內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用

關(guān)于內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用第一頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日2第二頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

病原菌質(zhì)粒傳遞產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，致使一些藥物β-內(nèi)酰胺環(huán)水解而失活，是病原菌對(duì)一些常見(jiàn)的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素（青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)）耐藥的主要方式。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑是一類(lèi)β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物，可與β-內(nèi)酰胺酶發(fā)生牢固的結(jié)合而使酶失活，和其他抗生素聯(lián)用可增強(qiáng)其抗菌活性，減少其用量。第三頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日4219771990發(fā)展歷史及進(jìn)程19691克拉維酸是從鏈霉菌的培養(yǎng)液中分離得到，并于1977年完成了全合成3哌拉西林他唑巴坦上市1980'β-內(nèi)酰胺酶抑制劑于1969年開(kāi)始研制80年代日本大鵬公司合成了他唑巴坦第四頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日第五頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日Ⅰ型主要底物是頭孢菌素類(lèi)由染色體突變介導(dǎo)目前分離合成的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)它無(wú)效腸桿菌屬、不動(dòng)桿菌屬、假單孢菌屬、流感嗜血桿菌屬、枸櫞酸桿菌及脆弱擬桿菌產(chǎn)等。第六頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日Ⅱ型由染色體突變介導(dǎo)主要水解底物是青霉素類(lèi)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如：克拉維酸、他唑巴坦等）對(duì)其有效，產(chǎn)酶菌為葡萄球菌屬、變形桿菌屬及假單孢菌屬等。第七頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日Ⅲ型由腸桿菌屬產(chǎn)生，屬質(zhì)粒介導(dǎo)。對(duì)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑敏感。水解底物是青霉素類(lèi)，部分頭孢菌素。第八頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日Ⅳ型Ⅳ型由腸桿菌屬產(chǎn)生為染色體介導(dǎo)對(duì)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑敏感，主要水解底物是青霉素類(lèi)，部分頭孢菌素。第九頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日Ⅴ型由腸桿菌屬產(chǎn)生，為質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)其有效，主要水解底物是異惡吐青霉素類(lèi)。注：超廣譜酶是質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶。第十頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日按作用分為三類(lèi)（1）可逆的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，如鄰氯西林、雙氯西林等；（2）不可逆的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，既與β-內(nèi)酰胺競(jìng)爭(zhēng)酶的活性部位，又與酶發(fā)生不可逆的化學(xué)反應(yīng)，使酶失去活性，如克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦等；（3）非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，不與β-內(nèi)酰胺競(jìng)爭(zhēng)酶的催化活性部位，而在遠(yuǎn)離此部位的適當(dāng)部位與酶結(jié)合，使酶變態(tài)而喪失作用，如甲氧西林等。第十一頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日克拉維酸第十二頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日克拉維酸克拉維酸是從鏈霉素的代謝產(chǎn)物中分離出的一種抗生素?？咕V廣，但活性很弱，其特點(diǎn)是能抑制革蘭氏陰性菌和葡萄球菌產(chǎn)生的許多β內(nèi)酰胺酶，是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的β內(nèi)酰胺酶抑制劑。當(dāng)每一個(gè)酶分子被不可逆的鈍化，約有115個(gè)克拉維酸分子作為底物被破壞，所以其抑制酶活性較低.第十三頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日抑制金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和奇異變形桿菌所產(chǎn)生的酶。[3]

其特點(diǎn)是能抑制革蘭氏陰性菌和葡萄球菌產(chǎn)生的許多β-內(nèi)酰胺酶。本身僅有微弱的抗菌活性，能增強(qiáng)青霉素類(lèi)及頭孢菌素類(lèi)對(duì)許多產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶微生物的抗菌活性，減少這些藥物的劑量。對(duì)摩根桿菌、腸桿菌和銅綠假單胞菌作用差。第十四頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日主要品種替卡西林克拉維酸（3:1）用于產(chǎn)酶腸桿科細(xì)菌、銅綠假單胞菌及厭氧菌等感染；阿莫西林克拉維酸鉀（2:1,4:1,5:1,7:1,10:1,14:1）在胃酸中穩(wěn)定，主要分布在細(xì)胞外液，在尿中的藥物濃度較高，對(duì)耐氨芐西林和阿莫西林的產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株作用較強(qiáng)，主要用于產(chǎn)酶耐藥菌引起的輕中度感染。第十五頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日舒巴坦第十六頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日舒巴坦屬于青霉烷砜類(lèi)的β內(nèi)酰胺酶抑制劑，也是第一個(gè)人工合成的此類(lèi)抑制劑。能與多種β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素聯(lián)合使用，在較低濃度就可產(chǎn)生明顯的協(xié)同作用。不可逆的、競(jìng)爭(zhēng)性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)β-內(nèi)酰胺酶的活性部位而發(fā)揮抑酶作用。第十七頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日由于舒巴坦抑酶作用隨時(shí)間延長(zhǎng)而增強(qiáng)，所以也被稱(chēng)為進(jìn)行性抑制劑。舒巴坦自身具有一定的抗菌活性，?？蓡为?dú)用于淋球菌和腦膜炎球菌的周?chē)腥?。舒巴坦與克拉維酸的抑酶譜相似，但抑酶作用稍弱，抗菌活性略強(qiáng)。是金葡菌和多數(shù)革蘭氏陰性桿菌的強(qiáng)抑制劑。第十八頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日主要品種氨芐西林+舒巴坦（1:1,2:1）兩者協(xié)同作用使β-內(nèi)酰胺酶鈍化，抗菌效力增強(qiáng)，常用于產(chǎn)酶金葡菌，流感桿菌、卡他莫拉菌、產(chǎn)酶腸桿菌、厭氧菌所致各種感染。阿莫西林+舒巴坦（2:1）抑制細(xì)菌轉(zhuǎn)肽酶，阻止細(xì)菌細(xì)胞壁合成過(guò)程中粘肽的交聯(lián)反應(yīng)，破壞細(xì)胞壁的完整性，同時(shí)促發(fā)細(xì)菌自溶系統(tǒng)，使菌體崩解第十九頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日主要品種哌拉西林+舒巴坦（4:1）血、尿及組織濃度高，適用于同時(shí)患有多發(fā)疾病預(yù)后不良的耐藥菌感染。美洛西林+舒巴坦（4:1）對(duì)嚴(yán)重耐藥菌感染的臨床療效與頭孢吡肟相當(dāng)，在治療胸腹腔感染、腦膜炎及泌尿生殖系統(tǒng)感染中顯示明顯優(yōu)勢(shì)。第二十頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日主要品種頭孢哌酮+舒巴坦（1:1,4:1)能有效分解致病菌β-內(nèi)酰胺酶，從而增強(qiáng)頭孢哌酮對(duì)葡萄球菌、假單胞菌、脆弱擬桿菌的活性。對(duì)呼吸道、皮膚軟組織及泌尿系統(tǒng)的中重度感染療效較好。第二十一頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日他唑巴坦第二十二頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日他唑巴坦是從舒巴坦的衍生物中篩選出來(lái)的高效β內(nèi)酰胺酶抑制劑。是目前臨床效果最佳的β內(nèi)酰胺酶抑制劑。弱的抗菌活性，具有毒性低、抑酶活性強(qiáng)、穩(wěn)定性好、抑酶譜廣等優(yōu)點(diǎn)。能抑制革蘭陰性菌產(chǎn)生的各種質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶，對(duì)染色體介導(dǎo)的Ⅰ型酶也有效。能增強(qiáng)對(duì)一般革蘭氏陰性桿菌的活性，但不能提高對(duì)綠膿桿菌的活性。第二十三頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日主要品種哌拉西林+他唑巴坦（4:1,8:1）他唑巴坦與哌拉西林有很好的藥動(dòng)學(xué)同步性，對(duì)產(chǎn)酶菌和厭氧菌其抗菌活性是哌拉西林的4~8倍，比第三代頭孢菌素活性更強(qiáng)。

[5]下呼吸道、泌尿道、腹腔內(nèi)、皮膚軟組織感染第二十四頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日主要品種阿莫西林+他唑巴坦（2:1）改善抗生素產(chǎn)酶耐藥的情況，主要用于治療呼吸道感染、尿路感染、皮膚及軟組織感染、淋巴組織感染及關(guān)節(jié)感染。第二十五頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日最新進(jìn)展——阿維巴坦與酶可逆性共價(jià)結(jié)合新型的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，目前處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)。對(duì)C類(lèi)酶作用顯著，且不會(huì)誘導(dǎo)β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生。阿維巴坦能滲透到微生物體內(nèi)是聯(lián)用抗生素活性增強(qiáng)的關(guān)鍵因素。藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、無(wú)嚴(yán)重毒副作用、耐受性強(qiáng)。最常見(jiàn)不良反應(yīng)為頭痛、口干、發(fā)熱等。Theβ-lactamaseinhibitorNXL104doesnotinduceampCβ-lactamaseexpressioninenterobactercloacae第二十六頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日小結(jié)

三種酶抑制劑的抑酶作用比較抑酶譜抑酶強(qiáng)度穩(wěn)定性誘導(dǎo)酶的產(chǎn)生作用他唑巴坦++++++++++++克拉維酸+++++++++++舒巴坦++++++++++舒巴坦與克拉維酸的抑酶譜相似（均能有效抑制細(xì)菌產(chǎn)生的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型酶），但抑酶作用稍弱，抗菌活性略強(qiáng)。他唑巴坦，對(duì)染色體介導(dǎo)的Ⅰ型酶也有效，抑酶譜比克拉維酸和舒巴坦都要廣。注：他唑巴坦的抑酶強(qiáng)度、抑酶譜、對(duì)酶的穩(wěn)定性都強(qiáng)于克拉維酸和舒巴坦，因此是目前最好的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。第二十七頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦抑酶作用的比較（IC50）β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌克拉維酸舒巴坦他唑巴坦染色體Ⅰ型酶陰溝腸桿菌>505.00.093染色體Ⅰ型酶大腸桿菌>507.62.9染色體Ⅰ型酶銅綠假單胞菌>502.90.97染色體Ⅰ型酶脆弱擬桿菌0.0060.040.03質(zhì)粒酶TEM－1大腸桿菌0.0551.70.028質(zhì)粒酶SHV－1大腸桿菌0.03513.00.14染色體酶肺炎克雷白菌0.0113.80.047染色體酶產(chǎn)酸克雷白菌0.0474.50.038染色體酶金葡球菌0.0631.40.27第二十八頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日小結(jié)舒巴坦腎功能正常者每6小時(shí)給藥一次，0.5g；腎小球?yàn)V過(guò)率為每分鐘15～30ml、5～14ml和<5ml時(shí)，給藥次數(shù)分別為每日2次、每日1次及隔日1次。舒巴坦除了可以抑制鮑曼不動(dòng)桿菌所產(chǎn)的β-內(nèi)酰胺酶的活性外，還可以與鮑曼不動(dòng)桿菌的PBPs2a結(jié)合，從而體現(xiàn)其對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的獨(dú)特殺菌作用。克拉維酸在腦脊液和腦組織中濃度甚微細(xì)菌性腦膜炎患者靜脈給舒巴坦1g，l～4小時(shí)后腦脊液中舒巴坦為0.5～12μg/ml。第二十九頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日參考文獻(xiàn)[1]戴亦暉，王小虹，趙丹.β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的應(yīng)用，遼寧藥物與臨床，2003,6（4），200-201[2]白國(guó)義，馬桂秋，侯曼玲等，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的研究進(jìn)展。[3]AsadaK,InabaY,ActaBiochimPol,EvolutionandresistanceexpressionofMRSA.Evaluationofbeta-lactamantibioticsagainstasetofisogenicstrainswithdifferenttypesofphenotypicexpression.1995;42(4):517-24第三十頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日參考文獻(xiàn)[4]張春輝，張曉根，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦的研究進(jìn)展，中醫(yī)醫(yī)藥雜志，2008（4）[5]JonesRN,PfallerMA,DoerGV,etal.Antimicrobialactivityandspectruminvestigationofeightbroad-spectrumβ-lactamdrugs:a1997surveillancetrialin102medicalcentersintheUnitedStates.DiagnMicobiolInfectDis,1998,30:215.[6]沈婉瓊，他唑巴坦與舒巴坦的區(qū)別，中國(guó)血液凈化，2003,2（9），517-518第三十一頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日[7]MiossecC,ClaudonM,PlatelD,etal.Theβ-lactamaseinhib