鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的研究新進展

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摘要本文對CaN的分子布局、酶學特性、組織分布、信號傳導及生物學功能方面的研究進展舉行文獻復習。

關鍵詞鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶腎移植分子布局信號傳導生物學功能

鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(CaN)屬絲/蘇氨酸蛋白磷酸酶家族成員(又稱蛋白磷酸酶2B,PP2B),是迄今察覺的惟一受Ca2+/鈣調(diào)素(CaM)調(diào)理的絲/蘇氨酸蛋白磷酸酶。目前認為CaN是一種廣泛分布的、參與多種細胞功能調(diào)理的多功能信號酶,在細胞因子介導的T細胞活化中起到調(diào)理樞紐的作用［１］；在神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、突觸可塑性方面亦具有重要的調(diào)理作用［2］；更加是新近研究說明，CaN介導的信號通路在心肌肥大的發(fā)生進展中可能起到中心作用［3］，使CaN的研究受到根基及臨床科學家的廣泛關注。

免疫系統(tǒng)

CaN在T細胞活化中的作用機制已被表明。T細胞受到抗原刺激后可激活膜磷脂系統(tǒng)而產(chǎn)生IP3和DAG，分別使胞內(nèi)Ca2+濃度升高和PKC活化，Ca2+/CaM使CaN活化，活化的CaN可使胞漿內(nèi)的NF-ATc去磷酸化，暴露出NF-ATc上的核定位信號，使NF-ATc轉(zhuǎn)位入核，調(diào)理IL-2、IL-4及CD40L等基因的表達。CsA和FK506抑制其活性，阻斷TCR的信號傳導通路，使T細胞不能活化，從而抑制急性排斥回響，所以在臨床上CsA和FK506是主要的免疫抑制劑，他們的應用大大提高了移植腎的近期及遠期成活率。另外，還參與對胸腺淋巴細胞發(fā)育陽性選擇的調(diào)理［4］。

神經(jīng)系統(tǒng)

CaN參與神經(jīng)系統(tǒng)多種功能的調(diào)理，如神經(jīng)遞質(zhì)和激素的釋放、神經(jīng)突觸的生長發(fā)育及可塑性的調(diào)理［2］。NMDA受體通道在神經(jīng)興奮性的傳遞及神經(jīng)可塑性的調(diào)理中起重要作用，CaN可在兩個不同的水平上調(diào)理NMDA受體通道的活性。一是通過變更受體通道的磷酸化狀態(tài)操縱通道的開閉；二是介導受體的失敏(Lieberman,1994年)。另外，NO作為一種逆信使在突觸可塑性的長時程鞏固（LTP）中起重要作用，而NOS是CaN的底物、CaN對NOS去磷酸化可能增進其催化活性，使NO生成增多，間接地實現(xiàn)對LTP的調(diào)理。NO還可能參與介導NMDA受體興奮誘導的神經(jīng)細胞損傷。突觸可塑性的長時程變更也涉及基因轉(zhuǎn)錄的變更。CaN可通過抑制抑制因子-1的活性從而間接鞏固PP1的活性，PP1可直接使CREB去磷酸化，而影響基因轉(zhuǎn)錄。此外，有研究說明CaN可抑制γ-氨基丁酸受體（GABAA）的活性（Chen,1995年）；CaN可調(diào)理神經(jīng)組織中L型Ca2+通道及Na+通道的功能（Chen,1995年）。

心血管系統(tǒng)

Molkentin等［3］查看到可表達CaN或NF-AT3活化形式的轉(zhuǎn)基因鼠無一例外地展現(xiàn)了與人心肌肥大好像的病理變更，在出世后30天內(nèi)死于心力衰竭；若在小鼠出世后注射CaN抑制劑CsA或FK506，那么可阻攔這種病理變更的發(fā)生，使小鼠存活。Sussman等亦查看到應用CsA可阻滯心肌收縮蛋白基因突變誘發(fā)的大鼠心肌肥大。我們的研究亦說明，在壓力超荷、兒茶酚胺及AngⅡ誘導的心肌肥大中，均存在CaN活性憑借的信號通路活化，應用環(huán)孢素A抑制CaN活性可阻滯心肌肥大的發(fā)生。CaN可能通過對轉(zhuǎn)錄因子NF-AT3去磷酸化，而使后者轉(zhuǎn)位入核，NF-AT3可與GATA4結合調(diào)理心臟中ANF、BNP、α-MHC、β-MHC等基因的特異性表達。另外，研究表明Ca2+/CaM/NF-AT3信號途徑對于正常心瓣膜及心膈的形態(tài)發(fā)生是至關重要的。

其他

有報道，CaN在Ca2+啟動的細胞凋亡中亦起重要作用，這種作用可能是通過對Bcl2去磷酸化而實現(xiàn)的，另有研究說明，CaN憑借的轉(zhuǎn)錄途徑可能在操縱骨骼肌纖維型中起重要作用。CaN通路的活化可選擇性上調(diào)慢纖維特異性基因啟動子的活性，使肌纖維實現(xiàn)從快到慢的轉(zhuǎn)化。

討論

通過對CaN的系統(tǒng)研究和更深一步的熟悉，使CaN在人體中的作用更進一步明確。目前有關CaN在肺組織中的作用尚不領會。但臨床上應用CsA治療哮喘已有多年，說明CaN參與哮喘的發(fā)病。由于CaN的廣泛分布，CsA又是一種非選擇性的CaN特異性抑制劑，因此CsA具有嚴重的不良回響，例如腎移植術后的患者由于長期服用CsA，一些病人展現(xiàn)不同的不良回響，如多毛、震顫、胃腸道不適、齒齦增生及肝腎毒性。隨著對CaN研究的深入，可望設計出具有靶向作用的選擇性CaN抑制劑。對于腎移植及T細胞活化都起到重要作用。同時對研究服用CsA后CaN的抑制程度及最大抑制率展現(xiàn)的時相都有很好的指導意義，從而為我們更切實地指導臨床用藥供給很