǔ)免疫上的良好表現(xiàn)也體現(xiàn)了mRNA技術(shù)平臺高效和靈活的優(yōu)勢。目前，全球已有mRNA、重組蛋白、重組腺病毒載體、滅活等多種技術(shù)路徑的新冠疫苗獲批上市、附條件上市或緊急使用授權(quán)（EUA），其中mRNA新冠疫苗基礎(chǔ)免疫的保護(hù)效力上臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)優(yōu)異。Pfizer/BioNtech針對原始新冠毒株的mRNA新冠疫苗有效率達(dá)到了95%，Moderna的有效率為94.5%。21年8月，Pfizer/BioNTech的mRNA新冠疫苗（Comirnaty）首次獲得美國FDA全面批準(zhǔn)上市，用于預(yù)防16歲及以上人群的COVID-19疾病。此后，ModernamRNA新冠疫苗（SPIKEVA）的生物制劑許可申請（BLA）也于22年1月獲得FDA批準(zhǔn)，以預(yù)防18歲及以上個體的COVID-19。相比傳統(tǒng)技術(shù)路徑的新冠疫苗針對變異株的研發(fā)，較快的抗原設(shè)計以及靈活的生產(chǎn)制備工藝賦予了mRNA疫苗針對變異株快速的開發(fā)速度。針對變異株，現(xiàn)有技術(shù)路徑的疫苗保護(hù)效力不同程度上有所下降，相對而言，mRNA疫苗對部分變異株仍展現(xiàn)出一定的保護(hù)效力。針對Omircon變異株，接種兩劑Pfizer/BioNtech的BNT162b2疫苗對Omicron變體的中和滴度有限，接種第三劑后，針對Omicron的中和滴度增加了22倍，三劑免疫后對Omicron的中和滴度水平與Omicron之前出現(xiàn)的兩劑野生型和其他變體的抗體滴度水平相似。4mRNA在常規(guī)疫苗品種上的應(yīng)用場景廣闊，當(dāng)前研發(fā)多點開花目前，全球mRNA疫苗技術(shù)公司在常規(guī)疫苗品種上的研發(fā)進(jìn)展中，Moderna的RSV疫苗mRNA1345的II期臨床數(shù)據(jù)在經(jīng)獨立數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測委員會審核后，進(jìn)入關(guān)鍵的臨床III期試驗階段。整體來看，mRNA技術(shù)路徑在常規(guī)疫苗品種上的研發(fā)大多仍處于臨床早期，未來隨著管線的逐步推進(jìn)，相關(guān)里程碑節(jié)點值得期待。傳染病疫苗是目前最先進(jìn)的mRNA技術(shù)應(yīng)用傳染病疫苗是目前最先進(jìn)的mRNA技術(shù)應(yīng)用。mRNA疫苗通常使用能夠進(jìn)入細(xì)胞的表面蛋白來靶向病毒，例如新冠病毒（SARS-CoV-2）的刺突蛋白，流感病毒的血凝素蛋白，寨卡病毒的膜和包膜蛋白（prM-E），呼吸道合胞病毒（RSV）的融合蛋白和人類免疫缺陷病毒（HIV），埃博拉病毒和狂犬病病毒的表面糖蛋白。每種病原體都具有各自獨特的挑戰(zhàn)，包括高致死性，快速突變，免疫逃逸，毒株變異等。編碼構(gòu)象特異性蛋白、抗原保守區(qū)域或單克隆抗體的mRNA疫苗可以安全地輸送給健康的成年人、兒童、老年人和孕婦。mRNA流感疫苗：抗原漂移下mRNA平臺響應(yīng)快速，I期臨床結(jié)果良好流感疫苗是首個用于疾病預(yù)防的mRNA疫苗。相比傳統(tǒng)技術(shù)路徑，mRNA技術(shù)路徑在傳統(tǒng)流感疫苗上可能具備兩大優(yōu)勢：一是疫苗有效性的提高，二是制備速度的提高，在抗原漂移的情況下mRNA技術(shù)平臺具備更快速的響應(yīng)能力。由于流感病毒的血凝素和神經(jīng)氨酸酶極易發(fā)生變異，而且缺乏可以有效對抗此種突變病原體的廣譜性疫苗，需要每年審查和修改流感疫苗的血凝素抗原成分。常規(guī)流感疫苗利用在雞蛋中生長的滅活流感病毒制備，具有生產(chǎn)時間較長，純化較困難等問題，在體外轉(zhuǎn)錄的合成mRNA可以滿足替代抗原靶標(biāo)的需求，并確保在出現(xiàn)全新的流感毒株時快速生產(chǎn)疫苗。目前，Moderna的季節(jié)性流感疫苗mRNA-1010臨床研發(fā)進(jìn)展較快。傳統(tǒng)流感疫苗保護(hù)效力仍有進(jìn)一步提升空間。從2004年到2020年，有5年發(fā)生了較為顯著的流感疫苗與流行毒株的錯配（60%或以下）。在匹配良好的年份（≥90%匹配），疫苗接種者的有效性范圍為38–60%。mRNA-10101期結(jié)果表明，測試的最低劑量(50μg)實現(xiàn)了高GMT，并達(dá)到免疫原性終點。可能顯示出與當(dāng)前增強(qiáng)型流感疫苗相似的免疫原性。FluzoneHigh-Dose疫苗是美國唯一獲得許可的高劑量四價流感疫苗，由賽諾菲巴斯德制造，批準(zhǔn)用于65歲及以上人群，在老年人市場中占據(jù)主導(dǎo)地位。Moderna的mRNA疫苗在低劑量下仍表現(xiàn)出相似強(qiáng)度的免疫原性。目前，Moderna的mRNA流感疫苗臨床II期試驗已完成入組，中期數(shù)據(jù)分析預(yù)計于2022年早期獲得。Moderna希望為當(dāng)前市場帶來一種泛呼吸道的年度加強(qiáng)型流感疫苗，mRNA技術(shù)路徑的流感疫苗有望成為針對復(fù)雜病毒的FIC疫苗。帶狀皰疹mRNA疫苗：Pfizer和BioNTech合作開發(fā)首款2022年1月，Pfizer和BioNTech宣布簽署新的全球合作協(xié)議，開發(fā)首款基于mRNA的帶狀皰疹疫苗。這是Pfizer和BioNTech在傳染病領(lǐng)域的第三次合作，此前2018年啟動了流感疫苗合作，2020年啟動了COVID-19疫苗合作。根據(jù)協(xié)議條款，兩家公司將利用Pfizer的專有抗原技術(shù)和BioNTech的專有mRNA平臺技術(shù)，分擔(dān)開發(fā)成本。臨床試驗計劃于2022年下半年開始。根據(jù)協(xié)議條款，Pfizer將向BioNTech支付2.25億美元的預(yù)付款，包括7500萬美元的現(xiàn)金支付和1.5億美元的股權(quán)投資。BioNTech有資格獲得高達(dá)2億美元的未來監(jiān)管和銷售里程碑付款。BioNTech將向Pfizer公司支付2500萬美元，用于其專有抗原技術(shù)?？袢甿RNA疫苗：CureVacI期臨床試驗取得積極進(jìn)展狂犬病具備較高的致死性，其特征在于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，導(dǎo)致近100%的死亡率。目前主流的狂犬疫苗包括Vero細(xì)胞和人二倍體細(xì)胞等技術(shù)路徑，基于mRNA的狂犬疫苗可進(jìn)一步提高有效性和可及性。CureVac部署了RNActive平臺，使用AcuitasTherapeutics制造的專有LNP作為其狂犬病候選藥物CV7202的遞送工具，在臨床前研究中，CV7202提供了編碼狂犬病病毒糖蛋白的未修飾的mRNA，并產(chǎn)生了強(qiáng)抗體以及CD8和CD4T細(xì)胞反應(yīng)。I期臨床試驗結(jié)果表明，兩劑1μg或2μgCV7202疫苗耐受性良好，所有接種者均能引起符合世衛(wèi)組織標(biāo)準(zhǔn)的狂犬病中和抗體反應(yīng)。RSV疫苗：mRNA技術(shù)路徑I/II期進(jìn)展良好，Moderna啟動III期臨床呼吸道合胞病毒是全球急性下呼吸道感染的主要原因。據(jù)估計，每年有60000名5歲以下兒童死亡和65歲以上人群的14000多人死亡，目前尚未有產(chǎn)生批準(zhǔn)的RSV疫苗。1968年，福爾馬林滅活的RSV候選疫苗在兒童中引起疫苗相關(guān)增強(qiáng)性疾?。╒AED），引發(fā)了肺部嗜酸性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的過度浸潤，導(dǎo)致80%接種疫苗的兒童出現(xiàn)嚴(yán)重的毛細(xì)支氣管炎或肺炎，兩人死亡。目前的RSV候選疫苗專注于靶向高度保守的F蛋白，這有助于病毒融合。mRNA疫苗可以通過設(shè)計編碼序列來編碼穩(wěn)定的F蛋白構(gòu)象。在臨床前研究中，使用陽離子納米乳液成功遞送編碼天然RSVF蛋白或穩(wěn)定預(yù)融合構(gòu)象的mRNA疫苗和LNP沒有任何觀察到的VAED實例。Moderna正在評估三種編碼預(yù)融合F蛋白的單劑量候選疫苗，包括mRNA-1172（默克公司專有的LNP）、mRNA-1777（Moderna的專有LNP），以及mRNA-1345（Moderna的專有LNP）。在I期臨床試驗中，mRNA-1777通過RSV中和抗體引起強(qiáng)烈的體液反應(yīng)，且沒有嚴(yán)重的不良事件。在mRNA-1777的基礎(chǔ)上，mRNA-1345的序列經(jīng)過進(jìn)一步的工程設(shè)計和密碼子優(yōu)化，以增強(qiáng)相對于mRNA-1777的翻譯和免疫原性。中期I期數(shù)據(jù)表明，接種疫苗1個月后，100μg劑量的mRNA-1345產(chǎn)生的中和抗體滴度比mRNA-1777高約8倍。2022年2月22日，Moderna公布mRNA1345的II期臨床數(shù)據(jù)在經(jīng)獨立數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測委員會審核后，進(jìn)入關(guān)鍵的臨床III期試驗階段，將在多個國家招募約34,000名受試者，確定該疫苗在60歲以上成年人中的安全性和有效性。（報告來源：未來智庫）HIVmRNA疫苗：Moderna和IAVI開始I期臨床艾滋病毒目前影響全球3800萬人，預(yù)計到2030年將影響多達(dá)4200萬人。2020年，全球有150萬例新感染和68萬例死亡。盡管進(jìn)行了30年的研究，但目前仍未開發(fā)出有效的艾滋病疫苗，主要源于HIV病毒包膜蛋白具有顯著的抗原多樣性和隱藏關(guān)鍵包膜蛋白表位的致密的‘聚糖盾’，目前一些臨床前研究已經(jīng)使用了具有多種遞送載體的編碼HIV蛋白的mRNA疫苗。2022年1月，Moderna和IAVI（國際艾滋病疫苗行動組織）宣布已開始mRNA艾滋病疫苗的I期臨床試驗，對56名HIV陰性健康成年人進(jìn)行安全性和免疫原性測試，目標(biāo)是刺激特定B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生廣泛中和抗體（bnAbs），以對抗多種流行的HIV變體。該試驗中測試的疫苗抗原由IAVI和ScrippsResearch的科學(xué)團(tuán)隊開發(fā)，通過Moderna的mRNA技術(shù)提供，56名臨床試驗的參與者中，48人將接受一劑或兩劑eOD-GT860mermRNA疫苗（mRNA-1644），其中32名接受增強(qiáng)Core-g28v260mermRNA疫苗（mRNA-1644v2-Core）。另外8名參與者只單獨接受增強(qiáng)抗原。參與者將在最后一次接種疫苗后接受6個月的安全監(jiān)測，評估免疫反應(yīng)和靶向反應(yīng)的實現(xiàn)情況。該疫苗抗原在2021年進(jìn)行了非mRNA技術(shù)的I期臨床試驗，在97%的受體中誘導(dǎo)了所需的B細(xì)胞反應(yīng)，基于Moderna的mRNA疫苗技術(shù)平臺，IAVI和Scripps研究所的艾滋病疫苗研發(fā)進(jìn)度有望加快。此外，BioNTech也有mRNA艾滋病疫苗的布局。mRNA技術(shù)應(yīng)用于治療性疫苗，加速新的個性化腫瘤疫苗開發(fā)癌細(xì)胞由于基因突變可以產(chǎn)生腫瘤特異性表達(dá)的新抗原（neoantigens），這些新抗原可被人體的T細(xì)胞識別，并且不受中樞免疫耐受性的影響，也不健康組織中表達(dá)，是治療性癌癥疫苗有吸引力的靶點之一。由于絕大多數(shù)癌癥突變是個體患者所獨有的，個性化腫瘤疫苗旨在為每位患者設(shè)計量身定制的疫苗。個體化癌癥疫苗的制造首先需要從患者體內(nèi)獲取腫瘤組織并且對癌細(xì)胞的基因組進(jìn)行測序，識別腫瘤特異性突變的基因組序列，然后預(yù)測新抗原的產(chǎn)生和癌癥疫苗的抗原設(shè)計。突變序列因有可能通過計算方法引發(fā)T細(xì)胞反應(yīng)被優(yōu)先考慮作為候選疫苗。新抗原疫苗接種通過誘導(dǎo)腫瘤殺傷的T細(xì)胞反應(yīng)和重新激活已有的新抗原特異性T細(xì)胞，支持抗腫瘤免疫來恢復(fù)癌癥免疫周期。5重點公司分析智飛生物：認(rèn)購深信生物股權(quán)，切入mRNA技術(shù)平臺布局2020年12月，智飛生物公告擬以自有資金人民幣3500萬元認(rèn)購深信生物10%的股權(quán)，切入mRNA新技術(shù)平臺的布局。深信生物在mRNA特別是LNP遞送技術(shù)領(lǐng)域搭建了行業(yè)領(lǐng)先的技術(shù)平臺，入選《麻省理工科技評論》2020年度50SmartestCompanies，與國際mRNA藥物研發(fā)巨頭在研發(fā)方法、遞送路徑等方面保持同步。法定代表人李林鮮博士為瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院助理教授，曾入選在《麻省理工科技評論》2017年度科技創(chuàng)新35人，在mRNA領(lǐng)域特別是LNP遞送技術(shù)領(lǐng)域擁有十年以上的研發(fā)經(jīng)驗。據(jù)MITTechnologyReview介紹，深信生物已構(gòu)建了近5000個LNP庫，可用于篩選適用于不同治療場景的LNP載體，為后續(xù)mRNA產(chǎn)品管線的持續(xù)研發(fā)創(chuàng)造了較好的條件，憑借著領(lǐng)先的LNP遞送技術(shù)平臺，深信生物在傳染病疫苗、罕見病、腫瘤治療性疫苗、腫瘤免疫治療增強(qiáng)劑等四大方向構(gòu)建了研發(fā)管線。公司有多項試驗同步進(jìn)行，部分已經(jīng)進(jìn)入臨床前研究?？堤┥铮汉图纬课骱：献鏖_展mRNA狂犬疫苗項目2021年7月，康泰生物全資子公司民海生物與嘉晨西海簽署了《戰(zhàn)略合作協(xié)議》，共同開展mRNA（自復(fù)制以及非自復(fù)制）平臺技術(shù)在人用傳染病疫苗方向的應(yīng)用研究，mRNA狂犬病疫苗項目為雙方第一個正式合作項目。目前，雙方已完成mRNA人用狂犬病疫苗部分項目的有效性驗證。嘉晨西海是一家專業(yè)從事mRNA藥物開發(fā)的生物技術(shù)公司，核心創(chuàng)始團(tuán)隊擁有豐富的疫苗等藥物研究和開發(fā)經(jīng)驗，掌握國際先進(jìn)的mRNA藥物開發(fā)和脂質(zhì)體藥物遞送技術(shù)，其基于mRNA的疫苗研發(fā)平臺具有完全的自主知識產(chǎn)權(quán)，涉及免疫學(xué)、病毒學(xué)、分子生物學(xué)和合成生物學(xué)等領(lǐng)域。沃森生物：攜手艾博生物和藍(lán)鵲生物，多元布局mRNA研發(fā)領(lǐng)域與艾博生物和藍(lán)鵲生物達(dá)成多項合作，研發(fā)產(chǎn)品覆蓋度較廣。2020年5月，沃森生物與艾博生物簽署《技術(shù)開發(fā)合作協(xié)議》，共同合作開展新型冠狀病毒mRNA疫苗、帶狀皰疹mRNA疫苗等的臨床前研究、臨床研究并實施商業(yè)化生產(chǎn)。與艾博生物共同促進(jìn)基于mRNA的新冠疫苗研發(fā)和商業(yè)化，有利于公司建立mRNA疫苗技術(shù)平臺和新疫苗品種的研發(fā)。此外，公司也與藍(lán)鵲生物達(dá)成多項mRNA疫苗產(chǎn)品的共同開發(fā)協(xié)議，包括呼吸道合胞病毒mRNA疫苗、流感病毒mRNA疫苗，2022年1月，公司公告與藍(lán)鵲生物合作共同開展新型冠狀病毒變異株mRNA疫苗的產(chǎn)品開發(fā)及商業(yè)化合作，包括但不限于貝塔株、德爾塔株和奧密克戎株等變異株。藍(lán)鵲生物成立于2019年，在mRNA藥物研發(fā)領(lǐng)域具有核心技術(shù)優(yōu)勢，擁有抗原設(shè)計、mRNA序列深度優(yōu)化、mRNA全流程工藝技術(shù)、LNP包封工藝技術(shù)及其檢測方法，并在mRNA藥物關(guān)鍵技術(shù)和關(guān)鍵原輔料如修飾核苷酸、帽子類似物、酶、陽離子脂質(zhì)上具有自主研發(fā)能力。藍(lán)鵲生物專注于mRNA藥物早期創(chuàng)新研究，開發(fā)了從mRNA合成、新靶標(biāo)的早期發(fā)現(xiàn)到快速擴(kuò)展的產(chǎn)品線一步式的mRNA藥物開發(fā)平臺。藍(lán)鵲生物?一步式?mRNA藥物開發(fā)?RNApeutics?平臺包括4大模塊：RNAce（mRNA序列優(yōu)化平臺）、RNAGo（mRNA遞送平臺）、RNArm（mRNA工藝優(yōu)化平臺）、RNAmed（mRNA藥學(xué)平臺），完整覆蓋mRNA從設(shè)計到成藥的各個階段。艾美疫苗：收購麗凡達(dá)生物，加速mRNA技術(shù)平臺布局艾美疫苗成立于2011年，是中國最大的全產(chǎn)業(yè)鏈民營疫苗集團(tuán)，也是中國僅次于中國生物（CNBG）的第二大疫苗制造企業(yè)，涵蓋疫苗行業(yè)研發(fā)、制造、商業(yè)化的全價值鏈，是唯一一家擁有全部五種的經(jīng)驗證人用疫苗平臺技術(shù)的中國疫苗企業(yè)。2021年5月，公司收購了麗凡達(dá)生物50%的股權(quán)，加速對mRNA技術(shù)平臺的研發(fā)及生產(chǎn)布局。麗凡達(dá)生物成立于2019年，是一家專注于mRNA藥物研發(fā)的臨床階段Biotech公司，擁有覆蓋藥物設(shè)計、生產(chǎn)及交付的專利mRNA平臺技術(shù)。麗凡達(dá)生物致力于開發(fā)?一步法?來處理成熟的mRNA。傳統(tǒng)方法通過兩至三步生成成熟的mRNA：先通過轉(zhuǎn)錄DNA獲得mRNA，然后使用五端帽進(jìn)行?加帽?，形成成熟的mRNA。加帽過程不穩(wěn)定，成功率難以控制。利用T7酶和鳥苷酸之間的親和力差異，一步法過程將DNA轉(zhuǎn)錄和