新藥研究選修課抗高血壓藥研究思路與方法課件

昆明醫(yī)科大學(xué)新藥研究選修課抗高血壓藥研究思路與方法昆明醫(yī)科大學(xué)新藥研究選修課抗高血壓藥研究思路與方法1高血壓的基本概念高血壓的病因和機制降壓藥物研究思路降壓藥物研究方法降壓藥的發(fā)展及趨勢教學(xué)內(nèi)容高血壓的基本概念高血壓的病因和機制降壓藥物研究思路降壓藥物研2高血壓的基本概念

高血壓（hypertension）以體循環(huán)動脈血壓增高為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。收縮壓≥140mmHg

（18.7Kpa）舒張壓≥90mmHg

（12Kpa）高血壓的基本概念高血壓（hypertension）收縮壓3分類收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）正常血壓<120<80正常高值120-13980-891級高血壓(輕度)140-15990-992級高血壓(中度)160-179100-1093級高血壓(重度)≥180≥110單純收縮期高血壓≥140<90當(dāng)收縮壓與舒張壓屬不同級別時，應(yīng)該取較高的級別分類高血壓的基本概念高血壓的分級（WHO/ISH，1999）分類收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）40200040006000800010000120001970年2010年發(fā)病率1980年1990年患病人數(shù)萬人1400020000高血壓的基本概念020004000600080001000012000197三高患病率高致殘率高死亡率高知曉率低治療率低控制率低三低高血壓的基本概念三高患病率高知曉率低三低高血壓的基本概念高血壓的基本概念（primaryhypertension)（secondaryhypertension)高血壓的基本概念（primaryhypertension)730余年來雖抗高血壓藥物取得巨大進(jìn)展,但與高血壓密切相關(guān)的心血管疾病如心力衰竭、心肌梗死、卒中、腎病的發(fā)病率沒有明顯下降，反而部分疾病發(fā)病率還有上升趨勢。收縮壓（mmHg）胰島素抵抗(IR)引發(fā)的代償性的高胰島素血癥會導(dǎo)致高血壓。胰島素抵抗(IR)引發(fā)的代償性的高胰島素血癥會導(dǎo)致高血壓。使細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣濃度增加舒張壓≥90mmHg降壓的目的保護(hù)靶器官推測在遺傳因素作用下，由多種后天因素作用使正常血壓調(diào)節(jié)機制失代償?！?80降壓是抗高血壓藥物減少心腦血管事件的主要作用評價左心肥厚的方法和指標(biāo)高血壓的分級（WHO/ISH，1999）<120粥樣硬化的冠狀動脈橫切面通過磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。交感神經(jīng)中樞對血壓調(diào)節(jié)具有重要作用。高鈉鹽攝入導(dǎo)致高血壓伴有遺傳因素，即高鈉鹽攝入僅對那些體內(nèi)有遺傳性鈉轉(zhuǎn)運缺陷的患者才可致高血壓。正常高值測量血壓平穩(wěn)性指標(biāo)、血壓負(fù)荷性指標(biāo)、血壓變化規(guī)律指標(biāo)等。高血壓動物模型評價指標(biāo)高血壓的病因和機制推測在遺傳因素作用下，由多種后天因素作用使正常血壓調(diào)節(jié)機制失代償。原發(fā)性高血壓，病因未明30余年來雖抗高血壓藥物取得巨大進(jìn)展,但與高血壓密切相關(guān)的心8RAAS激活交感興奮遺傳因素鈉鹽吸煙飲酒高脂胰島素抵抗高血壓的病因和機制RAAS交感遺傳鈉鹽吸煙高脂胰島素高血壓的病因和機制9鈉與高血壓

高鈉鹽攝入導(dǎo)致高血壓伴有遺傳因素，即高鈉鹽攝入僅對那些體內(nèi)有遺傳性鈉轉(zhuǎn)運缺陷的患者才可致高血壓。鈉潴留→細(xì)胞外液容量↑→心排血量↑高血壓的病因和機制鈉與高血壓高血壓的病因和機制10高血壓的病因和機制胰島素抵抗胰島素抵抗(IR)引發(fā)的代償性的高胰島素血癥會導(dǎo)致高血壓。胰島素作用：腎小管對鈉的重吸收增加交感神經(jīng)活動增強使細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣濃度增加刺激血管壁增生肥厚高血壓的病因和機制胰島素抵抗11對于原發(fā)性高血壓，目前尚無針對病因的根治方法。應(yīng)用抗高血壓藥控制血壓，改善癥狀，延緩動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，防止或逆轉(zhuǎn)靶器官損傷，提高患者生活質(zhì)量，降低死亡率。降壓藥物研究思路對于原發(fā)性高血壓，目前尚無針對病因的根治方法。降壓藥物研究思12降壓的目的保護(hù)靶器官降壓是抗高血壓藥物減少心腦血管事件的主要作用事件發(fā)生率降低(%)腦卒中心肌梗死下降35-40%下降20-25%下降>50%心衰降壓藥物研究思路降壓的目的保護(hù)靶器官降壓是抗高血壓藥物減少心腦血管事件的主13降壓藥物研究思路降低血壓保護(hù)靶器官降壓藥物研究思路降低血壓保護(hù)靶器官14降低血壓降壓藥物研究思路降低血壓降壓藥物研究思路15形成因素調(diào)節(jié)因素降壓藥物研究思路降低血壓形成因素調(diào)節(jié)因素降壓藥物研究思路降低血壓16血壓形成心輸出量外周血管阻力血容量降壓藥物研究思路血壓心輸出量外周血管阻力血容量降壓藥物研究思路17血壓調(diào)節(jié)因素BECDA交感-腎上腺素系統(tǒng)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)緩激肽系統(tǒng)腎臟-血容量系統(tǒng)血管內(nèi)皮系統(tǒng)降壓藥物研究思路血壓BECDA交感-腎上腺素系統(tǒng)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)18大腦小動脈回轉(zhuǎn)處CharoctBouchard動脈瘤舒張壓≥90mmHgDS(Dahl鹽敏感大鼠)高血壓加速腦動脈硬化，導(dǎo)致小動脈管壁發(fā)生病變，管腔變硬，內(nèi)膜增厚，當(dāng)腦血管管腔狹窄或閉塞時，可使腦組織缺血、缺氧而發(fā)生腦血栓形成。）測尿蛋白、紅細(xì)胞和白細(xì)胞及血肌酐濃度等，有助于了解腎小球及腎小管功能?！?80推測在遺傳因素作用下，由多種后天因素作用使正常血壓調(diào)節(jié)機制失代償。我國，大動脈炎是年輕人腎動脈狹窄的重要原因之一。2級高血壓(中度)使細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣濃度增加腎小管對鈉的重吸收增加長效制劑，保持理想血壓水平刺激血管壁增生肥厚≥140高血壓患者蛛網(wǎng)膜下腔出血后的眼底大腦小動脈回轉(zhuǎn)處CharoctBouchard動脈瘤鈉潴留→細(xì)胞外液容量↑→心排血量↑（12Kpa）（leftventricularhypertrophy，LVH）雙腎雙夾法用絲線或銀夾同時將兩腎動脈狹窄，高血壓的發(fā)病率為100%。降壓藥物研究思路抑制交感系統(tǒng)抑制交感中樞阻斷交感神經(jīng)節(jié)抑制交感神經(jīng)末梢阻斷腎上腺素受體大腦小動脈回轉(zhuǎn)處CharoctBouchard動脈瘤降壓19抑制RAAS降壓藥物研究思路抑制RAAS降壓藥物研究思路20降壓藥物研究思路保護(hù)血管內(nèi)皮內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子拮抗ROSRAAS同型半胱氨酸血液指標(biāo)的變化EDR內(nèi)皮保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能降壓藥物研究思路保護(hù)血管內(nèi)皮內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子拮抗ROSRAA21

腎實質(zhì)性高血壓是最常見的繼發(fā)性高血壓。（以慢性腎小球腎炎最為常見，其它包括結(jié)構(gòu)性腎病和梗阻性腎病等。）測尿蛋白、紅細(xì)胞和白細(xì)胞及血肌酐濃度等，有助于了解腎小球及腎小管功能。

降壓藥物研究思路保護(hù)腎臟-血容量系統(tǒng)腎實質(zhì)性高血壓是最常見的繼發(fā)性高血壓。（以慢性腎小球22降壓藥物研究思路

腎血管性高血壓是繼發(fā)性高血壓的第二位原因。國外腎動脈狹窄病人中75%是由動脈粥樣硬化所致（尤其在老年人）。我國，大動脈炎是年輕人腎動脈狹窄的重要原因之一。腎功能進(jìn)行性減退和腎臟體積縮小是晚期病人的主要表現(xiàn)。腎動脈造影可確診。保護(hù)腎臟-血容量系統(tǒng)降壓藥物研究思路

腎血管性高血壓是繼發(fā)性高血壓的第二23降壓藥物研究思路降低外周血管阻力調(diào)節(jié)靜脈回流量與心輸出量的動態(tài)平衡調(diào)節(jié)血管舒張因子-血管收縮因子平衡降壓藥物研究思路降低外周血管阻力調(diào)節(jié)靜脈回流量與心輸出量的動24降壓藥物研究思路心臟:心肌肥厚、冠脈硬化、心律失常腦:腔隙性梗塞、腦血栓、出血腎:小動脈硬化、腎小球纖維化、萎縮視網(wǎng)膜:動脈狹窄、出血保護(hù)靶器官降壓藥物研究思路心臟:心肌肥厚、冠脈硬化、心律失常保護(hù)靶器25高血壓患者左心室向心性肥大降壓藥物研究思路高血壓患者左心室向心性肥大降壓藥物研究思路26脂質(zhì)沉積管腔增厚的內(nèi)膜粥樣硬化的冠狀動脈橫切面降壓藥物研究思路脂質(zhì)沉積管腔增厚的內(nèi)膜粥樣硬化的冠狀動脈橫切面降壓藥物研究思27大腦小動脈回轉(zhuǎn)處CharoctBouchard動脈瘤降壓藥物研究思路大腦小動脈回轉(zhuǎn)處CharoctBouchard動脈瘤降壓28舒張壓≥90mmHg當(dāng)收縮壓與舒張壓屬不同級別時，應(yīng)該取較高的級別分類高血壓動物模型評價指標(biāo)基因工程高血壓動物模型SHR(自發(fā)性高血壓大鼠）刺激血管壁增生肥厚鈉潴留→細(xì)胞外液容量↑→心排血量↑降壓的目的保護(hù)靶器官刺激血管壁增生肥厚交感神經(jīng)中樞對血壓調(diào)節(jié)具有重要作用。收縮壓（mmHg）成鼠血壓水平一般>26.一腎一夾法用絲線或銀夾狹窄一側(cè)腎動脈，過10d左右，切除另一側(cè)腎。舒張壓≥90mmHg高血壓加速腦動脈硬化，導(dǎo)致小動脈管壁發(fā)生病變，管腔變硬，內(nèi)膜增厚，當(dāng)腦血管管腔狹窄或閉塞時，可使腦組織缺血、缺氧而發(fā)生腦血栓形成。其重要原因是血壓控制不理想和未重視體現(xiàn)保護(hù)靶器官為防治核心胰島素抵抗(IR)引發(fā)的代償性的高胰島素血癥會導(dǎo)致高血壓。高血壓的分級（WHO/ISH，1999）通過磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。血壓晝夜節(jié)律(bloodpressurecircadianrhythm，BPCR)2級高血壓(中度)評價抗高血壓藥的新指標(biāo)（18.通過磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。推測在遺傳因素作用下，由多種后天因素作用使正常血壓調(diào)節(jié)機制失代償。一腎一夾法用絲線或銀夾狹窄一側(cè)腎動脈，過10d左右，切除另一側(cè)腎。突變系自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneoushypertensiverat，SHR)Okamoto&Aoki，1959成鼠血壓水平一般>26.推測在遺傳因素作用下，由多種后天因素作用使正常血壓調(diào)節(jié)機制失代償。測量血壓平穩(wěn)性指標(biāo)、血壓負(fù)荷性指標(biāo)、血壓變化規(guī)律指標(biāo)等。通過磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。增加細(xì)胞內(nèi)鈣，促進(jìn)c-fos或c-myc基因的表達(dá)，粥樣硬化的冠狀動脈橫切面原發(fā)性高血壓患者之腎硬化腎實質(zhì)性高血壓是最常見的繼發(fā)性高血壓。粥樣硬化的冠狀動脈橫切面胰島素抵抗(IR)引發(fā)的代償性的高胰島素血癥會導(dǎo)致高血壓。所使用的動物主要為小鼠。（secondaryhypertension)GH(遺傳性高血壓大鼠)腎血管性高血壓是繼發(fā)性高血壓的第二位原因。（leftventricularhypertrophy，LVH）顆粒狀外觀萎縮的皮質(zhì)輸尿管原發(fā)性高血壓患者之腎硬化降壓藥物研究思路舒張壓≥90mmHg評價抗高血壓藥的新指標(biāo)顆粒狀外觀29高血壓患者蛛網(wǎng)膜下腔出血后的眼底降壓藥物研究思路高血壓患者蛛網(wǎng)膜下腔出血后的眼底降壓藥物研究思路30

高血壓

腦梗心梗

動脈粥樣硬化

腎動脈硬化

腦出血

左心肥厚

眼底出血降壓藥物研究思路高血壓腦梗心31

LVH是高血壓病心肌細(xì)胞及其間質(zhì)成分對生長因子和某些激素的一種應(yīng)答反應(yīng)。表皮生長因子(EGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-p(TGF-p)、血小板衍生生長因子(PDGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)內(nèi)皮素、醛固酮、腎上腺素、甲狀腺素、甲狀旁腺素和促心肌素-1(CT-1)左心肥厚（leftventricularhypertrophy，LVH）通過磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。增加細(xì)胞內(nèi)鈣，促進(jìn)c-fos或c-myc基因的表達(dá)，降壓藥物研究思路LVH是高血壓病心肌細(xì)胞及其間質(zhì)成分對生長因子和某些激素的32高血壓加速腦動脈硬化，導(dǎo)致小動脈管壁發(fā)生病變，管腔變硬，內(nèi)膜增厚，當(dāng)腦血管管腔狹窄或閉塞時，可使腦組織缺血、缺氧而發(fā)生腦血栓形成。高血壓還可引起細(xì)小動脈壁變性和壞死，進(jìn)而形成微小動脈瘤，當(dāng)血壓驟升時，可使這種已經(jīng)變硬脆弱的血管破裂出血，發(fā)生腦出血。高血壓引起腦血管病的機制降壓藥物研究思路高血壓加速腦動脈硬化，導(dǎo)致小動脈管壁發(fā)生病變，33降壓藥物研究方法高血壓實驗動物模型大鼠、小鼠、兔、貓、犬、猴、豬自發(fā)性高血壓動物模型誘發(fā)性高血壓動物模型基因工程高血壓動物模型降壓藥物研究方法高血壓實驗動物模型大鼠、小鼠、兔、貓、犬、猴34降壓藥物研究方法遺傳性高血壓動物模型GH(遺傳性高血壓大鼠)SHR(自發(fā)性高血壓大鼠）SHRSP

(易卒中自發(fā)性高血壓大鼠)DS(Dahl鹽敏感大鼠)降壓藥物研究方法遺傳性高血壓動物模型GH(遺傳性高血壓大鼠)35100%發(fā)生高血壓成鼠血壓水平一般>26.6Kpa高血壓并發(fā)癥與人相似腦病變(梗死、出血)心肌病變(梗死、纖維化)腎硬變降壓藥物研究方法突變系自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneoushypertensiverat，SHR)Okamoto&Aoki，1959100%發(fā)生高血壓降壓藥物研究方法突變系自發(fā)性高血壓大鼠(s36誘發(fā)性高血壓動物模型降壓藥物研究方法

動物腎動脈狹窄復(fù)制出的高血壓模型，操作簡單，成功率高，可引發(fā)較為嚴(yán)重的高血壓，常伴有腎臟萎縮，為臨床研發(fā)新藥的常用模型。腎臟手術(shù)高血壓模型誘發(fā)性高血壓動物模型降壓藥物研究方法動物腎動37降壓藥物研究方法兩腎一夾法用絲線或銀夾狹窄一側(cè)腎動脈，狹窄程度在50%~80%之間，6~8周可形成穩(wěn)定高血壓，并長期維持。一腎一夾法用絲線或銀夾狹窄一側(cè)腎動脈，過10d左右，切除另一側(cè)腎。雙腎雙夾法用絲線或銀夾同時將兩腎動脈狹窄，高血壓的發(fā)病率為100%。降壓藥物研究方法兩腎一夾法用絲線或銀夾狹窄一側(cè)腎動脈，狹窄38降壓藥物研究方法交感神經(jīng)中樞對血壓調(diào)節(jié)具有重要作用。采用電、聲波等慢性刺激CNS可引起動物高級神經(jīng)活動高度緊張，引起血壓的明顯升高，該模型適用于中樞降壓藥物的研究。神經(jīng)源性高血壓模型降壓藥物研究方法交感神經(jīng)中樞對血壓調(diào)節(jié)具有重39用高果糖餐（果糖66%、脂肪12%、蛋白質(zhì)22%喂養(yǎng)）動物后，血壓、胰島素敏感性指數(shù)與正常對照組的差異均有顯著性，具有典型的高血壓伴胰島素抵抗的特點，是研究胰島素抵抗和高血壓理想的動物模型。降壓藥物研究方法胰島素抵抗伴高血壓模型用高果糖餐（果糖66%、脂肪12%、蛋白質(zhì)40基因工程高血壓動物模型降壓藥物研究方法高血壓相關(guān)基因的工程動物模型，對于闡述高血壓發(fā)病機制，了解高血壓可能的遺傳因素有重要意義。轉(zhuǎn)基因動物模型和基因敲除動物模型所使用的動物主要為小鼠?；蚬こ谈哐獕簞游锬Ｐ徒祲核幬镅芯糠椒ǜ哐獕合?1高血壓動物模型評價指標(biāo)動脈血壓腎素、AngⅡ、ALD水平及活性血管收縮-舒張因子降壓藥物研究方法總外周血管阻力(TPR)和心輸出量(CO)血液流變學(xué)紅細(xì)胞壓積、全血粘度、紅細(xì)胞電泳時間(EET)、血小板電泳時間(PET)、纖維蛋白、血漿粘度高血壓動物模型評價指標(biāo)動脈血壓腎素、AngⅡ、ALD水平及42降壓藥物研究方法相關(guān)生長因子和激素水平相關(guān)生化指標(biāo)心肌酶血脂血糖抗氧化酶肌酐交感系統(tǒng)抑制實驗利尿?qū)嶒炐募　⒀芷交嶒濳+、Ca2+通道降壓藥物研究方法相關(guān)生長因子和激素水平相關(guān)生化指標(biāo)43腎血管性高血壓是繼發(fā)性高血壓的第二位原因。高血壓動物模型評價指標(biāo)心肌病變(梗死、纖維化)通過磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。鈉潴留→細(xì)胞外液容量↑→心排血量↑長效制劑，保持理想血壓水平腎小管對鈉的重吸收增加（leftventricularhypertrophy，LVH）（12Kpa）高血壓相關(guān)基因的工程動物模型，對于闡述高血壓發(fā)病機制，了解高血壓可能的遺傳因素有重要意義。推測在遺傳因素作用下，由多種后天因素作用使正常血壓調(diào)節(jié)機制失代償。粥樣硬化的冠狀動脈橫切面SHR(自發(fā)性高血壓大鼠）相關(guān)生長因子和激素水平計算左心室重量（LVM）及左室重量指數(shù)（LVMI）胰島素抵抗(IR)引發(fā)的代償性的高胰島素血癥會導(dǎo)致高血壓。高血壓還可引起細(xì)小動脈壁變性和壞死，進(jìn)而形成微小動脈瘤，當(dāng)血壓驟升時，可使這種已經(jīng)變硬脆弱的血管破裂出血，發(fā)生腦出血。SHR(自發(fā)性高血壓大鼠）舒張壓≥90mmHg收縮壓（mmHg）大鼠、小鼠、兔、貓、犬、猴、豬血壓晝夜節(jié)律(bloodpressurecircadianrhythm，BPCR)靶器官損傷的評估心電圖、胸部透視、眼底動脈觀察、腎功能測試等來間接反映靶器官損傷并進(jìn)行簡單的分級評估外觀病變、靶器官相對重量及大體尺寸的變化、靶器官病變的光鏡檢查及直接病理學(xué)檢查結(jié)果可直觀、準(zhǔn)確地反映靶器官的病理改變降壓藥物研究方法腎血管性高血壓是繼發(fā)性高血壓的第二位原因。靶器官損傷的評估心44降壓藥物研究方法評價左心肥厚的方法和指標(biāo)動態(tài)血壓監(jiān)測技術(shù)（AmbulatoryBloodPressureMonitoring，ABPM）測量血壓平穩(wěn)性指標(biāo)、血壓負(fù)荷性指標(biāo)、血壓變化規(guī)律指標(biāo)等。彩色多普勒超聲心動圖測量左心室舒張末內(nèi)徑（LVID）、左心室后壁厚度（LVPW）、室間隔厚度（IVST）、主動脈根部內(nèi)徑（AOD）計算左心室重量（LVM）及左室重量指數(shù)（LVMI）降壓藥物研究方法評價左心肥厚的方法和指標(biāo)動態(tài)血壓監(jiān)測技術(shù)彩色45評價抗高血壓藥的新指標(biāo)血壓波動性(bloodpressurevariability，BPV)血壓晝夜節(jié)律(bloodpressurecircadianrhythm，BPCR)壓力感受反射敏感性(baroreflexsensitivity，BRS)心率變異性(heartratevariability，HRV)降壓藥物研究方法微血管稀少（microvascularrarefaction）評價抗高血壓藥的新指標(biāo)血壓波動性(bloodpressur46降壓藥的發(fā)展及趨勢80-90年代60-70年代60年代70-80年代利尿藥β受體阻斷藥鈣拮抗劑RAASI

一線抗高血壓藥降壓藥的發(fā)展及趨勢80-90年代60-70年代60年代70-47降壓藥的發(fā)展及趨勢30余年來雖抗高血壓藥物取得巨大進(jìn)展,但與高血壓密切相關(guān)的心血管疾病如心力衰竭、心肌梗死、卒中、腎病的發(fā)病率沒有明顯下降，反而部分疾病發(fā)病率還有上升趨勢。其重要原因是血壓控制不理想和未重視體現(xiàn)保護(hù)靶器官為防治核心降壓藥的發(fā)展及趨勢30余年來雖抗高血壓藥物取48（secondaryhypertension)≥140當(dāng)收縮壓與舒張壓屬不同級別時，應(yīng)該取較高的級別分類<120胰島素抵抗(IR)引發(fā)的代償性的高胰島素血癥會導(dǎo)致高血壓。使細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣濃度增加增加細(xì)胞內(nèi)鈣，促進(jìn)c-fos或c-myc基因的表達(dá)，高血壓加速腦動脈硬化，導(dǎo)致小動脈管壁發(fā)生病變，管腔變硬，內(nèi)膜增厚，當(dāng)腦血管管腔狹窄或閉塞時，可使腦組織缺血、缺氧而發(fā)生腦血栓形成。一腎一夾法用絲線或銀夾狹窄一側(cè)腎動脈，過10d左右，切除另一側(cè)腎。心肌病變(梗死、纖維化)表皮生長因子(EGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-p(TGF-p)、血小板衍生生長因子(PDGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)推測在遺傳因素作用下，由多種后天因素作用使正常血壓調(diào)節(jié)機制失代償。降壓的目的保護(hù)靶器官（18.血壓波動性(bloodpressurevariability，BPV)）測尿蛋白、紅細(xì)胞和白細(xì)胞及血肌酐濃度等，有助于了解腎小球及腎小管功能。（以慢性腎小球腎炎最為常見，其它包括結(jié)構(gòu)性腎病和梗阻性腎病等。粥樣硬化的冠狀動脈橫切面相關(guān)生長因子和激素水平推測在遺傳因素作用下，由多種后天因素作用使正常血壓調(diào)節(jié)機制失代償。國外腎動脈狹窄病人中75%是由動脈粥樣硬化所致（尤其在老年人）。降壓藥的發(fā)展及趨勢平穩(wěn)降壓，避免血壓波動長效制劑，保持理想血壓水平尋找新的作用靶點，研發(fā)新型降壓藥非單純的血壓控制，保護(hù)靶器官為防治核心（secondaryhypertension)降壓藥的發(fā)展49昆明醫(yī)科大學(xué)新藥研究選修課抗高血壓藥研究思路與方法昆明醫(yī)科大學(xué)新藥研究選修課抗高血壓藥研究思路與方法50高血壓的基本概念高血壓的病因和機制降壓藥物研究思路降壓藥物研究方法降壓藥的發(fā)展及趨勢教學(xué)內(nèi)容高血壓的基本概念高血壓的病因和機制降壓藥物研究思路降壓藥物研51高血壓的基本概念

高血壓（hypertension）以體循環(huán)動脈血壓增高為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。收縮壓≥140mmHg

（18.7Kpa）舒張壓≥90mmHg

（12Kpa）高血壓的基本概念高血壓（hypertension）收縮壓52分類收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）正常血壓<120<80正常高值120-13980-891級高血壓(輕度)140-15990-992級高血壓(中度)160-179100-1093級高血壓(重度)≥180≥110單純收縮期高血壓≥140<90當(dāng)收縮壓與舒張壓屬不同級別時，應(yīng)該取較高的級別分類高血壓的基本概念高血壓的分級（WHO/ISH，1999）分類收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）530200040006000800010000120001970年2010年發(fā)病率1980年1990年患病人數(shù)萬人1400020000高血壓的基本概念020004000600080001000012000197三高患病率高致殘率高死亡率高知曉率低治療率低控制率低三低高血壓的基本概念三高患病率高知曉率低三低高血壓的基本概念高血壓的基本概念（primaryhypertension)（secondaryhypertension)高血壓的基本概念（primaryhypertension)5630余年來雖抗高血壓藥物取得巨大進(jìn)展,但與高血壓密切相關(guān)的心血管疾病如心力衰竭、心肌梗死、卒中、腎病的發(fā)病率沒有明顯下降，反而部分疾病發(fā)病率還有上升趨勢。收縮壓（mmHg）胰島素抵抗(IR)引發(fā)的代償性的高胰島素血癥會導(dǎo)致高血壓。胰島素抵抗(IR)引發(fā)的代償性的高胰島素血癥會導(dǎo)致高血壓。使細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣濃度增加舒張壓≥90mmHg降壓的目的保護(hù)靶器官推測在遺傳因素作用下，由多種后天因素作用使正常血壓調(diào)節(jié)機制失代償?！?80降壓是抗高血壓藥物減少心腦血管事件的主要作用評價左心肥厚的方法和指標(biāo)高血壓的分級（WHO/ISH，1999）<120粥樣硬化的冠狀動脈橫切面通過磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。交感神經(jīng)中樞對血壓調(diào)節(jié)具有重要作用。高鈉鹽攝入導(dǎo)致高血壓伴有遺傳因素，即高鈉鹽攝入僅對那些體內(nèi)有遺傳性鈉轉(zhuǎn)運缺陷的患者才可致高血壓。正常高值測量血壓平穩(wěn)性指標(biāo)、血壓負(fù)荷性指標(biāo)、血壓變化規(guī)律指標(biāo)等。高血壓動物模型評價指標(biāo)高血壓的病因和機制推測在遺傳因素作用下，由多種后天因素作用使正常血壓調(diào)節(jié)機制失代償。原發(fā)性高血壓，病因未明30余年來雖抗高血壓藥物取得巨大進(jìn)展,但與高血壓密切相關(guān)的心57RAAS激活交感興奮遺傳因素鈉鹽吸煙飲酒高脂胰島素抵抗高血壓的病因和機制RAAS交感遺傳鈉鹽吸煙高脂胰島素高血壓的病因和機制58鈉與高血壓

高鈉鹽攝入導(dǎo)致高血壓伴有遺傳因素，即高鈉鹽攝入僅對那些體內(nèi)有遺傳性鈉轉(zhuǎn)運缺陷的患者才可致高血壓。鈉潴留→細(xì)胞外液容量↑→心排血量↑高血壓的病因和機制鈉與高血壓高血壓的病因和機制59高血壓的病因和機制胰島素抵抗胰島素抵抗(IR)引發(fā)的代償性的高胰島素血癥會導(dǎo)致高血壓。胰島素作用：腎小管對鈉的重吸收增加交感神經(jīng)活動增強使細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣濃度增加刺激血管壁增生肥厚高血壓的病因和機制胰島素抵抗60對于原發(fā)性高血壓，目前尚無針對病因的根治方法。應(yīng)用抗高血壓藥控制血壓，改善癥狀，延緩動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，防止或逆轉(zhuǎn)靶器官損傷，提高患者生活質(zhì)量，降低死亡率。降壓藥物研究思路對于原發(fā)性高血壓，目前尚無針對病因的根治方法。降壓藥物研究思61降壓的目的保護(hù)靶器官降壓是抗高血壓藥物減少心腦血管事件的主要作用事件發(fā)生率降低(%)腦卒中心肌梗死下降35-40%下降20-25%下降>50%心衰降壓藥物研究思路降壓的目的保護(hù)靶器官降壓是抗高血壓藥物減少心腦血管事件的主62降壓藥物研究思路降低血壓保護(hù)靶器官降壓藥物研究思路降低血壓保護(hù)靶器官63降低血壓降壓藥物研究思路降低血壓降壓藥物研究思路64形成因素調(diào)節(jié)因素降壓藥物研究思路降低血壓形成因素調(diào)節(jié)因素降壓藥物研究思路降低血壓65血壓形成心輸出量外周血管阻力血容量降壓藥物研究思路血壓心輸出量外周血管阻力血容量降壓藥物研究思路66血壓調(diào)節(jié)因素BECDA交感-腎上腺素系統(tǒng)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)緩激肽系統(tǒng)腎臟-血容量系統(tǒng)血管內(nèi)皮系統(tǒng)降壓藥物研究思路血壓BECDA交感-腎上腺素系統(tǒng)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)67大腦小動脈回轉(zhuǎn)處CharoctBouchard動脈瘤舒張壓≥90mmHgDS(Dahl鹽敏感大鼠)高血壓加速腦動脈硬化，導(dǎo)致小動脈管壁發(fā)生病變，管腔變硬，內(nèi)膜增厚，當(dāng)腦血管管腔狹窄或閉塞時，可使腦組織缺血、缺氧而發(fā)生腦血栓形成。）測尿蛋白、紅細(xì)胞和白細(xì)胞及血肌酐濃度等，有助于了解腎小球及腎小管功能?！?80推測在遺傳因素作用下，由多種后天因素作用使正常血壓調(diào)節(jié)機制失代償。我國，大動脈炎是年輕人腎動脈狹窄的重要原因之一。2級高血壓(中度)使細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣濃度增加腎小管對鈉的重吸收增加長效制劑，保持理想血壓水平刺激血管壁增生肥厚≥140高血壓患者蛛網(wǎng)膜下腔出血后的眼底大腦小動脈回轉(zhuǎn)處CharoctBouchard動脈瘤鈉潴留→細(xì)胞外液容量↑→心排血量↑（12Kpa）（leftventricularhypertrophy，LVH）雙腎雙夾法用絲線或銀夾同時將兩腎動脈狹窄，高血壓的發(fā)病率為100%。降壓藥物研究思路抑制交感系統(tǒng)抑制交感中樞阻斷交感神經(jīng)節(jié)抑制交感神經(jīng)末梢阻斷腎上腺素受體大腦小動脈回轉(zhuǎn)處CharoctBouchard動脈瘤降壓68抑制RAAS降壓藥物研究思路抑制RAAS降壓藥物研究思路69降壓藥物研究思路保護(hù)血管內(nèi)皮內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子拮抗ROSRAAS同型半胱氨酸血液指標(biāo)的變化EDR內(nèi)皮保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能降壓藥物研究思路保護(hù)血管內(nèi)皮內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子拮抗ROSRAA70

腎實質(zhì)性高血壓是最常見的繼發(fā)性高血壓。（以慢性腎小球腎炎最為常見，其它包括結(jié)構(gòu)性腎病和梗阻性腎病等。）測尿蛋白、紅細(xì)胞和白細(xì)胞及血肌酐濃度等，有助于了解腎小球及腎小管功能。

降壓藥物研究思路保護(hù)腎臟-血容量系統(tǒng)腎實質(zhì)性高血壓是最常見的繼發(fā)性高血壓。（以慢性腎小球71降壓藥物研究思路

腎血管性高血壓是繼發(fā)性高血壓的第二位原因。國外腎動脈狹窄病人中75%是由動脈粥樣硬化所致（尤其在老年人）。我國，大動脈炎是年輕人腎動脈狹窄的重要原因之一。腎功能進(jìn)行性減退和腎臟體積縮小是晚期病人的主要表現(xiàn)。腎動脈造影可確診。保護(hù)腎臟-血容量系統(tǒng)降壓藥物研究思路

腎血管性高血壓是繼發(fā)性高血壓的第二72降壓藥物研究思路降低外周血管阻力調(diào)節(jié)靜脈回流量與心輸出量的動態(tài)平衡調(diào)節(jié)血管舒張因子-血管收縮因子平衡降壓藥物研究思路降低外周血管阻力調(diào)節(jié)靜脈回流量與心輸出量的動73降壓藥物研究思路心臟:心肌肥厚、冠脈硬化、心律失常腦:腔隙性梗塞、腦血栓、出血腎:小動脈硬化、腎小球纖維化、萎縮視網(wǎng)膜:動脈狹窄、出血保護(hù)靶器官降壓藥物研究思路心臟:心肌肥厚、冠脈硬化、心律失常保護(hù)靶器74高血壓患者左心室向心性肥大降壓藥物研究思路高血壓患者左心室向心性肥大降壓藥物研究思路75脂質(zhì)沉積管腔增厚的內(nèi)膜粥樣硬化的冠狀動脈橫切面降壓藥物研究思路脂質(zhì)沉積管腔增厚的內(nèi)膜粥樣硬化的冠狀動脈橫切面降壓藥物研究思76大腦小動脈回轉(zhuǎn)處CharoctBouchard動脈瘤降壓藥物研究思路大腦小動脈回轉(zhuǎn)處CharoctBouchard動脈瘤降壓77舒張壓≥90mmHg當(dāng)收縮壓與舒張壓屬不同級別時，應(yīng)該取較高的級別分類高血壓動物模型評價指標(biāo)基因工程高血壓動物模型SHR(自發(fā)性高血壓大鼠）刺激血管壁增生肥厚鈉潴留→細(xì)胞外液容量↑→心排血量↑降壓的目的保護(hù)靶器官刺激血管壁增生肥厚交感神經(jīng)中樞對血壓調(diào)節(jié)具有重要作用。收縮壓（mmHg）成鼠血壓水平一般>26.一腎一夾法用絲線或銀夾狹窄一側(cè)腎動脈，過10d左右，切除另一側(cè)腎。舒張壓≥90mmHg高血壓加速腦動脈硬化，導(dǎo)致小動脈管壁發(fā)生病變，管腔變硬，內(nèi)膜增厚，當(dāng)腦血管管腔狹窄或閉塞時，可使腦組織缺血、缺氧而發(fā)生腦血栓形成。其重要原因是血壓控制不理想和未重視體現(xiàn)保護(hù)靶器官為防治核心胰島素抵抗(IR)引發(fā)的代償性的高胰島素血癥會導(dǎo)致高血壓。高血壓的分級（WHO/ISH，1999）通過磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。血壓晝夜節(jié)律(bloodpressurecircadianrhythm，BPCR)2級高血壓(中度)評價抗高血壓藥的新指標(biāo)（18.通過磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。推測在遺傳因素作用下，由多種后天因素作用使正常血壓調(diào)節(jié)機制失代償。一腎一夾法用絲線或銀夾狹窄一側(cè)腎動脈，過10d左右，切除另一側(cè)腎。突變系自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneoushypertensiverat，SHR)Okamoto&Aoki，1959成鼠血壓水平一般>26.推測在遺傳因素作用下，由多種后天因素作用使正常血壓調(diào)節(jié)機制失代償。測量血壓平穩(wěn)性指標(biāo)、血壓負(fù)荷性指標(biāo)、血壓變化規(guī)律指標(biāo)等。通過磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。增加細(xì)胞內(nèi)鈣，促進(jìn)c-fos或c-myc基因的表達(dá)，粥樣硬化的冠狀動脈橫切面原發(fā)性高血壓患者之腎硬化腎實質(zhì)性高血壓是最常見的繼發(fā)性高血壓。粥樣硬化的冠狀動脈橫切面胰島素抵抗(IR)引發(fā)的代償性的高胰島素血癥會導(dǎo)致高血壓。所使用的動物主要為小鼠。（secondaryhypertension)GH(遺傳性高血壓大鼠)腎血管性高血壓是繼發(fā)性高血壓的第二位原因。（leftventricularhypertrophy，LVH）顆粒狀外觀萎縮的皮質(zhì)輸尿管原發(fā)性高血壓患者之腎硬化降壓藥物研究思路舒張壓≥90mmHg評價抗高血壓藥的新指標(biāo)顆粒狀外觀78高血壓患者蛛網(wǎng)膜下腔出血后的眼底降壓藥物研究思路高血壓患者蛛網(wǎng)膜下腔出血后的眼底降壓藥物研究思路79

高血壓

腦梗心梗

動脈粥樣硬化

腎動脈硬化

腦出血

左心肥厚

眼底出血降壓藥物研究思路高血壓腦梗心80

LVH是高血壓病心肌細(xì)胞及其間質(zhì)成分對生長因子和某些激素的一種應(yīng)答反應(yīng)。表皮生長因子(EGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-p(TGF-p)、血小板衍生生長因子(PDGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)內(nèi)皮素、醛固酮、腎上腺素、甲狀腺素、甲狀旁腺素和促心肌素-1(CT-1)左心肥厚（leftventricularhypertrophy，LVH）通過磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。增加細(xì)胞內(nèi)鈣，促進(jìn)c-fos或c-myc基因的表達(dá)，降壓藥物研究思路LVH是高血壓病心肌細(xì)胞及其間質(zhì)成分對生長因子和某些激素的81高血壓加速腦動脈硬化，導(dǎo)致小動脈管壁發(fā)生病變，管腔變硬，內(nèi)膜增厚，當(dāng)腦血管管腔狹窄或閉塞時，可使腦組織缺血、缺氧而發(fā)生腦血栓形成。高血壓還可引起細(xì)小動脈壁變性和壞死，進(jìn)而形成微小動脈瘤，當(dāng)血壓驟升時，可使這種已經(jīng)變硬脆弱的血管破裂出血，發(fā)生腦出血。高血壓引起腦血管病的機制降壓藥物研究思路高血壓加速腦動脈硬化，導(dǎo)致小動脈管壁發(fā)生病變，82降壓藥物研究方法高血壓實驗動物模型大鼠、小鼠、兔、貓、犬、猴、豬自發(fā)性高血壓動物模型誘發(fā)性高血壓動物模型基因工程高血壓動物模型降壓藥物研究方法高血壓實驗動物模型大鼠、小鼠、兔、貓、犬、猴83降壓藥物研究方法遺傳性高血壓動物模型GH(遺傳性高血壓大鼠)SHR(自發(fā)性高血壓大鼠）SHRSP

(易卒中自發(fā)性高血壓大鼠)DS(Dahl鹽敏感大鼠)降壓藥物研究方法遺傳性高血壓動物模型GH(遺傳性高血壓大鼠)84100%發(fā)生高血壓成鼠血壓水平一般>26.6Kpa高血壓并發(fā)癥與人相似腦病變(梗死、出血)心肌病變(梗死、纖維化)腎硬變降壓藥物研究方法突變系自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneoushypertensiverat，SHR)Okamoto&Aoki，1959100%發(fā)生高血壓降壓藥物研究方法突變系自發(fā)性高血壓大鼠(s85誘發(fā)性高血壓動物模型降壓藥物研究方法

動物腎動脈狹窄復(fù)制出的高血壓模型，操作簡單，成功率高，可引發(fā)較為嚴(yán)重的高血壓，常伴有腎臟萎縮，為臨床研發(fā)新藥的常用模型。腎臟手術(shù)高血壓模型誘發(fā)性高血壓動物模型降壓藥物研究方法動物腎動86降壓藥物研究方法兩腎一夾法用絲線或銀夾狹窄一側(cè)腎動脈，狹窄程度在50%~80%之間，6~8周可形成穩(wěn)定高血壓，并長期維持。一腎一夾法用絲線或銀夾狹窄一側(cè)腎動脈，過10d左右，切除另一側(cè)腎。雙腎雙夾法用絲線或銀夾同時將兩腎動脈狹窄，高血壓的發(fā)病率為100%。降壓藥物研究方法兩腎一夾法用絲線或銀夾狹窄一側(cè)腎動脈，狹窄87降壓藥物研究方法交感神經(jīng)中樞對血壓調(diào)節(jié)具有重要作用。采用電、聲波等慢性刺激CNS可引起動物高級神經(jīng)活動高度緊張，引起血壓的明顯升高，該模型適用于中樞降壓藥物的研究。神經(jīng)源性高血壓模型降壓藥物研究方法交感神經(jīng)中樞對血壓調(diào)節(jié)具有重88用高果糖餐（果糖66%、脂肪12%、蛋白質(zhì)22%喂養(yǎng)）動物后，血壓、胰島素敏感性指數(shù)與正常對照組的差異均有顯著性，具有典型的高血壓伴胰島素抵抗的特點，是研究胰島素抵抗和高血壓理想的動物模型。降壓藥物研究方法胰島素抵抗伴高血壓模型用高果糖餐（果糖66%、脂肪12%、蛋白質(zhì)89基因工程高血壓動物模型降壓藥物研究方法高血壓相關(guān)基因的工程動物模型，對于闡述高血壓發(fā)病機制，了解高血壓可能的遺傳因素有重要意義。轉(zhuǎn)基因動物模型和基因敲除動物模型所使用的動物主要為小鼠?；蚬こ谈哐獕簞游锬Ｐ徒祲核幬镅芯糠椒ǜ哐獕合?0高血壓動物模型評價指標(biāo)動脈血壓腎素、AngⅡ、ALD水平及活性血管收縮-舒張因子降壓藥物研究方法總外周血管阻力(TPR)和心輸出量(CO)血液流變學(xué)紅細(xì)胞壓積、全血粘度、紅細(xì)胞電泳時間(EET)、血小板電泳時間(PET)、纖維蛋白、血漿粘度高血壓動物模型評價指標(biāo)動脈血壓腎素、AngⅡ、ALD水平及91降壓藥物研究方法相關(guān)生長因子和激素水平相關(guān)生化指標(biāo)心肌酶血脂血糖抗氧化酶肌酐交感系統(tǒng)抑制實驗利尿?qū)嶒炐募?、血管平滑肌實驗K+、Ca2+通道降壓藥物研究方法相關(guān)生長因子和激素水平相關(guān)生化指標(biāo)92腎血管性高血壓是繼發(fā)性高血壓的第二位原因。高血壓動物模型評價指標(biāo)心肌病變(梗死、纖維化)通過磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。鈉潴留→細(xì)胞外液容量↑→心排血量↑長效制劑，保持理想血壓水平腎小管對鈉的重吸收增加（leftventricularhypertrophy，LVH）（12Kpa）高血壓相關(guān)基因的工程動物模型，對于闡述高血壓發(fā)病機制，了解高血壓可能的遺傳因素有重要意義。推測在遺傳因素作用下，由多種后天因素作用使正常血壓調(diào)節(jié)機制失代償。粥樣硬化的冠狀動脈橫切面SHR(自發(fā)性高血壓大鼠）相關(guān)生長因子和