中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究課件

中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究目的要求

l、掌握質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類、特性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的前提條件。2、熟悉藥品標(biāo)準(zhǔn)的定義與要求、制定藥品標(biāo)準(zhǔn)的原則。3、掌握成藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容要求（名稱命名原則、處方種類及要求、性狀、鑒別藥味確定、檢查、含量測(cè)定及目前存在的問(wèn)題）。中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究目的要求1第一節(jié)概述一、藥品標(biāo)準(zhǔn)drugstandard質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)qualitycriteriaqualityspecification1、定義國(guó)家對(duì)藥品質(zhì)量及檢驗(yàn)方法所作的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用、檢驗(yàn)和監(jiān)督管理部門共同遵守的法定依據(jù)。

2、要求凡正式批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥品(包括中藥飲片及其制劑)、輔料和基質(zhì)都要制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第一節(jié)概述一、藥品標(biāo)準(zhǔn)drugstandard2制定藥品標(biāo)準(zhǔn)的原則質(zhì)量第一、安全有效、經(jīng)濟(jì)合理。

技術(shù)先進(jìn)、制定藥品標(biāo)準(zhǔn)的目的、意義l、目的確保新藥實(shí)驗(yàn)與上市藥品質(zhì)量的穩(wěn)定、安全、有效、可控。

2、意義對(duì)促進(jìn)生產(chǎn)發(fā)展，參與國(guó)際市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，進(jìn)行藥品評(píng)價(jià)等方面都具有十分重要的意義。制定藥品標(biāo)準(zhǔn)的原則質(zhì)量第一、安全有效、經(jīng)濟(jì)合理。技術(shù)先進(jìn)、3

為了保證藥品的質(zhì)量，目前世界許多國(guó)家對(duì)藥品的研制、生產(chǎn)等都制定了管理規(guī)范，供研究、生產(chǎn)、使用等單位參照?qǐng)?zhí)行。GLP：GoodLaboratoryPractice.GMP:GoodManufacturePractice.GCP:GoodClinicPractice.GSP:GoodSupplyPractice.為了保證藥品的質(zhì)量，目前世界許多國(guó)家對(duì)藥品的研制、生產(chǎn)4

二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類１、法定標(biāo)準(zhǔn)(三種)(1)藥典(pharmacopoeia)①中華人民共和國(guó)藥典ChinaPharmacopoeia“CP”

中國(guó)藥典編纂委員會(huì)制定編印，已出版了1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005版、2010版，共9版

二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類１、法定標(biāo)準(zhǔn)(三種)5②其他國(guó)家藥典均由各國(guó)政府組織編制

英國(guó)藥典BritishPharmacopoeia"BP“1864年一版。美國(guó)藥典TheUnitedStatesPharmacopoeia"USP“1820年一版日本藥典"JP“1886年一版③國(guó)際藥典TheInternationalPharmacopoeia

WHO編制的藥典，供成員國(guó)制訂藥品標(biāo)準(zhǔn)時(shí)參考或采用。對(duì)各國(guó)藥典無(wú)法律約束力。②其他國(guó)家藥典6(2)藥品監(jiān)督局頒藥品標(biāo)準(zhǔn)(局頒標(biāo)準(zhǔn))由中國(guó)藥典編纂委員會(huì)制定編印。藥品監(jiān)督局頒布執(zhí)行。藥典、局頒標(biāo)準(zhǔn)----國(guó)標(biāo)----法定藥品標(biāo)準(zhǔn)另有部頒標(biāo)準(zhǔn)(3)地方標(biāo)準(zhǔn)——現(xiàn)已取消。

法定藥品標(biāo)準(zhǔn)僅是藥品的一些基本要求，是企業(yè)應(yīng)達(dá)到的起碼要求。

(2)藥品監(jiān)督局頒藥品標(biāo)準(zhǔn)(局頒標(biāo)準(zhǔn))72、企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)由企業(yè)制定，一般有兩種情況:一是內(nèi)控指標(biāo)。檢驗(yàn)方法尚不夠成熟，但能達(dá)到某種程度的質(zhì)量控制。二是高于法定標(biāo)準(zhǔn)要求。作為保護(hù)優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品本身及嚴(yán)防假冒等的重要措施，國(guó)外較大的企業(yè)均有企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)外保密。2、企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)8三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的特性權(quán)威性、科學(xué)性、進(jìn)展性1、權(quán)威性藥品必須符合法定藥品標(biāo)準(zhǔn)。但生產(chǎn)廠可以用非藥典方法進(jìn)行質(zhì)量控制。如：六味地黃丸的定量藥典－－薄層光密度法－－熊果酸的含量企業(yè)－－比色法－－控制藥品質(zhì)量。兩者結(jié)果有一定的相關(guān)性且穩(wěn)定即可。但遇有產(chǎn)品含量處于合格邊緣，或需裁定時(shí)，只有法定標(biāo)準(zhǔn)具有權(quán)威性。三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的特性權(quán)威性、科學(xué)性、進(jìn)展性92、科學(xué)性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂――有充分的科學(xué)依據(jù)；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)適應(yīng)性――有限制。如：天然朱砂的標(biāo)準(zhǔn)（HgS≥96%）不適用于人工朱砂（≥99%）。牛黃、西洋參(國(guó)產(chǎn)、進(jìn)口)。馬錢子中士的寧――雙波長(zhǎng)紫外分光光度法；九分散中的含量――薄層光密度法。2、科學(xué)性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂――有充分的科學(xué)依據(jù)；103、進(jìn)展性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是對(duì)客觀事物認(rèn)識(shí)的階段性小結(jié)，隨著技術(shù)水平的提高和測(cè)試手段的改進(jìn)，應(yīng)對(duì)藥品標(biāo)準(zhǔn)不斷進(jìn)行修訂和完善。如：川烏、草烏的質(zhì)控1985版藥典――薄層色譜法目測(cè)檢查烏頭堿限度。1990版藥典改為異羥肟酸鐵比色法測(cè)定總酯型生物堿限度。2010版藥典――HPLC法檢查烏頭堿限度。還有方法的不斷改進(jìn)3、進(jìn)展性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是對(duì)客觀事物認(rèn)識(shí)的階段性小結(jié)，隨著技術(shù)水11在申報(bào)新藥中要求的臨床研究用、生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及在標(biāo)準(zhǔn)的二年試行轉(zhuǎn)為局頒標(biāo)準(zhǔn)的過(guò)程中均可不斷完善。指標(biāo)的專屬性可以加強(qiáng)，內(nèi)在質(zhì)量要求更加嚴(yán)謹(jǐn)，限度制定更為合理。但處方、原料、工藝絕不允許更動(dòng)。在申報(bào)新藥中要求的臨床研究用、生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及在標(biāo)準(zhǔn)的二年12四、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的前提條件１、處方組成固定２、原料穩(wěn)定藥材的藥用部位、產(chǎn)地、采收加工、質(zhì)量?jī)?yōu)劣、真?zhèn)?、地區(qū)習(xí)慣用藥。(1)對(duì)貴重及常用緊缺藥材，要加強(qiáng)真?zhèn)蔚臋z查，最好備有標(biāo)準(zhǔn)藥材對(duì)照品。如：西紅花、熊膽(熊去氧膽酸)、黃芪等。(2)地區(qū)習(xí)慣用藥必須取材穩(wěn)定，以保證用藥安全和有效。四、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的前提條件１、處方組成固定133、工藝穩(wěn)定中試條件確定后，才可進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究。因?yàn)樘幏较嗤に嚥煌?，差異大。如：?fù)方柴胡注射液(柴胡、獨(dú)活、細(xì)辛)一是：藥粉水蒸氣蒸餾餾液注射液。無(wú)色澄明液體－－只含揮發(fā)性成分。二是：藥粉水蒸氣蒸餾餾液備用，藥渣煎液合并→注射液淡棕色澄明液體，含揮發(fā)性成分及柴胡皂苷?！嗪繙y(cè)定項(xiàng)目和限度的規(guī)定完全不同。3、工藝穩(wěn)定14五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究程序1、依據(jù)法規(guī)制定方案2、查閱有關(guān)資料3、實(shí)驗(yàn)研究4、制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究程序1、依據(jù)法規(guī)制定方案15第三節(jié)

制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容

一、藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容1、名稱2、基源(科、屬、種拉丁學(xué)名)3、藥用部位、采收加工(炮制)4、性狀(外形、質(zhì)地、嗅味)5、鑒別(傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)、顯微、理化)6、檢查(雜質(zhì)、水分、灰分、酸不溶性灰分等)7、浸出物8、含量測(cè)定(各活性成分)9、功能主治(功效)，用法用量，注意，貯藏等。第三節(jié)制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容

一、藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容1、16二、中成藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容1、名稱2、處方3、制法4、性狀5、鑒別6、檢查7、浸出物二、中成藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容1、名稱178、含量測(cè)定9、功能主治10、用法用量11、注意事項(xiàng)12、規(guī)格13、貯藏二、中成藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容8、含量測(cè)定二、中成藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容181、名稱

漢語(yǔ)拼音、拉丁名（1）命名要求明確、簡(jiǎn)短、科學(xué)、不易混淆或誤解、不夸大。屬于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)收載而改變劑型的品種，除劑型名外應(yīng)更新外，原則上應(yīng)采用原標(biāo)準(zhǔn)名稱。（2）命名原則

1）單味制劑(含提取物)，采用原料名與劑型名結(jié)合。如穿心蓮片，絞股藍(lán)皂苷片。第三節(jié)中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明1、名稱漢語(yǔ)拼音、拉丁名（1）命名要求第三節(jié)中藥192)復(fù)方制劑

①

主要藥味名縮寫加劑型。

如：參芍片、葛根芩連膠囊、雙黃連注射劑、參附注射液。②

主要藥味名縮寫加功效加劑型。如：銀翹解毒片等。③

藥味數(shù)與主要藥味名或功效加劑型。如：十全大補(bǔ)口服液、六味地黃丸。④

功效加劑型。如：婦炎康片、心通合劑，鎮(zhèn)腦寧膠囊。2)復(fù)方制劑20⑤

君藥前加復(fù)方，后加劑型。如：復(fù)方丹參片。⑥

傳統(tǒng)方名加劑型。如：二至丸、六一散、玉屏風(fēng)散口服液。（3）不宜采用的命名法

①

不以主藥一味命名。因易與單味制劑混淆。

②

不以人名、地名、或代號(hào)命名。

③

不用“**靈”，“**寶命”名，陷入俗套。

④

劑型名與實(shí)物不相符。⑤

不宜以中西不同功效混雜命名。⑤君藥前加復(fù)方，后加劑型。212、處方（l）種類，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中處方形式可有多種形式①凈藥材或飲片處方：天麻丸②粗提取物處方：復(fù)方川貝精片③有效部位(組分)處方：北山豆根片④化學(xué)成分單體處方：穿心蓮片2、處方（l）種類，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中處方形式可有多種形式22（2）處方要求①藥材名稱，應(yīng)與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)收載品種名一致。如：淫羊霍－－仙靈脾，金銀花－－雙花，黃芪－－北芪②藥味應(yīng)按君、臣、佐、使或主藥、輔藥順序排列。③需炮制藥材，應(yīng)加括號(hào)注明炮制法。④計(jì)量單位，重量以“g”，容量以“ml”表示。⑤處方量，片劑折算成1000片的藥量，液體制劑以1000ml的藥量寫出。（2）處方要求①藥材名稱，應(yīng)與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)收載品種名一致。236)處方原料均應(yīng)附原料的標(biāo)準(zhǔn)或藥材標(biāo)準(zhǔn)。

①

藥味收載于法定標(biāo)準(zhǔn)的，可參照法定標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目要求。但若與成藥質(zhì)量控制相關(guān)的項(xiàng)目，未列入藥材標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)補(bǔ)允有關(guān)項(xiàng)目。

如：黃芪甲苷-----黃芪藥材若原料藥為地方標(biāo)準(zhǔn)，則提供標(biāo)準(zhǔn)全文復(fù)印件。若法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的原料藥材，則應(yīng)按新藥材申報(bào)要求制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

6)處方原料均應(yīng)附原料的標(biāo)準(zhǔn)或藥材標(biāo)準(zhǔn)。24

②

有些成藥確因處方藥味多，干擾大，或擬測(cè)藥味含量極少的，而不屬于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)或技術(shù)操作問(wèn)題，使含量測(cè)定困難不能測(cè)定時(shí)，有些可暫作浸出物含量，對(duì)主要藥材規(guī)定含測(cè)項(xiàng)目間接控制成藥質(zhì)量。③

原料為粗提物、有效部位或化學(xué)單體，均應(yīng)制定相應(yīng)的原料標(biāo)準(zhǔn)。④

如處方原料為藥材，制劑由提取物等制成，則浸膏制法及要求做為半成品規(guī)定記述于制備工藝中，不作為原料要求另附標(biāo)準(zhǔn)。②有些成藥確因處方藥味多，干擾大，或擬測(cè)藥味含量極少的，253、制法（1）工藝內(nèi)容：制劑處方確定、工藝步驟、工藝條件、劑型質(zhì)量。（2）注意問(wèn)題：工藝應(yīng)為中試以上規(guī)模的條件。

4、性狀形、色、氣、味，各種劑型的性狀描述注意：描寫組合色澤時(shí)，以后者為主。如棕紅色。3、制法（1）工藝內(nèi)容：制劑處方確定、工藝步驟、工藝條件、劑265、鑒別(1)藥味選擇

原則、專屬、無(wú)干擾。----查文獻(xiàn)，預(yù)試驗(yàn)。(2)鑒別方法

顯微鑒別――特點(diǎn)

理化鑒別――特點(diǎn)

色譜鑒別――特點(diǎn)

其它鑒別5、鑒別(1)藥味選擇27(3)鑒別實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)有關(guān)問(wèn)題

①

提取純化問(wèn)題

溶媒選擇

提取前處理，如蜜丸

大復(fù)方中揮發(fā)性成分的分離

苷類成分

生物堿類成分等

②層析條件的選擇－－優(yōu)化③對(duì)照的種類及使用方法――空白、對(duì)照品、對(duì)照藥材。④薄層色譜的真實(shí)性――排除可能存在的干擾。(3)鑒別實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)有關(guān)問(wèn)題①提取純化問(wèn)題286、檢查三種類型：質(zhì)量參數(shù)劑型要求污染控制――異物、生物、化學(xué)。6、檢查三種類型：297、含量測(cè)定

（1）含量測(cè)定的選定原則1)項(xiàng)目與藥味的選定試驗(yàn)條件成分類型組方原則及組成干擾情況。綜合確定。－－盡可能測(cè)定每一藥材含量7、含量測(cè)定

（1）含量測(cè)定的選定原則1)項(xiàng)目與藥味的選定302)測(cè)定成分的選定①

指標(biāo)成分清楚可行的

②

成分類別清楚

③

擬測(cè)成分應(yīng)歸屬于某一單味藥材。

④

產(chǎn)地、等級(jí)..

⑤

含量⑥

擬測(cè)成分應(yīng)盡量與中藥主治功效一致。2)測(cè)定成分的選定①指標(biāo)成分清楚可行的31（2）含量測(cè)定方法

核心、重點(diǎn)、難點(diǎn)。特別是供試液的制備。（3）含量測(cè)定方法學(xué)考查1)提取條件2)分離純化目的――待測(cè)成分提取完全，能排除其他成分分析干擾。（2）含量測(cè)定方法核心、重點(diǎn)、難點(diǎn)。特別是供試液的制備。323)測(cè)定條件

確定、優(yōu)化4)空白試驗(yàn)

防止假陽(yáng)性。3)測(cè)定條件335)線性關(guān)系考察

目的有三：①確定樣品濃度與響應(yīng)值之間的線性關(guān)系。標(biāo)準(zhǔn)曲線的r應(yīng)在0.999以上。②確定線性范圍。即確定適宜的樣品點(diǎn)樣量或進(jìn)樣量。③確定直線是否過(guò)原點(diǎn)。即確定以一種或二種對(duì)照品量測(cè)定、計(jì)算含量。5)線性關(guān)系考察349)靈敏度一般以工作曲線的斜率表示。其值越大，方法靈敏度越高。色譜法的靈敏度可用峰高(mm)／對(duì)照品量(mg)表示。最小檢出量，即為檢出下限。一般按經(jīng)驗(yàn)設(shè)計(jì)數(shù)個(gè)不同進(jìn)樣量，以目測(cè)法估計(jì)。9)靈敏度3510)回收率①加樣回收法已知含量的成藥樣品（A）＋精密加入待測(cè)成分對(duì)照品（B），依法處理、測(cè)定含量（C）。10)回收率36特點(diǎn)：不用制備空白對(duì)照，模擬真實(shí)性好。注意點(diǎn)：首先，純品的加入量與取樣量中被測(cè)成分之和，必須在標(biāo)準(zhǔn)曲線的線性范圍之內(nèi)。第二，外加純品量要適當(dāng)，一般與所取樣品含量之比控制在1：1左右。特點(diǎn)：不用制備空白對(duì)照，模擬真實(shí)性好。37②加空白樣回收法空白樣品＋精密加入待測(cè)成分對(duì)照品（B），依法處理、測(cè)定含量（C）。特點(diǎn)：理論值較準(zhǔn)確，但模擬真實(shí)性差。故只能用于單一藥材。②加空白樣回收法特點(diǎn)：理論值較準(zhǔn)確，但模擬真實(shí)性差。38③藥材加空白樣回收法空白成藥樣品＋精密加入已知含量藥材（B），依法處理、測(cè)定含量（C）。特點(diǎn)：模擬真實(shí)性較好，但若成藥為提取物制成的制劑時(shí)，可能由于藥材提取問(wèn)題帶來(lái)的誤差較大，同時(shí)該法可掩蓋系統(tǒng)誤差。③藥材加空白樣回收法特點(diǎn)：模擬真實(shí)性較好，但若成藥為提取物39④回收率試驗(yàn)的要求實(shí)驗(yàn)次數(shù)n：在同一批樣品中加入相同或不同純品量，n≥5；或三組平行試驗(yàn)n＝6，此法可進(jìn)一步驗(yàn)證測(cè)定法取樣量多少更為合適?；厥章室螅?/p>

一般95～105％；

方法操作步驟繁瑣，可略低至＞90％。④回收率試驗(yàn)的要求40（4）樣品測(cè)定（5）含量試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)注意的總問(wèn)題1）提取問(wèn)題

不宜將樣品粉未直接定容。2）測(cè)定某類型成分（如總黃酮、總皂苷）總量時(shí)：――若總成分以某一單體成分為對(duì)照品制定標(biāo)準(zhǔn)曲線并計(jì)算，應(yīng)考慮對(duì)照品與供試液的最大吸收波長(zhǎng)是否一致，若相差很大則不能成立。

（4）樣品測(cè)定41――陰性對(duì)照液應(yīng)與基線吻合或略有吸收，其吸收值必須小于樣品吸收度值的5％。――用制備背景空白消除干擾不可取。因重現(xiàn)性差。――為了消除其他組分干擾，采用導(dǎo)數(shù)光譜或雙波長(zhǎng)、三波長(zhǎng)等方法測(cè)定單一或大類成分時(shí)，僅可用于藥味少的制劑，其空白試驗(yàn)取多批次樣品測(cè)定，結(jié)果一致方可采用。――陰性對(duì)照液應(yīng)與基線吻合或略有吸收，其吸收值必須小于樣品吸423）回收率測(cè)定

樣品應(yīng)在開(kāi)始處理時(shí)加入。4）對(duì)照品問(wèn)題

只能用化學(xué)純品

各類型成分總量，必須化學(xué)純品對(duì)照，同時(shí)注意，有無(wú)含同類成分其他藥材的干擾。5）含量限度

一種是規(guī)定下限：一種是規(guī)定幅度：一般應(yīng)至少積累10批以上含量數(shù)據(jù)，提出含量限度。－－－均值的80％確定。3）回收率測(cè)定樣品應(yīng)在開(kāi)始處理時(shí)加入。43（6）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明是對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定詳盡的技術(shù)資料。對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)各項(xiàng)均應(yīng)作說(shuō)明，不可從略，有關(guān)檢定該藥真?zhèn)?，各?xiàng)均應(yīng)重點(diǎn)說(shuō)明。對(duì)鑒別、含測(cè)藥味各測(cè)定成分的選擇依據(jù)，方法原理、實(shí)驗(yàn)條件的選擇和方法學(xué)考察資料和數(shù)量，空白試驗(yàn)說(shuō)明雜質(zhì)干擾及排除情況，附有關(guān)圖譜如最大吸收波長(zhǎng)選擇圖、標(biāo)準(zhǔn)曲線圖，色譜圖包括空白試驗(yàn)說(shuō)明試驗(yàn)圖、薄層色譜，附彩色片，以顯色譜的真實(shí)性。闡明確定檢查及含量限（幅度）的意義和依據(jù)，及有關(guān)數(shù)據(jù)。（6）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明448、功能主治9、用法用量10、禁忌11、注意事項(xiàng)12、規(guī)格、貯存方法13、使用期限等。14、目前存在的問(wèn)題。8、功能主治45一、影響因素1、生物因素2、物理因素3、化學(xué)因素第四節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性研究一、影響因素1、生物因素第四節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性研究46二、穩(wěn)定性考察內(nèi)容1、考察項(xiàng)目2、考察時(shí)間（1）初步穩(wěn)定性試驗(yàn)（2）穩(wěn)定性試驗(yàn)3、考察方法（1）留樣觀察法（2）加速試驗(yàn)方法4、結(jié)論5、注意事項(xiàng)二、穩(wěn)定性考察內(nèi)容1、考察項(xiàng)目47思考題l、制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原則?2、中國(guó)藥典己出版了哪幾版?3、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可分為哪些種類?分別由哪些部門頒布實(shí)施?4、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的三性?5、制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的前提條件?6、命名原則?處方要求?7、鑒別藥味的選擇原則是什么？思考題l、制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原則?488、含量測(cè)定方法學(xué)考查的項(xiàng)目有哪些？重現(xiàn)性、回收率的要求如何？9、名詞解釋GLP：GoodLaboratoryPractice，GMP：GoodManufacturePractice,GCP：GoodClinicPractice，GSP：GoodSellPractice，Pharmacopoeia8、含量測(cè)定方法學(xué)考查的項(xiàng)目有哪些？重現(xiàn)性、回收率的要求如何49中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究目的要求

l、掌握質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類、特性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的前提條件。2、熟悉藥品標(biāo)準(zhǔn)的定義與要求、制定藥品標(biāo)準(zhǔn)的原則。3、掌握成藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容要求（名稱命名原則、處方種類及要求、性狀、鑒別藥味確定、檢查、含量測(cè)定及目前存在的問(wèn)題）。中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究目的要求50第一節(jié)概述一、藥品標(biāo)準(zhǔn)drugstandard質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)qualitycriteriaqualityspecification1、定義國(guó)家對(duì)藥品質(zhì)量及檢驗(yàn)方法所作的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用、檢驗(yàn)和監(jiān)督管理部門共同遵守的法定依據(jù)。

2、要求凡正式批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥品(包括中藥飲片及其制劑)、輔料和基質(zhì)都要制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第一節(jié)概述一、藥品標(biāo)準(zhǔn)drugstandard51制定藥品標(biāo)準(zhǔn)的原則質(zhì)量第一、安全有效、經(jīng)濟(jì)合理。

技術(shù)先進(jìn)、制定藥品標(biāo)準(zhǔn)的目的、意義l、目的確保新藥實(shí)驗(yàn)與上市藥品質(zhì)量的穩(wěn)定、安全、有效、可控。

2、意義對(duì)促進(jìn)生產(chǎn)發(fā)展，參與國(guó)際市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，進(jìn)行藥品評(píng)價(jià)等方面都具有十分重要的意義。制定藥品標(biāo)準(zhǔn)的原則質(zhì)量第一、安全有效、經(jīng)濟(jì)合理。技術(shù)先進(jìn)、52

為了保證藥品的質(zhì)量，目前世界許多國(guó)家對(duì)藥品的研制、生產(chǎn)等都制定了管理規(guī)范，供研究、生產(chǎn)、使用等單位參照?qǐng)?zhí)行。GLP：GoodLaboratoryPractice.GMP:GoodManufacturePractice.GCP:GoodClinicPractice.GSP:GoodSupplyPractice.為了保證藥品的質(zhì)量，目前世界許多國(guó)家對(duì)藥品的研制、生產(chǎn)53

二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類１、法定標(biāo)準(zhǔn)(三種)(1)藥典(pharmacopoeia)①中華人民共和國(guó)藥典ChinaPharmacopoeia“CP”

中國(guó)藥典編纂委員會(huì)制定編印，已出版了1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005版、2010版，共9版

二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類１、法定標(biāo)準(zhǔn)(三種)54②其他國(guó)家藥典均由各國(guó)政府組織編制

英國(guó)藥典BritishPharmacopoeia"BP“1864年一版。美國(guó)藥典TheUnitedStatesPharmacopoeia"USP“1820年一版日本藥典"JP“1886年一版③國(guó)際藥典TheInternationalPharmacopoeia

WHO編制的藥典，供成員國(guó)制訂藥品標(biāo)準(zhǔn)時(shí)參考或采用。對(duì)各國(guó)藥典無(wú)法律約束力。②其他國(guó)家藥典55(2)藥品監(jiān)督局頒藥品標(biāo)準(zhǔn)(局頒標(biāo)準(zhǔn))由中國(guó)藥典編纂委員會(huì)制定編印。藥品監(jiān)督局頒布執(zhí)行。藥典、局頒標(biāo)準(zhǔn)----國(guó)標(biāo)----法定藥品標(biāo)準(zhǔn)另有部頒標(biāo)準(zhǔn)(3)地方標(biāo)準(zhǔn)——現(xiàn)已取消。

法定藥品標(biāo)準(zhǔn)僅是藥品的一些基本要求，是企業(yè)應(yīng)達(dá)到的起碼要求。

(2)藥品監(jiān)督局頒藥品標(biāo)準(zhǔn)(局頒標(biāo)準(zhǔn))562、企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)由企業(yè)制定，一般有兩種情況:一是內(nèi)控指標(biāo)。檢驗(yàn)方法尚不夠成熟，但能達(dá)到某種程度的質(zhì)量控制。二是高于法定標(biāo)準(zhǔn)要求。作為保護(hù)優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品本身及嚴(yán)防假冒等的重要措施，國(guó)外較大的企業(yè)均有企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)外保密。2、企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)57三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的特性權(quán)威性、科學(xué)性、進(jìn)展性1、權(quán)威性藥品必須符合法定藥品標(biāo)準(zhǔn)。但生產(chǎn)廠可以用非藥典方法進(jìn)行質(zhì)量控制。如：六味地黃丸的定量藥典－－薄層光密度法－－熊果酸的含量企業(yè)－－比色法－－控制藥品質(zhì)量。兩者結(jié)果有一定的相關(guān)性且穩(wěn)定即可。但遇有產(chǎn)品含量處于合格邊緣，或需裁定時(shí)，只有法定標(biāo)準(zhǔn)具有權(quán)威性。三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的特性權(quán)威性、科學(xué)性、進(jìn)展性582、科學(xué)性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂――有充分的科學(xué)依據(jù)；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)適應(yīng)性――有限制。如：天然朱砂的標(biāo)準(zhǔn)（HgS≥96%）不適用于人工朱砂（≥99%）。牛黃、西洋參(國(guó)產(chǎn)、進(jìn)口)。馬錢子中士的寧――雙波長(zhǎng)紫外分光光度法；九分散中的含量――薄層光密度法。2、科學(xué)性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂――有充分的科學(xué)依據(jù)；593、進(jìn)展性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是對(duì)客觀事物認(rèn)識(shí)的階段性小結(jié)，隨著技術(shù)水平的提高和測(cè)試手段的改進(jìn)，應(yīng)對(duì)藥品標(biāo)準(zhǔn)不斷進(jìn)行修訂和完善。如：川烏、草烏的質(zhì)控1985版藥典――薄層色譜法目測(cè)檢查烏頭堿限度。1990版藥典改為異羥肟酸鐵比色法測(cè)定總酯型生物堿限度。2010版藥典――HPLC法檢查烏頭堿限度。還有方法的不斷改進(jìn)3、進(jìn)展性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是對(duì)客觀事物認(rèn)識(shí)的階段性小結(jié)，隨著技術(shù)水60在申報(bào)新藥中要求的臨床研究用、生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及在標(biāo)準(zhǔn)的二年試行轉(zhuǎn)為局頒標(biāo)準(zhǔn)的過(guò)程中均可不斷完善。指標(biāo)的專屬性可以加強(qiáng)，內(nèi)在質(zhì)量要求更加嚴(yán)謹(jǐn)，限度制定更為合理。但處方、原料、工藝絕不允許更動(dòng)。在申報(bào)新藥中要求的臨床研究用、生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及在標(biāo)準(zhǔn)的二年61四、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的前提條件１、處方組成固定２、原料穩(wěn)定藥材的藥用部位、產(chǎn)地、采收加工、質(zhì)量?jī)?yōu)劣、真?zhèn)?、地區(qū)習(xí)慣用藥。(1)對(duì)貴重及常用緊缺藥材，要加強(qiáng)真?zhèn)蔚臋z查，最好備有標(biāo)準(zhǔn)藥材對(duì)照品。如：西紅花、熊膽(熊去氧膽酸)、黃芪等。(2)地區(qū)習(xí)慣用藥必須取材穩(wěn)定，以保證用藥安全和有效。四、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的前提條件１、處方組成固定623、工藝穩(wěn)定中試條件確定后，才可進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究。因?yàn)樘幏较嗤に嚥煌?，差異大。如：?fù)方柴胡注射液(柴胡、獨(dú)活、細(xì)辛)一是：藥粉水蒸氣蒸餾餾液注射液。無(wú)色澄明液體－－只含揮發(fā)性成分。二是：藥粉水蒸氣蒸餾餾液備用，藥渣煎液合并→注射液淡棕色澄明液體，含揮發(fā)性成分及柴胡皂苷。∴含量測(cè)定項(xiàng)目和限度的規(guī)定完全不同。3、工藝穩(wěn)定63五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究程序1、依據(jù)法規(guī)制定方案2、查閱有關(guān)資料3、實(shí)驗(yàn)研究4、制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究程序1、依據(jù)法規(guī)制定方案64第三節(jié)

制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容

一、藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容1、名稱2、基源(科、屬、種拉丁學(xué)名)3、藥用部位、采收加工(炮制)4、性狀(外形、質(zhì)地、嗅味)5、鑒別(傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)、顯微、理化)6、檢查(雜質(zhì)、水分、灰分、酸不溶性灰分等)7、浸出物8、含量測(cè)定(各活性成分)9、功能主治(功效)，用法用量，注意，貯藏等。第三節(jié)制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容

一、藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容1、65二、中成藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容1、名稱2、處方3、制法4、性狀5、鑒別6、檢查7、浸出物二、中成藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容1、名稱668、含量測(cè)定9、功能主治10、用法用量11、注意事項(xiàng)12、規(guī)格13、貯藏二、中成藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容8、含量測(cè)定二、中成藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容671、名稱

漢語(yǔ)拼音、拉丁名（1）命名要求明確、簡(jiǎn)短、科學(xué)、不易混淆或誤解、不夸大。屬于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)收載而改變劑型的品種，除劑型名外應(yīng)更新外，原則上應(yīng)采用原標(biāo)準(zhǔn)名稱。（2）命名原則

1）單味制劑(含提取物)，采用原料名與劑型名結(jié)合。如穿心蓮片，絞股藍(lán)皂苷片。第三節(jié)中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明1、名稱漢語(yǔ)拼音、拉丁名（1）命名要求第三節(jié)中藥682)復(fù)方制劑

①

主要藥味名縮寫加劑型。

如：參芍片、葛根芩連膠囊、雙黃連注射劑、參附注射液。②

主要藥味名縮寫加功效加劑型。如：銀翹解毒片等。③

藥味數(shù)與主要藥味名或功效加劑型。如：十全大補(bǔ)口服液、六味地黃丸。④

功效加劑型。如：婦炎康片、心通合劑，鎮(zhèn)腦寧膠囊。2)復(fù)方制劑69⑤

君藥前加復(fù)方，后加劑型。如：復(fù)方丹參片。⑥

傳統(tǒng)方名加劑型。如：二至丸、六一散、玉屏風(fēng)散口服液。（3）不宜采用的命名法

①

不以主藥一味命名。因易與單味制劑混淆。

②

不以人名、地名、或代號(hào)命名。

③

不用“**靈”，“**寶命”名，陷入俗套。

④

劑型名與實(shí)物不相符。⑤

不宜以中西不同功效混雜命名。⑤君藥前加復(fù)方，后加劑型。702、處方（l）種類，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中處方形式可有多種形式①凈藥材或飲片處方：天麻丸②粗提取物處方：復(fù)方川貝精片③有效部位(組分)處方：北山豆根片④化學(xué)成分單體處方：穿心蓮片2、處方（l）種類，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中處方形式可有多種形式71（2）處方要求①藥材名稱，應(yīng)與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)收載品種名一致。如：淫羊霍－－仙靈脾，金銀花－－雙花，黃芪－－北芪②藥味應(yīng)按君、臣、佐、使或主藥、輔藥順序排列。③需炮制藥材，應(yīng)加括號(hào)注明炮制法。④計(jì)量單位，重量以“g”，容量以“ml”表示。⑤處方量，片劑折算成1000片的藥量，液體制劑以1000ml的藥量寫出。（2）處方要求①藥材名稱，應(yīng)與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)收載品種名一致。726)處方原料均應(yīng)附原料的標(biāo)準(zhǔn)或藥材標(biāo)準(zhǔn)。

①

藥味收載于法定標(biāo)準(zhǔn)的，可參照法定標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目要求。但若與成藥質(zhì)量控制相關(guān)的項(xiàng)目，未列入藥材標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)補(bǔ)允有關(guān)項(xiàng)目。

如：黃芪甲苷-----黃芪藥材若原料藥為地方標(biāo)準(zhǔn)，則提供標(biāo)準(zhǔn)全文復(fù)印件。若法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的原料藥材，則應(yīng)按新藥材申報(bào)要求制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

6)處方原料均應(yīng)附原料的標(biāo)準(zhǔn)或藥材標(biāo)準(zhǔn)。73

②

有些成藥確因處方藥味多，干擾大，或擬測(cè)藥味含量極少的，而不屬于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)或技術(shù)操作問(wèn)題，使含量測(cè)定困難不能測(cè)定時(shí)，有些可暫作浸出物含量，對(duì)主要藥材規(guī)定含測(cè)項(xiàng)目間接控制成藥質(zhì)量。③

原料為粗提物、有效部位或化學(xué)單體，均應(yīng)制定相應(yīng)的原料標(biāo)準(zhǔn)。④

如處方原料為藥材，制劑由提取物等制成，則浸膏制法及要求做為半成品規(guī)定記述于制備工藝中，不作為原料要求另附標(biāo)準(zhǔn)。②有些成藥確因處方藥味多，干擾大，或擬測(cè)藥味含量極少的，743、制法（1）工藝內(nèi)容：制劑處方確定、工藝步驟、工藝條件、劑型質(zhì)量。（2）注意問(wèn)題：工藝應(yīng)為中試以上規(guī)模的條件。

4、性狀形、色、氣、味，各種劑型的性狀描述注意：描寫組合色澤時(shí)，以后者為主。如棕紅色。3、制法（1）工藝內(nèi)容：制劑處方確定、工藝步驟、工藝條件、劑755、鑒別(1)藥味選擇

原則、專屬、無(wú)干擾。----查文獻(xiàn)，預(yù)試驗(yàn)。(2)鑒別方法

顯微鑒別――特點(diǎn)

理化鑒別――特點(diǎn)

色譜鑒別――特點(diǎn)

其它鑒別5、鑒別(1)藥味選擇76(3)鑒別實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)有關(guān)問(wèn)題

①

提取純化問(wèn)題

溶媒選擇

提取前處理，如蜜丸

大復(fù)方中揮發(fā)性成分的分離

苷類成分

生物堿類成分等

②層析條件的選擇－－優(yōu)化③對(duì)照的種類及使用方法――空白、對(duì)照品、對(duì)照藥材。④薄層色譜的真實(shí)性――排除可能存在的干擾。(3)鑒別實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)有關(guān)問(wèn)題①提取純化問(wèn)題776、檢查三種類型：質(zhì)量參數(shù)劑型要求污染控制――異物、生物、化學(xué)。6、檢查三種類型：787、含量測(cè)定

（1）含量測(cè)定的選定原則1)項(xiàng)目與藥味的選定試驗(yàn)條件成分類型組方原則及組成干擾情況。綜合確定。－－盡可能測(cè)定每一藥材含量7、含量測(cè)定

（1）含量測(cè)定的選定原則1)項(xiàng)目與藥味的選定792)測(cè)定成分的選定①

指標(biāo)成分清楚可行的

②

成分類別清楚

③

擬測(cè)成分應(yīng)歸屬于某一單味藥材。

④

產(chǎn)地、等級(jí)..

⑤

含量⑥

擬測(cè)成分應(yīng)盡量與中藥主治功效一致。2)測(cè)定成分的選定①指標(biāo)成分清楚可行的80（2）含量測(cè)定方法

核心、重點(diǎn)、難點(diǎn)。特別是供試液的制備。（3）含量測(cè)定方法學(xué)考查1)提取條件2)分離純化目的――待測(cè)成分提取完全，能排除其他成分分析干擾。（2）含量測(cè)定方法核心、重點(diǎn)、難點(diǎn)。特別是供試液的制備。813)測(cè)定條件

確定、優(yōu)化4)空白試驗(yàn)

防止假陽(yáng)性。3)測(cè)定條件825)線性關(guān)系考察

目的有三：①確定樣品濃度與響應(yīng)值之間的線性關(guān)系。標(biāo)準(zhǔn)曲線的r應(yīng)在0.999以上。②確定線性范圍。即確定適宜的樣品點(diǎn)樣量或進(jìn)樣量。③確定直線是否過(guò)原點(diǎn)。即確定以一種或二種對(duì)照品量測(cè)定、計(jì)算含量。5)線性關(guān)系考察839)靈敏度一般以工作曲線的斜率表示。其值越大，方法靈敏度越高。色譜法的靈敏度可用峰高(mm)／對(duì)照品量(mg)表示。最小檢出量，即為檢出下限。一般按經(jīng)驗(yàn)設(shè)計(jì)數(shù)個(gè)不同進(jìn)樣量，以目測(cè)法估計(jì)。9)靈敏度8410)回收率①加樣回收法已知含量的成藥樣品（A）＋精密加入待測(cè)成分對(duì)照品（B），依法處理、測(cè)定含量（C）。10)回收率85特點(diǎn)：不用制備空白對(duì)照，模擬真實(shí)性好。注意點(diǎn)：首先，純品的加入量與取樣量中被測(cè)成分之和，必須在標(biāo)準(zhǔn)曲線的線性范圍之內(nèi)。第二，外加純品量要適當(dāng)，一般與所取樣品含量之比控制在1：1左右。特點(diǎn)：不用制備空白對(duì)照，模擬真實(shí)性好。86②加空白樣回收法空白樣品＋精密加入待測(cè)成分對(duì)照品（B），依法處理、測(cè)定含量（C）。特點(diǎn)：理論值較準(zhǔn)確，但模擬真實(shí)性差。故只能用于單一藥材。②加空白樣回收法特點(diǎn)：理論值較準(zhǔn)確，但模擬真實(shí)性差。87③藥材加空白樣回收法空白成藥樣品＋精密加入已知含量藥材（B），依法處理、測(cè)定含量（C）。特點(diǎn)：模擬真實(shí)性較好，但若成藥為提取物制成的制劑時(shí)，可能由于藥材提取問(wèn)題帶來(lái)的誤差較大，同時(shí)該法可掩蓋