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ICHQ11中文版原料藥開發(fā)與制造（Q11）人用藥注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議2012年5月1日版（上）5月24(ICH)發(fā)布的（67日（國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）ICH歐盟、日本和美國(guó)）的藥政部門推薦供采用的最終文本。簡(jiǎn)介本指南描述了原料藥工藝開發(fā)及對(duì)工藝?yán)斫獾姆椒ǎ仓该髁薎CH-M4Q（ICH藥品注CTD格式質(zhì)量部分）通用技術(shù)文件33.2.S.2.2節(jié)（制造過程與工藝控制描述）到第3.2.S.2.6節(jié)（制造工藝開發(fā)）應(yīng)當(dāng)提供的信息。描述了原料藥相關(guān)的開發(fā)ICH-Q11進(jìn)一步澄清了ICHQ8質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理及制藥質(zhì)量體系中關(guān)于原料藥開發(fā)和制造的原則及概念?！迸c“”這兩個(gè)術(shù)語(yǔ)來區(qū)別兩種不同的開發(fā)方式在強(qiáng)化方式中，更加廣泛地使用風(fēng)險(xiǎn)管理以及科學(xué)知識(shí)來辨識(shí)與理解影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的工藝參數(shù)及單元操作，設(shè)計(jì)可用于原料藥整個(gè)生命周期的適當(dāng)?shù)目刂撇呗?，其中可能包括建立設(shè)計(jì)空間。正如在ICH-Q8申請(qǐng)中表現(xiàn)出的科學(xué)知識(shí)水平。強(qiáng)方式，或同時(shí)使用兩種方式。范圍本指南適用于ICH指南的Q6（化學(xué)物質(zhì)）Q6B（生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品的檢測(cè)方法以及可接受標(biāo)準(zhǔn)）的章33.2.S.2.23.2.S.2.6節(jié)內(nèi)容的準(zhǔn)備和組織。本指南不用（藥品）研究階段應(yīng)考慮的重要內(nèi)容。本指南不涵蓋地區(qū)性的批準(zhǔn)后的變更要求。制造工藝與開發(fā)總則原料藥制造工藝開發(fā)的目的是設(shè)計(jì)出一個(gè)能夠持續(xù)生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量原料藥的商業(yè)制造工藝。原料藥質(zhì)量與制劑產(chǎn)品研發(fā)的聯(lián)系（。質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品概況QTP、制劑產(chǎn)品潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性（見ICH-Q8中的定義及相關(guān)產(chǎn)品經(jīng)驗(yàn)有助于辨識(shí)原料藥的潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性工藝開發(fā)工具質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理ICH-Q9）（開發(fā)的方法ICH-Q8提到”開發(fā)，申請(qǐng)人可以選擇傳統(tǒng)方式或加強(qiáng)方式，或兩者結(jié)合使用。制造工藝開發(fā)至少應(yīng)當(dāng)包括以下要素：辨識(shí)與原料藥有關(guān)的潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性，以便于研究和控制影響制劑產(chǎn)品質(zhì)量的屬性；確定一個(gè)合適的制造工藝；一個(gè)加強(qiáng)的制造工藝開發(fā)會(huì)增加以下要素：評(píng)價(jià)、理解及細(xì)化制造工藝的一個(gè)系統(tǒng)方式，包括：（原料的、起始物料的、試劑的、溶劑的、工藝助劑的、中間體的屬性）及工藝參數(shù)；確定物料屬性及工藝參數(shù)與原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)聯(lián)的功能性關(guān)系。的建議。通過實(shí)施加強(qiáng)方式獲得的知識(shí)及理解深度的增加創(chuàng)新（參見ICH-Q1。原料藥關(guān)鍵的質(zhì)量屬性范圍或分布內(nèi)才能確保所需的產(chǎn)品質(zhì)量。應(yīng)當(dāng)用潛在的原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性來指導(dǎo)工藝開發(fā)。當(dāng)對(duì)原料藥知識(shí)及工藝的理解程度增加時(shí)，可以修改潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性的目錄。（包括潛在誘變雜質(zhì)（ICH-Q3A和Q3（參見ICH-Q6。DNA，及源于后續(xù)工藝的雜質(zhì)（如：柱濾出物。確定生物技術(shù)/生物制品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性時(shí)，也應(yīng)包括考慮Q6B中規(guī)定的污染物，包括所有偶然引入的、不用于制造工藝的物質(zhì)（如：外來病毒、細(xì)菌或支原體污染。辨識(shí)復(fù)雜產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性具有挑戰(zhàn)性。例如，生物技術(shù)/生物產(chǎn)品通常擁有大量的（包括來自非臨床和臨床的研究數(shù)據(jù)（例如，評(píng)價(jià)構(gòu)效關(guān)系的研究）可用于某些產(chǎn)品屬性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。物料屬性及工藝參數(shù)與原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)聯(lián)（的關(guān)鍵質(zhì)量屬性有潛在影響的物料屬性和工藝參數(shù)//或下游鍵質(zhì)量屬性（如，病毒安全性。在這種情況下，這些關(guān)鍵質(zhì)量屬性應(yīng)當(dāng)在工藝的上游步驟適當(dāng)進(jìn)行控制。對(duì)于化學(xué)實(shí)體的開發(fā)，主要關(guān)注于對(duì)雜質(zhì)的了解以及控制。重要的是理解其形成、結(jié)果（是否有雜質(zhì)反應(yīng)及改變化學(xué)結(jié)構(gòu)（是否通過結(jié)晶、萃取等去除雜質(zhì)（見第10.1節(jié)）列舉了如何使用以前的知識(shí)和化學(xué)基本原則來開發(fā)工藝參數(shù)。標(biāo)準(zhǔn)及工藝參數(shù)范圍需要遵循以下步驟：辨識(shí)工藝變化的潛在因素；評(píng)估工具；設(shè)計(jì)并開展研究（/模型）來辨識(shí)與確認(rèn)物料屬性以及工藝參數(shù)與原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的關(guān)系；對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析與評(píng)估，設(shè)定合適的范圍，包括需要建立設(shè)計(jì)空間。件的外推研究。設(shè)計(jì)空間設(shè)計(jì)空間是輸入變量（例如，物料屬性）與已經(jīng)證明能提供質(zhì)量保證的工藝參數(shù)的多維組合及相互作用。設(shè)計(jì)空間內(nèi)的操作不被認(rèn)為是變更。超出設(shè)計(jì)空間運(yùn)行則被看作是變更，準(zhǔn)ICH-Q。ICH-Q8可以基于以前知識(shí)、基本原則，和/或?qū)に嚨慕?jīng)驗(yàn)理解來開發(fā)設(shè)計(jì)空間。使用可用模型（例如，定性的、定量的）來支持多種規(guī)模與設(shè)備的設(shè)計(jì)空間。設(shè)計(jì)空間可用單元操作（例如，反應(yīng)、結(jié)晶、蒸餾、精制計(jì)空間可以為操作提供更多的靈活性。由于各因素，包括工藝變化和原料藥的復(fù)雜性（如：翻譯后進(jìn)行修飾，開發(fā)與批準(zhǔn)一些生物技術(shù)/生物產(chǎn)品的原料藥的設(shè)計(jì)空間面臨挑戰(zhàn)。設(shè)計(jì)空間被批準(zhǔn)后，仍存在這些因素（可預(yù)測(cè)的改變)。根據(jù)殘留風(fēng)險(xiǎn)的水平，申請(qǐng)人最好提供批準(zhǔn)后如何管理設(shè)計(jì)空間內(nèi)的改變制造工藝開發(fā)信息的申報(bào)原料藥制造工藝開發(fā)部分提供的信息（3.2.S.2.6部分）應(yīng)當(dāng)指明（3.2.1~3.2.。全面工藝開發(fā)總結(jié)獲得預(yù)期原料藥的質(zhì)量的。該總結(jié)應(yīng)包括以下內(nèi)容：原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的目錄；簡(jiǎn)述制造工藝的演變階段及控制策略的相關(guān)變化；簡(jiǎn)述識(shí)別為影響原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的物料屬性及工藝參數(shù)；簡(jiǎn)述所有設(shè)計(jì)空間的開發(fā)過程。全面工藝開發(fā)總結(jié)章節(jié)之后的制造工藝開發(fā)章節(jié)，應(yīng)包括下面（3.2.2~3.2.4）推薦的更詳細(xì)的信息。原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性應(yīng)當(dāng)列出原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，并給出選定這些性質(zhì)或性狀作為關(guān)鍵質(zhì)量屬性的理——提交信息聯(lián)接或參考來支持這些性質(zhì)或性狀作為關(guān)鍵質(zhì)量屬性（3.2.S.3.1，結(jié)構(gòu)解析及其他特性。某些與制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)的原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的討論可出現(xiàn)在申請(qǐng)的藥物研發(fā)部分（例如，3.2.P.2.1的制劑組分。制造工藝歷史（（的批分析）批信息（毒理或臨床研究）及相關(guān)原料藥批次的比較、分析、測(cè)試的支持性數(shù)據(jù)。/生物制品的原料藥，每個(gè)重大變更都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行解釋，包括對(duì)原料藥（/或中間體，適當(dāng)條件下）質(zhì)量的潛在影響評(píng)估。制造工藝歷史部分應(yīng)包括ICH-Q5E的研發(fā)中的相容性討論。應(yīng)包括測(cè)試選擇依據(jù)及結(jié)果評(píng)估的討論資料。制造變更對(duì)原料藥和相應(yīng)制劑產(chǎn)品的影響評(píng)估和檢測(cè)也包括非臨床研究和臨床研究包含這些研究在申報(bào)材料的不同模塊間的交叉引用。制造開發(fā)研究應(yīng)列出在申報(bào)文件引用的建立商業(yè)制造工藝和控制策略重要方面的研究以及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（例如，用表格形式。應(yīng)注明每個(gè)引用的研究或風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的目的或最終用途。見3.2.S.2.2所述）10.2節(jié)展示了開應(yīng)描述用于支持商業(yè)工藝開發(fā)的小模型。制造工藝與工藝控制描述原料藥制造工藝的描述代表申請(qǐng)人對(duì)原料藥制造做出承諾藝控制（見ICH-M4Q3.2.S.2.2節(jié)。應(yīng)當(dāng)采用流程圖并用順序敘述的方式描述制造工藝（參見第10.3節(jié)）即列出了一個(gè)展示生物技術(shù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)空間的實(shí)例。很多生物技術(shù)/生物制品具有復(fù)雜的上游工藝，使用拆分與合并的方法來產(chǎn)生原料藥批（)應(yīng)當(dāng)包含批量或規(guī)模及批號(hào)的細(xì)節(jié)。起始物料和物料來源的篩選總則化學(xué)合成原料藥的起始物料篩選應(yīng)考慮用以下基本原則來決定原料藥制造工藝從哪里開始（即：起始物料的選擇。通常，改變制造工藝開始時(shí)的物料屬性或操作條件對(duì)原料藥質(zhì)量的潛在影響較小。——驟及后續(xù)操作（例如，研磨、微粉化期引入或產(chǎn)生的雜質(zhì)通常比制造工藝末端生成的雜質(zhì)有更多的機(jī)會(huì)由精制步驟所除去（例如，洗滌、分離出中間體的結(jié)晶，因此很少被帶入原料藥中。當(dāng)然，有些時(shí)候（固體載體合成多肽或聚核苷酸，風(fēng)險(xiǎn)與完成制造工藝的步驟數(shù)之間的關(guān)系也非常有限；藥政部門會(huì)評(píng)估企業(yè)是否對(duì)原料藥及原料藥制造工藝的控制做了充分考慮，包括是否3.2.S.2.2節(jié)的生產(chǎn)工藝通常包括影響原料藥雜質(zhì)概況的制造步驟；樹型原料藥制造工藝的每個(gè)分支開始于一個(gè)或多個(gè)起始物料。在ICH-Q7料藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）條款適用于每一個(gè)分支，在起始物料第一次使用時(shí)就開始GMP條件下開展的生產(chǎn)步驟結(jié)合適當(dāng)?shù)目刂撇呗钥蔀樵纤幍馁|(zhì)量提供保證；作合適的起始物料；“”試劑、溶劑及其他原料。用來制備鹽、酯或其他簡(jiǎn)單衍生物的常用化學(xué)品是試劑。（參見實(shí)例410.4節(jié)。半合成原料藥的起始物料篩選（述可從物料來源開始（微生物或植物。不過，如果能證明合成工藝中的一個(gè)分離中間體符/生物制品源物料的選擇源；在其他地區(qū)，則被看作起始物料。見指南ICH-Q5AQ5B及Q5D。起始物料或物料來源的信息申報(bào)成及半合成原料藥的起始物料的合理性。合成原料藥起始物料的選擇依據(jù)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)解釋如何根據(jù)5.1.1節(jié)列出的總則確認(rèn)每一個(gè)起始物料的適當(dāng)性?？砂韵滦畔ⅲ悍治龇椒z測(cè)起始物料中雜質(zhì)的能力；在后續(xù)工藝步驟中，這些雜質(zhì)及其衍生物的去向及消除方法；提出的每個(gè)起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如何有助于控制策略。必須滿足當(dāng)?shù)嘏鷾?zhǔn)后變更的要求。另外，還可能適用涉及起始物料供應(yīng)商的地區(qū)準(zhǔn)則。市售品。如果將委托合成的化學(xué)品用作起始物料，需要依照第5.1.1解釋。半合成原料藥起始物料的選擇依據(jù)如果將分離出的中間體作為半合成原料藥的起始物料，申請(qǐng)人應(yīng)提供一份合理性解釋，說明所提出的起始物料符合上述第5.1.1節(jié)中列出的總則。否則，申請(qǐng)人應(yīng)從微生物或植物開始描述制造工藝，當(dāng)然，這些物料應(yīng)當(dāng)是合格的。/ICH-Q5AQ5B及Q5D中的指南。原料藥開發(fā)與制造（Q11）人用藥注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議2012年5月1日版（下）控制策略總則控制策略是源于對(duì)當(dāng)前產(chǎn)品與工藝的理解（ICH-Q1（或者兩者兼有）開發(fā)，都有相關(guān)的控制策略?？刂撇呗钥梢园ǖ幌抻谝韵聝?nèi)容：對(duì)物料屬性的控制（包括原材料、起始物料、中間體、試劑、原料藥的內(nèi)包材等；隱含在制造工藝設(shè)計(jì)中的控制（[/]；中間控制（包括中控檢測(cè)及工藝參數(shù)；原料藥的控制（例如放行檢測(cè)。開發(fā)控制策略的方式式；對(duì)其他方面用加強(qiáng)方式。用傳統(tǒng)方式開發(fā)的制造工藝及控制策略（即最終產(chǎn)品的檢測(cè)（。（例如在原材料工藝方面的變化開發(fā)控制策略的考慮事項(xiàng)或列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，通過上游控制進(jìn)行確認(rèn)（[RTRT；或不列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但通過上游控制來提供保證。上游控制的例子可包括：工藝中的檢測(cè)；/用過程分析技術(shù)強(qiáng)化過程控制，確保產(chǎn)品質(zhì)量。無論采用傳統(tǒng)的還是采用強(qiáng)化的工藝開發(fā)方式氧化條件、光照、離子含量和切變等。/生物制品的原料藥，檢測(cè)低水平細(xì)菌或病毒污染的能力存在固有的局限（及工藝中的控制。制造工藝中的每種原材料都應(yīng)符合其預(yù)期用途物料更嚴(yán)格的控制?？刂撇呗孕畔⒌纳陥?bào)制策略的匯總。理想的匯總應(yīng)解釋控制策略的各個(gè)要素是如何共同確保原料藥質(zhì)量的。ICH-M4Q（ICH一個(gè)關(guān)于CTD格式藥品注冊(cè)文件的質(zhì)量部分）推薦控制策略的每個(gè)要素在申報(bào)文件的合適章節(jié)進(jìn)行報(bào)告，包括：制造工藝描述與工藝控制3.2.S.2.；物料控制3.2.S.2.；關(guān)鍵步驟與中間體的控制3.2.S.2.；原料藥控制3.2.S.；容器密閉系統(tǒng)3.2.S.。/評(píng)價(jià)總則性的原料藥或中間體的書面證據(jù)ICH-Q。工藝驗(yàn)證包括整個(gè)生產(chǎn)過程中從工藝設(shè)計(jì)階段開始的數(shù)據(jù)收集和評(píng)估，并提供該工藝能持續(xù)生產(chǎn)合格原料藥的科學(xué)證據(jù)。菌工藝及滅菌工藝步驟，上市申報(bào)文件中應(yīng)包含支持工藝驗(yàn)證的數(shù)據(jù)（3.2.S.2.；對(duì)于非無菌化學(xué)實(shí)體原料藥工藝，申報(bào)文件一般不包括工藝驗(yàn)證研究結(jié)果?？傊に囼?yàn)證包括適當(dāng)生產(chǎn)批次的數(shù)據(jù)收集（見ICH-Q712.5節(jié)/或工藝知識(shí)。作為對(duì)傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證的替代方法展ICH-Q，同樣也可用于產(chǎn)品生命周期剩余階段持續(xù)改進(jìn)的制造工藝變更。/生物制品原料藥的特殊原則對(duì)于生物技術(shù)/生物制品原料藥，注冊(cè)文件提供的支持工藝驗(yàn)證的信息通常包括商業(yè)規(guī)證的批次應(yīng)能代表商業(yè)制造工藝批量。來自小規(guī)模研究的數(shù)據(jù)對(duì)全部驗(yàn)證工作的貢獻(xiàn)大小將取決于小規(guī)模研究的模型是否能而對(duì)為什么開展小規(guī)模實(shí)驗(yàn)就可以代替商業(yè)生產(chǎn)。物（例如，在工藝中使用來源于人或動(dòng)物的物料中的病毒，見ICH-Q5A）譜柱使用周期的研究可包括在小規(guī)模模型的實(shí)驗(yàn)研究中，但應(yīng)當(dāng)在商業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)上進(jìn)行確認(rèn)。ICH-Q5BQ5D提供了進(jìn)一步的指導(dǎo)。產(chǎn)品的場(chǎng)地的數(shù)據(jù)。通用技術(shù)文件（CTD）格式的制造工藝開發(fā)及相關(guān)信息的申請(qǐng)CTD格式指南中沒有規(guī)定使用加強(qiáng)方式進(jìn)行工藝開發(fā)所獲得的信息在文件中的位置。CTD3.2.S.2.6節(jié)提交。其他的研發(fā)信息也應(yīng)依次放置在CTD格式量體系下（見ICH-Q1。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理與工藝開發(fā)可在工藝開發(fā)與制造實(shí)施的不同階段開展質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理。用于指導(dǎo)和調(diào)整開發(fā)決策的評(píng)估（例如風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及原料屬性及工藝參數(shù)與原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的功能性關(guān)系）在第3.2.S.2.6節(jié)匯總。關(guān)鍵質(zhì)量屬性3.2.S.2.6部分提供指定這些性質(zhì)CTD格式部分（3.2.S.3.1節(jié)結(jié)構(gòu)解析及其他特性、第3.2.S.7節(jié)穩(wěn)定性鍵質(zhì)量屬性討論可在申請(qǐng)文件的藥物開發(fā)章節(jié)體現(xiàn)（第3.2.P.2.1節(jié)，藥品組分。設(shè)計(jì)空間3.2.S.2.2部分描述設(shè)計(jì)空間。適當(dāng)3.2.S.2.43.2.S.2.6章節(jié)適合總結(jié)與描述建立設(shè)計(jì)空間的工藝開發(fā)研究標(biāo)準(zhǔn)合理解釋的申請(qǐng)文件章節(jié)（3.2.S.4.5）討論。控制策略雖然原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只是總控制策略的一部分，包括3.2.S.4.5是總結(jié)全部原料藥控制策略的位置。不過，關(guān)于輸入物料控制、工藝控制及原料藥控制的詳細(xì)信息仍在CTD格式的相關(guān)章節(jié)（例如3.2.S.2.2、3.2.S.2.3、3.2.S.2.4、原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[3.2.S.4.1]）提供。制造工