骨髓纖維化課件

骨髓中成纖維細(xì)胞增殖，膠原纖維沉積伴有肝脾等器官髓外造血特征的綜合征分類：

★病因：原發(fā)性骨髓纖維化繼發(fā)性骨髓纖維化

★起?。杭毙怨撬枥w維化慢性骨髓纖維化骨髓中成纖維細(xì)胞增殖，膠原纖維沉積伴有肝脾等器官髓外造血特1原發(fā)性骨髓纖維化原發(fā)性骨髓纖維化(primarymyelofibrosis,PMF)是一種造血干細(xì)胞克隆性增殖所致的骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferativeneoplasm,MPN),原發(fā)性骨髓纖維化原發(fā)性骨髓纖維化(primarymyelo2脾肝淋巴結(jié)表現(xiàn)為不同程度的血細(xì)胞減少和/或細(xì)胞增多、外周血出現(xiàn)幼紅、幼粒細(xì)胞、骨髓纖維化和髓外造血(extr-amedullaryhematopoiesis,EMH),常導(dǎo)致肝脾腫大。脾肝淋巴結(jié)表現(xiàn)為不同程度的血細(xì)胞減少和/或細(xì)胞增多、外周血出3發(fā)病情況本病少見，年發(fā)病率0.6-1.3/100000發(fā)病年齡50-70歲（中位年齡65歲）少數(shù)病例會(huì)出現(xiàn)幼小兒童男女發(fā)病相似發(fā)病情況本病少見，年發(fā)病率0.6-1.3/1000004正常血細(xì)胞有的含G6PD

（葡萄糖6-磷酸脫氫酶）同工酶A，有的含同工酶B.但骨髓纖維化時(shí)血細(xì)胞只含有一種G6PD同工酶，提示骨髓纖維化時(shí)血細(xì)胞來自一個(gè)干細(xì)胞克隆。增生的血細(xì)胞引起骨髓功能紊亂時(shí)，膠原纖維與巨核細(xì)胞及血小板相接觸，釋放血小板衍化生長因子（PDGF）及轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β），剌激原纖維細(xì)胞的分裂和增殖?，F(xiàn)認(rèn)為肝、脾、淋巴結(jié)內(nèi)的髓外化生不是骨髓纖維化的代償作用，而是本病特有的表現(xiàn)。發(fā)病機(jī)制正常血細(xì)胞有的含G6PD（葡萄糖6-磷酸脫氫酶）同工酶A，5克隆性造血祖細(xì)胞（巨核系）異常增生巨核成熟障礙在骨髓大量死亡釋放PDGFTGF-βEGF纖維母細(xì)胞分裂增殖分泌膠原膠原蛋白在骨髓基質(zhì)過度沉積MF克隆性造血祖細(xì)胞（巨核系）異常增生巨核成熟障礙在骨髓大量死亡6臨床表現(xiàn)一、癥狀本病起病緩慢，多見于40歲以上的中老年人，30%患者確診時(shí)無臨床表現(xiàn)。1、早期：乏力、低熱、盜汗、體重減輕等代謝亢進(jìn)癥狀，或出現(xiàn)腹脹、胃納減退、左上腹或中上腹飽脹、脾大等壓迫癥狀。臨床表現(xiàn)一、癥狀7纖維母細(xì)胞分裂增殖分泌膠原①巨核細(xì)胞增生及異型性表現(xiàn)：低危組:0分,中位生存期135個(gè)月;繼發(fā)性骨髓纖維化，是指在有明確原發(fā)病基礎(chǔ)上出現(xiàn)骨髓纖維組織增生，并出現(xiàn)造血功能異常，臨床常見于白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等造血系統(tǒng)惡性疾病。1、早期：乏力、低熱、盜汗、體重減輕等代謝亢進(jìn)癥狀，或出現(xiàn)腹脹、胃納減退、左上腹或中上腹飽脹、脾大等壓迫癥狀。骨髓活檢:是診斷PMF最重要的檢查?？诜忱劝?0一100mg/d，潑尼松30mg/d，3個(gè)月后據(jù)病情減量維持。發(fā)病年齡50-70歲（中位年齡65歲）少數(shù)病例會(huì)出現(xiàn)幼小兒童α-干擾素：抑制PDGF活性抑制骨髓纖維化的進(jìn)程，抑制M-CSF抑制髓外造血注：細(xì)胞因子不推薦，促進(jìn)髓外造血正常血細(xì)胞有的含G6PD（葡萄糖6-磷酸脫氫酶）同工酶A，有的含同工酶B.ABC淋、粒、紅、巨均增生；高危組:≥3分,中位生存期27個(gè)月。③Hb<100g/L;④WBC>25k/uL;網(wǎng)織紅細(xì)胞通常在0.表現(xiàn)為不同程度的血細(xì)胞減少和/或細(xì)胞增多、外周血出現(xiàn)幼紅、幼粒細(xì)胞、骨髓纖維化和髓外造血(extr-amedullaryhematopoiesis,EMH),常導(dǎo)致肝脾腫大。少數(shù)病例可因高尿酸血癥并發(fā)痛風(fēng)及腎結(jié)石，也有合并肝硬化者。骨髓移植：本病唯一治愈的手段30%的患者有克隆性染色體異常,del(13)(q12-22)或der(6)t(1;6)(q21-23;p21.2、進(jìn)展期和晚期：多數(shù)患者出現(xiàn)心悸、氣促、出血骨痛等。巨脾引起上腹部或全腹明顯飽脹或腫塊下墜感，合并脾周圍炎或脾梗死時(shí)出現(xiàn)脾區(qū)持續(xù)性疼痛甚至劇痛。少數(shù)病例可因高尿酸血癥并發(fā)痛風(fēng)及腎結(jié)石，也有合并肝硬化者。因肝及門靜脈血栓形成，可導(dǎo)致門靜脈高壓癥。纖維母細(xì)胞分裂增殖分泌膠原2、進(jìn)展期和晚期：多數(shù)患者出現(xiàn)心8二、體征皮膚粘膜蒼白，脾臟腫大，可呈巨脾，質(zhì)地堅(jiān)硬、表面光滑、無觸痛。肝臟輕度或中度腫大，淋巴結(jié)腫大不明顯。晚期可有出血、下肢浮腫等體征。二、體征皮膚粘膜蒼白，脾臟腫大，可呈巨脾，質(zhì)地堅(jiān)硬、表面光9巨脾是本病突出體征之一1cm/年巨脾是本病突出體征之一1cm/年10脾組織的髓外造血，巨核細(xì)胞易見

骨髓纖維化導(dǎo)致骨髓竇變形，不成熟的造血干細(xì)胞進(jìn)入竇內(nèi)，隨血流進(jìn)入外周血，種植在髓外造血部位。脾組織的髓外造血，巨核細(xì)胞易見骨髓纖維化導(dǎo)致骨髓竇11實(shí)驗(yàn)室和其他檢查（一）血液

貧血屬正細(xì)胞正色素性，外周血有少量幼紅細(xì)胞。成熟紅細(xì)胞形態(tài)大小不一，常發(fā)現(xiàn)淚滴形紅細(xì)胞，有輔助診斷價(jià)值。網(wǎng)織紅細(xì)胞通常在0.02~0.05之間，白細(xì)胞數(shù)增多或正常，但很少超過50k/ul以上，以成熟粒細(xì)胞為主，可見中幼及晚幼粒細(xì)胞，甚至出現(xiàn)少數(shù)原粒及早幼粒細(xì)胞。約70%患者的中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活性增高。血尿酸增高，無Ph染色體。晚期血小板和白細(xì)胞減少。實(shí)驗(yàn)室和其他檢查（一）血液12

淚滴樣紅細(xì)胞

淚滴樣紅細(xì)胞

13血液生化

生化檢查：血清LDH升高，血清尿酸、血及尿溶菌酶含量可能增高，血清維生素B12、維生素B12結(jié)合蛋白值亦可見增高，基礎(chǔ)代謝率增高，紅細(xì)胞沉降率可輕度增快。血、尿中組胺含量增加。血液生化14骨髓骨髓涂片因骨質(zhì)堅(jiān)硬,常呈“干抽”現(xiàn)象。病程早期,常見骨髓有核細(xì)胞明顯增生,特別是粒系和巨核系細(xì)胞,但后期增生低下,可局灶性增生。骨髓活檢:是診斷PMF最重要的檢查。主要病理改變以非均勻一致的纖維組織增生為主。骨髓骨髓涂片因骨質(zhì)堅(jiān)硬,常呈“干抽”現(xiàn)象。15PMF患者治療6個(gè)月前后骨髓組織切片免疫組織化學(xué)染色

圖1a:治療前造血組織內(nèi)以纖維組織增生為主,造血組織減

少,可見多形巨核細(xì)胞灶及個(gè)別單圓核巨核細(xì)胞,巨核細(xì)胞

CD34+染色陽性;圖1b:治療后造血組織內(nèi)可見散在分布之

纖維母細(xì)胞,異常巨核細(xì)胞減少,部分纖維母細(xì)胞CD34+染

色陽性

PMF患者治療6個(gè)月前后骨髓組織切片免疫組16

骨髓病理分三期

A.早期（全血細(xì)胞增生期）：造血細(xì)胞70%，伴輕度纖維組織增生B.中期（骨髓萎縮纖維化）：造血細(xì)胞（以巨核細(xì)胞多見）30%，纖維組織50-60%，纖維增生，骨小梁增加C.晚期（骨髓纖維化和骨質(zhì)硬化）：骨小梁30%，造血細(xì)胞大量減少，僅有大量巨核細(xì)胞

骨髓病理分三期

A.早期（全血細(xì)胞增生期）：造血細(xì)胞7017ABCAB18

外周血和骨髓CD34+細(xì)胞

對(duì)于已診斷的PMF患者,如骨髓或外周血原始細(xì)胞達(dá)10%~19%,免疫組化顯示CD34+細(xì)胞集簇?cái)?shù)量增多提示加速期,原始細(xì)胞≥20%為急性轉(zhuǎn)化。

外周血和骨髓CD34+細(xì)胞

對(duì)于已診斷的PMF患者,如骨髓19細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)檢查

至今未發(fā)現(xiàn)PMF有特征性的細(xì)胞遺傳學(xué)或分子生物學(xué)異常。30%的患者有克隆性染色體異常,del(13)(q12-22)或der(6)t(1;6)(q21-23;p21.3)高度提示PMF,但不能確診PMF;其他染色體異常包括del(20q)、+1q、+9及+8等,del(7q)、del(5q)可見于接受細(xì)胞毒藥物治療的患者。約50%的纖維化期PMF患者存在JAK2V617F點(diǎn)突變,但此突變也見于95%以上的PV及約50%的ET。細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)檢查

至今未發(fā)現(xiàn)PMF有特征性的細(xì)胞遺2010%的PMF還可出現(xiàn)MPLW515FK/L突變,但此突變也可出現(xiàn)于ET。纖維化前期此二者突變的發(fā)生率不清楚。JAK2V617F、MPLW515FK/L突變可鑒別PMF與反應(yīng)性骨髓纖維化,但不能與其他類型MPN鑒別。最近Tefferi等報(bào)道MPN的TET2突變,進(jìn)一步促進(jìn)了MPN的研究。10%的PMF還可出現(xiàn)MPLW515FK/L突變,但此突變21WHO定義的PV、BCR-ABL1陽性的CML、MDS或其他髓系腫瘤晚期血小板和白細(xì)胞減少。骨髓纖維化導(dǎo)致骨髓竇變形，不成熟的造血干細(xì)胞進(jìn)入竇內(nèi)，隨血流進(jìn)入外周血，種植在髓外造血部位。網(wǎng)織紅細(xì)胞通常在0.最近國際MF工作組制定了PMF新的預(yù)后積分系統(tǒng),診斷時(shí)①年齡>65歲;一、小劑量沙利度胺和激素治療ABC1、早期：乏力、低熱、盜汗、體重減輕等代謝亢進(jìn)癥狀，或出現(xiàn)腹脹、胃納減退、左上腹或中上腹飽脹、脾大等壓迫癥狀。巨脾引起上腹部或全腹明顯飽脹或腫塊下墜感，合并脾周圍炎或脾梗死時(shí)出現(xiàn)脾區(qū)持續(xù)性疼痛甚至劇痛。慢性粒細(xì)胞白血病：兩者均有巨脾、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、外周血出現(xiàn)中幼粒細(xì)胞、和晚幼粒細(xì)胞，慢粒進(jìn)展，可出現(xiàn)明顯的骨髓纖維化（30%），多在晚期。①巨核細(xì)胞增生及異型性表現(xiàn)：晚期血小板和白細(xì)胞減少。※雄激素+反應(yīng)停+激素+羥基脲+羅蓋全現(xiàn)認(rèn)為肝、脾、淋巴結(jié)內(nèi)的髓外化生不是骨髓纖維化的代償作用，而是本病特有的表現(xiàn)。早期（全血細(xì)胞增生期）：造血細(xì)胞70%，伴輕度纖維組織增生繼發(fā)性骨髓纖維化，是指在有明確原發(fā)病基礎(chǔ)上出現(xiàn)骨髓纖維組織增生，并出現(xiàn)造血功能異常，臨床常見于白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等造血系統(tǒng)惡性疾病。支持治療：輸血，輸板，EPO,除鐵等。至今未發(fā)現(xiàn)PMF有特征性的細(xì)胞遺傳學(xué)或分子生物學(xué)異常。養(yǎng)血飲晚期血小板和白細(xì)胞減少。小劑量沙利度胺聯(lián)合潑尼松脾穿刺和涂片：脾梗死、纖維組織增生明顯、髓外造血；巨核細(xì)胞、各階段粒細(xì)胞、中幼紅細(xì)胞、晚幼紅細(xì)胞；淋、粒、紅、巨均增生；晚期脾穿刺涂片如骨髓象。肝：如脾臟一樣有髓外造血，肝竇中見到幼稚紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞，幼稚粒細(xì)胞在肝脈區(qū)多見。X線：骨質(zhì)硬化JAK2基因突變：JAK2/V617F有利于本病的診斷WHO定義的PV、BCR-ABL1陽性的CML、MDS或其他222008年WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)：PMF診斷必須符合所有的3個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)和2個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)①巨核細(xì)胞增生及異型性表現(xiàn)：伴隨網(wǎng)硬蛋白和/或膠原纖維化;或者如無明顯網(wǎng)硬蛋白纖維化,巨核細(xì)胞改變必須伴有特征性的粒系增生、紅系常減低的骨髓明顯增生2008年WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)：PMF診斷必23

②不符合WHO定義的PV、BCR-ABL1陽性的CML、MDS或其他髓系腫瘤③存在JAK2V617F或其他克隆性標(biāo)記(如MPLW515K/L);或不存在克隆性標(biāo)記,也無反應(yīng)性骨髓纖維化的依據(jù)。②不符合③存在JAK2V617F或其他克隆性標(biāo)記(如MP24①(外周血)幼紅、幼粒細(xì)胞;②血清乳酸脫氫酶(LDH)水平增高;③貧血;④脾臟腫大。次要標(biāo)準(zhǔn)①(外周血)幼紅、幼粒細(xì)胞;次要標(biāo)準(zhǔn)25鑒別診斷

慢性粒細(xì)胞白血?。簝烧呔芯奁?、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、外周血出現(xiàn)中幼粒細(xì)胞、和晚幼粒細(xì)胞，慢粒進(jìn)展，可出現(xiàn)明顯的骨髓纖維化（30%），多在晚期。（發(fā)病年齡、中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶、染色體、骨髓涂片、血中有核紅、X線、脾臟病理、B12）肝硬化：該病雖可有脾腫大，但根據(jù)以往肝病史，周圍血不出現(xiàn)幼紅細(xì)胞、幼粒細(xì)胞，骨髓涂片呈現(xiàn)明現(xiàn)有核細(xì)胞明顯增生的脾亢表現(xiàn)，不難確診。鑒別診斷慢性粒細(xì)胞白血?。簝烧呔芯奁?、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、26與CML、PV等其他各類MPN相鑒別

與CML、PV等其他各類MPN相鑒別

27治療原則

尚無特效治療措施，根據(jù)骨髓纖維增生程度和臨床表現(xiàn)采取相應(yīng)措施：?改善骨髓造血功能?糾正貧血、出血?緩解脾腫大引起的壓迫癥狀治療原則尚無特效治療措施，根據(jù)骨髓纖維增生程度和臨床表28氣滯血瘀疏肝化瘀，軟堅(jiān)消積八珍湯合金鈴子散繼發(fā)性骨髓纖維化的發(fā)生的年齡小，且多取決于其基礎(chǔ)病的發(fā)生年齡1、早期：乏力、低熱、盜汗、體重減輕等代謝亢進(jìn)癥狀，或出現(xiàn)腹脹、胃納減退、左上腹或中上腹飽脹、脾大等壓迫癥狀。本病少見，年發(fā)病率0.骨髓活檢:是診斷PMF最重要的檢查。肝硬化：該病雖可有脾腫大，但根據(jù)以往肝病史，周圍血不出現(xiàn)幼紅細(xì)胞、幼粒細(xì)胞，骨髓涂片呈現(xiàn)明現(xiàn)有核細(xì)胞明顯增生的脾亢表現(xiàn)，不難確診。移植的合適對(duì)象是不良預(yù)后足以抵消移植本身的高風(fēng)險(xiǎn)患者。（發(fā)病年齡、中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶、染色體、骨髓涂片、血中有核紅、X線、脾臟病理、B12）肝：如脾臟一樣有髓外造血，肝竇中見到幼稚紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞，幼稚粒細(xì)胞在肝脈區(qū)多見。ABCABC司坦唑醇等可加速幼紅細(xì)胞的成熟及釋放，紅細(xì)胞生成素也有一定療效。本病起病緩慢，多見于40歲以上的中老年人，30%患者確診時(shí)無臨床表現(xiàn)。繼發(fā)性骨髓纖維化的發(fā)生的年齡小，且多取決于其基礎(chǔ)病的發(fā)生年齡一、小劑量沙利度胺和激素治療支持治療：輸血，輸板，EPO,除鐵等。纖維母細(xì)胞分裂增殖分泌膠原用時(shí)需注意測定鈣、磷濃度，防止高血鈣、低血磷。骨髓活檢:是診斷PMF最重要的檢查。用時(shí)需注意測定鈣、磷濃度，防止高血鈣、低血磷。安雄、康立龍可加速幼紅細(xì)胞的成熟及釋放，改善骨髓造血環(huán)境.苯丁酸氮芥、羥基脲抑制造血祖細(xì)胞的異常增殖，抑制免疫脾切除、脾照射改善脾區(qū)的壓迫癥狀細(xì)胞毒治療脾區(qū)糾正貧血?dú)鉁鍪韪位?，軟?jiān)消積八珍湯合金鈴子散安雄、康立29α-干擾素：抑制PDGF活性抑制骨髓纖維化的進(jìn)程，抑制M-CSF抑制髓外造血維生素D類：1,25-二羥維生素D3（羅蓋全）抑制巨核細(xì)胞增殖減少PDGF釋放，促進(jìn)巨噬細(xì)胞分化，以促進(jìn)膠原的吸收和分解（高鈣血癥）糖皮質(zhì)激素：本病紅細(xì)胞壽命縮短，本病與免疫相關(guān)反應(yīng)停、馬法蘭、伊馬替尼（JAK2/V617F相關(guān)，靶向治療）骨髓移植：本病唯一治愈的手段支持治療：輸血，輸板，EPO,除鐵等。α-干擾素：抑制PDGF活性抑制骨髓纖維化的進(jìn)程，抑制M-C30

沙利度胺聯(lián)合干擾素α-2b

采用沙利度胺口服,100~250mg/d,分2~3次口服;干擾素α-2b(INFα-2b,深圳海王藥業(yè)有限公司生產(chǎn))300萬U/次,皮下注射,3次/周,治療3個(gè)月以上,癥狀血象均有不同程度改善，骨髓活檢(髂后),9例IMF患者治療前后骨髓纖維化無明顯進(jìn)展。小劑量沙利度胺聯(lián)合潑尼松

口服沙利度胺50一100mg/d，潑尼松30mg/d，3個(gè)月后據(jù)病情減量維持。3個(gè)月為一個(gè)療程，23例均達(dá)進(jìn)步標(biāo)準(zhǔn)，其中縮脾改善最明顯沙利度胺

減少輸血次數(shù)，縮脾

沙利度胺聯(lián)合干擾素α-2b31治療目前,PMF的治療多為姑息性的，處于纖維化前狀態(tài)的PMF患者和無癥狀的纖維化PMF患者生存期較長，所以治療大多針對(duì)有癥狀者。僅為減輕貧血、脾大等癥狀,改善造血功能。一、小劑量沙利度胺和激素治療沙利度胺50mg/d，潑尼松30mg/d，連用3個(gè)月，約60％的患者有脾縮小，血小板增加，白細(xì)胞減少的療效。治療目前,PMF的治療多為姑息性的，處于纖維化前狀態(tài)的PMF32二、糾正貧血

嚴(yán)重貧血可輸紅細(xì)胞。司坦唑醇等可加速幼紅細(xì)胞的成熟及釋放，紅細(xì)胞生成素也有一定療效。二、糾正貧血

嚴(yán)重貧血可輸紅細(xì)胞。司坦唑醇等可加速幼紅細(xì)胞33三、羥基脲和活性維生素D3（骨化三醇，calcitriol）

當(dāng)白細(xì)胞和血小板明顯增多、有顯著脾大而骨髓造血障礙不很明顯時(shí)，可用小劑量羥基脲口服。活性維生素D3，（骨化三醇，calcitriol）被認(rèn)為有抑制巨核細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)髓細(xì)胞向單核巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化的作用。每日0.5～1.0μg口服，個(gè)別病例有效。用時(shí)需注意測定鈣、磷濃度，防止高血鈣、低血磷。三、羥基脲和活性維生素D3（骨化三醇，calcitriol）34ABC對(duì)高危組、中危-2組患者推薦異基因造血干細(xì)胞移植。支持治療：輸血，輸板，EPO,除鐵等。網(wǎng)織紅細(xì)胞通常在0.病程早期,常見骨髓有核細(xì)胞明顯增生,特別是粒系和巨核系細(xì)胞,但后期增生低下,可局灶性增生。移植的合適對(duì)象是不良預(yù)后足以抵消移植本身的高風(fēng)險(xiǎn)患者。本病近20%的患者最后演變?yōu)榧毙园籽?。繼發(fā)性骨髓纖維化用時(shí)需注意測定鈣、磷濃度，防止高血鈣、低血磷。支持治療：輸血，輸板，EPO,除鐵等。反應(yīng)停、馬法蘭、伊馬替尼（JAK2/V617F相關(guān)，靶向治療）養(yǎng)血飲沙利度胺50mg/d，潑尼松30mg/d，連用3個(gè)月，約60％的患者有脾縮小，血小板增加，白細(xì)胞減少的療效。①巨核細(xì)胞增生及異型性表現(xiàn)：少數(shù)病例可因高尿酸血癥并發(fā)痛風(fēng)及腎結(jié)石，也有合并肝硬化者。氣滯血瘀疏肝化瘀，軟堅(jiān)消積八珍湯合金鈴子散血尿酸增高，無Ph染色體。膠原蛋白在骨髓基質(zhì)過度沉積細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)檢查慢性骨髓纖維化四、脾切除指征有：①有脾大或脾梗死引起的壓迫和疼痛癥狀，患者難以忍受；②無法控制的溶血；③并發(fā)食管靜脈曲張破裂出血。但是，脾切除后可使肝迅速增大肝功能衰竭或血小板增多，加重血栓形成的可能，因而對(duì)脾切除應(yīng)權(quán)衡利弊，慎重考慮。五、異基因造血干細(xì)胞移植是根治PMF的惟一方法，但相關(guān)失敗率高。移植的合適對(duì)象是不良預(yù)后足以抵消移植本身的高風(fēng)險(xiǎn)患者。AB35經(jīng)驗(yàn)治療※雄激素+反應(yīng)停+激素※雄激素+反應(yīng)停+激素+羥基脲※雄激素+反應(yīng)停+激素+羥基脲+羅蓋全※雄激素+反應(yīng)停+激素+羥基脲+羅蓋全+細(xì)胞因子注：細(xì)胞因子不推薦，促進(jìn)髓外造血經(jīng)驗(yàn)治療※雄激素+反應(yīng)停+激素36最近國際MF工作組制定了PMF新的預(yù)后積分系統(tǒng),診斷時(shí)①年齡>65歲;②全身癥狀(診斷前1年內(nèi)體重減輕>10%和/或不能解釋的發(fā)熱或明顯盜汗持續(xù)>1個(gè)月);③Hb<100g/L;④WBC>25k/uL;⑤外周血原始細(xì)胞≥1%各積1分,預(yù)后最近國際MF工作組制定了PMF新的預(yù)后積分系統(tǒng),診斷時(shí)①年齡37分為4組:低危組:0分,中位生存期135個(gè)月;中危-1組:1分,中位生存期95個(gè)月;中危-2組:2分,中位生存期48個(gè)月;高危組:≥3分,中位生存期27個(gè)月。對(duì)高危組、中危-2組患者推薦異基因造血干細(xì)胞移植。分為4組:38預(yù)后病程為1-20年，肯定診斷后中位生存期為5年。本病近20%的患者最后演變?yōu)榧毙园籽?。死因多為?yán)重貧血、充血性心力衰竭、出血或反復(fù)感染、急性白血病轉(zhuǎn)化、脾切除術(shù)后并發(fā)癥等。預(yù)后病程為1-20年，肯定診斷后中位生存期為5年。本39繼發(fā)性骨髓纖維化臨床表現(xiàn)：原發(fā)病+骨髓纖維化實(shí)驗(yàn)室檢查：血象+骨癌、中毒、放射骨髓損害治療：去除病因+骨纖治療診斷：基礎(chǔ)病+本病+發(fā)病年齡+病因治療有效繼發(fā)性骨髓纖維化臨床表現(xiàn)：實(shí)驗(yàn)室檢查：治療：診斷：40繼發(fā)性骨髓纖維化，是指在有明確原發(fā)病基礎(chǔ)上出現(xiàn)骨髓纖維組織增生，并出現(xiàn)造血功能異常，臨床常見于白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等造血系統(tǒng)惡性疾病。另外一些非血液系統(tǒng)疾病，如實(shí)體腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移、自身免疫性疾病、化學(xué)藥物或放療等也可以引起繼發(fā)性骨髓纖維化。繼發(fā)性骨髓纖維化的發(fā)生的年齡小，且多取決于其基礎(chǔ)病的發(fā)生年齡繼發(fā)性骨髓纖維化骨髓涂片和骨髓活檢的增生程度與原發(fā)性骨髓纖維化相比，增生情況較好，對(duì)臨床年輕的骨髓纖維化患者及早尋找原發(fā)病因，進(jìn)行鑒別診斷有重要意義。繼發(fā)性骨髓纖維化，是指在有明確原發(fā)病基礎(chǔ)上出現(xiàn)骨髓纖維組織增41中醫(yī)對(duì)骨髓纖維化的認(rèn)識(shí)

集中于：徵假、積聚、虛勞、血瘀等。病位：臟病，歸屬血分，位在肝脾，日久及腎。病機(jī)：正氣虧虛，脾腎不足，，感受外邪，氣因邪遏，脈絡(luò)瘀阻。

瘀治則：活血化瘀，補(bǔ)益脾腎中醫(yī)對(duì)骨髓纖維化的認(rèn)識(shí)

集中于：徵假、積聚、虛勞、血瘀等。42分型論治

氣滯血瘀疏肝化瘀，軟堅(jiān)消積八珍湯合金鈴子散濕毒瘀血化濕泄毒，除滿消積龍膽瀉肝湯瘀血傷陰涼血散瘀，滋陰軟堅(jiān)犀角地黃湯氣虛血瘀益氣活血，軟堅(jiān)散結(jié)八珍湯合三棱湯分型論治氣滯血瘀疏肝化瘀，軟堅(jiān)消積八珍湯合金鈴43中成藥：

大黃蟄蟲丸

青黃散

養(yǎng)血飲云南白藥中成藥：大黃蟄蟲丸44氣虛血瘀益氣活血，軟堅(jiān)散結(jié)八珍湯合三棱湯高危組:≥3分,中位生存期27個(gè)月。約50%的纖維化期PMF患者存在JAK2V617F點(diǎn)突變,但此突變也見于95%以上的PV及約50%的ET。一、小劑量沙利度胺和激素治療但骨髓纖維化時(shí)血細(xì)胞只含有一種G6PD同工酶，提示骨髓纖維化時(shí)血細(xì)胞來自一個(gè)干細(xì)胞克隆。低危組:0分,中位生存期135個(gè)月;氣虛血瘀益氣活血，軟堅(jiān)散結(jié)八珍湯合三棱湯膠原蛋白在骨髓基質(zhì)過度沉積晚期血小板和白細(xì)胞減少。與CML、PV等其他各類MPN相鑒別司坦唑醇等可加速幼紅細(xì)胞的成熟及釋放，紅細(xì)胞生成素也有一定療效。網(wǎng)織紅細(xì)胞通常在0.骨髓活檢:是診斷PMF最重要的檢查。發(fā)病年齡+病因治療有效少數(shù)病例可因高尿酸血癥并發(fā)痛風(fēng)及腎結(jié)石，也有合并肝硬化者。晚期血小板和白細(xì)胞減少。肝硬化：該病雖可有脾腫大，但根據(jù)以往肝病史，周圍血不出現(xiàn)幼紅細(xì)胞、幼粒細(xì)胞，骨髓涂片呈現(xiàn)明現(xiàn)有核細(xì)胞明顯增生的脾亢表現(xiàn)，不難確診。晚期血小板和白細(xì)胞減少。ThankYou!α-干擾素：抑制PDGF活性抑制骨髓纖維化的進(jìn)程，抑制M-CSF抑制髓外造血ThankYou!氣虛血瘀益氣活血，軟堅(jiān)散結(jié)八珍湯合三棱湯Thank45原發(fā)性骨髓纖維化原發(fā)性骨髓纖維化(primarymyelofibrosis,PMF)是一種造血干細(xì)胞克隆性增殖所致的骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferativeneoplasm,MPN),原發(fā)性骨髓纖維化原發(fā)性骨髓纖維化(primarymyelo46二、體征皮膚粘膜蒼白，脾臟腫大，可呈巨脾，質(zhì)地堅(jiān)硬、表面光滑、無觸痛。肝臟輕度或中度腫大，淋巴結(jié)腫大不明顯。晚期可有出血、下肢浮腫等體征。二、體征皮膚粘膜蒼白，脾臟腫大，可呈巨脾，質(zhì)地堅(jiān)硬、表面光47ABCAB48鑒別診斷

慢性粒細(xì)胞白血病：兩者均有巨脾、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、外周血出現(xiàn)中幼粒細(xì)胞、和晚幼粒細(xì)胞，慢粒進(jìn)展，可出現(xiàn)明顯的骨髓纖維化（30%），多在晚期。（發(fā)病年齡、中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶、染色體、骨髓涂片、血中有核紅、X線、脾臟病理、B12）肝硬化：該病雖可有脾腫大，但根據(jù)以往肝病史，周圍血不出現(xiàn)幼紅細(xì)胞、幼粒細(xì)胞，骨髓涂片呈現(xiàn)明現(xiàn)有核細(xì)胞明顯增生的脾亢表現(xiàn)，不難確診。鑒別診斷慢性粒細(xì)胞白血?。簝烧呔芯奁?、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、49治療原則

尚無特效治療措施，根據(jù)骨髓纖維增生程度和臨床表現(xiàn)采取相應(yīng)措施：?改善骨髓造血功能?糾正貧血、出血?緩解脾腫大引起的壓迫癥狀治療原則尚無特效治療措施，根據(jù)骨髓纖維增生程度和臨床表50α-干擾素：抑制PDGF活性抑制骨髓纖維化的進(jìn)程，抑制M-CSF抑制髓外造血維生素D類：1,25-二羥維生素D3（羅蓋全）抑制巨核細(xì)胞增殖減少PDGF釋放，促進(jìn)巨噬細(xì)胞分化，以促進(jìn)膠原的吸收和分解（高鈣血癥）糖皮質(zhì)激素：本病紅細(xì)胞壽命縮短，本病與免疫相關(guān)反應(yīng)停、馬法蘭、伊馬替尼（JAK2/V617F相關(guān)，靶向治療）骨髓移植：本病唯一治愈的手段支持治療：輸血，輸板，EPO,除鐵等。α-干擾素：抑制PDGF活性抑制骨髓纖維化的進(jìn)程，抑制M-C51繼發(fā)性骨髓纖維化，是指在有明確原發(fā)病基礎(chǔ)上出現(xiàn)骨髓纖維組織增生，并出現(xiàn)造血功能異常，臨床常見于白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等造血系統(tǒng)惡性疾病。另外一些非血液系統(tǒng)疾病，如實(shí)體腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移、自身免疫性疾病、化學(xué)藥物或放療等也可以引起繼發(fā)性骨髓纖維化。繼發(fā)性骨髓纖維化的發(fā)生的年齡小，且多取決于其基礎(chǔ)病的發(fā)生年齡繼發(fā)性骨髓纖維化骨髓涂片和骨髓活檢的增生程度與原發(fā)性骨髓纖維化相比，增生情況較好，對(duì)臨床年輕的骨髓纖維化患者及早尋找原發(fā)病因，進(jìn)行鑒別診斷有重要意義。繼發(fā)性骨髓纖維化，是指在有明確原發(fā)病基礎(chǔ)上出現(xiàn)骨髓纖維組織增52瘀血傷陰涼血散瘀，滋陰軟堅(jiān)犀角地黃湯瘀血傷陰涼血散瘀，滋陰軟堅(jiān)犀角地黃湯用時(shí)需注意測定鈣、磷濃度，防止高血鈣、低血磷。病程為1-20年，肯定診斷后中位生存期為5年。繼發(fā)性骨髓纖維化司坦唑醇等可加速幼紅細(xì)胞的成熟及釋放，紅細(xì)胞生成素也有一定療效。用時(shí)需注意測定鈣、磷濃度，防止高血鈣、低血磷。ABC移植的合適對(duì)象是不良預(yù)后足以抵消移植本身的高風(fēng)險(xiǎn)患者。血、尿中組胺含量增加。青黃散濕毒瘀血化濕泄毒，除滿消積龍膽瀉肝湯肝臟輕度或中度腫大，淋巴結(jié)腫大不明顯。網(wǎng)織紅細(xì)胞通常在0.支持治療：輸血，輸板，EPO,除鐵等。膠原蛋白在骨髓基質(zhì)過度沉積支持治療：輸血，輸板，EPO,除鐵等。中期（骨髓萎縮纖維化）：造血細(xì)胞（以巨核細(xì)胞多見）30%，纖維組織50-60%，纖維增生，骨小梁增加WHO定義的PV、BCR-ABL1陽性的CML、MDS或其他髓系腫瘤尚無特效治療措施，根據(jù)骨髓纖維增生程度和臨床表現(xiàn)采取相應(yīng)措施：⑤外周血原始細(xì)胞≥1%分型論治

氣滯血瘀疏肝化瘀，軟堅(jiān)消積八珍湯合金鈴子散濕毒瘀血化濕泄毒，除滿消積龍膽瀉肝湯瘀血傷陰涼血散瘀，滋陰軟堅(jiān)犀角地黃湯氣虛血瘀益氣活血，軟堅(jiān)散結(jié)八珍湯合三棱湯瘀血傷陰涼血散瘀，滋陰軟堅(jiān)犀角地黃湯分型論治53

骨髓中成纖維細(xì)胞增殖，膠原纖維沉積伴有肝脾等器官髓外造血特征的綜合征分類：

★病因：原發(fā)性骨髓纖維化繼發(fā)性骨髓纖維化

★起?。杭毙怨撬枥w維化慢性骨髓纖維化骨髓中成纖維細(xì)胞增殖，膠原纖維沉積伴有肝脾等器官髓外造血特54原發(fā)性骨髓纖維化原發(fā)性骨髓纖維化(primarymyelofibrosis,PMF)是一種造血干細(xì)胞克隆性增殖所致的骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferativeneoplasm,MPN),原發(fā)性骨髓纖維化原發(fā)性骨髓纖維化(primarymyelo55脾肝淋巴結(jié)表現(xiàn)為不同程度的血細(xì)胞減少和/或細(xì)胞增多、外周血出現(xiàn)幼紅、幼粒細(xì)胞、骨髓纖維化和髓外造血(extr-amedullaryhematopoiesis,EMH),常導(dǎo)致肝脾腫大。脾肝淋巴結(jié)表現(xiàn)為不同程度的血細(xì)胞減少和/或細(xì)胞增多、外周血出56發(fā)病情況本病少見，年發(fā)病率0.6-1.3/100000發(fā)病年齡50-70歲（中位年齡65歲）少數(shù)病例會(huì)出現(xiàn)幼小兒童男女發(fā)病相似發(fā)病情況本病少見，年發(fā)病率0.6-1.3/10000057正常血細(xì)胞有的含G6PD

（葡萄糖6-磷酸脫氫酶）同工酶A，有的含同工酶B.但骨髓纖維化時(shí)血細(xì)胞只含有一種G6PD同工酶，提示骨髓纖維化時(shí)血細(xì)胞來自一個(gè)干細(xì)胞克隆。增生的血細(xì)胞引起骨髓功能紊亂時(shí)，膠原纖維與巨核細(xì)胞及血小板相接觸，釋放血小板衍化生長因子（PDGF）及轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β），剌激原纖維細(xì)胞的分裂和增殖?，F(xiàn)認(rèn)為肝、脾、淋巴結(jié)內(nèi)的髓外化生不是骨髓纖維化的代償作用，而是本病特有的表現(xiàn)。發(fā)病機(jī)制正常血細(xì)胞有的含G6PD（葡萄糖6-磷酸脫氫酶）同工酶A，58克隆性造血祖細(xì)胞（巨核系）異常增生巨核成熟障礙在骨髓大量死亡釋放PDGFTGF-βEGF纖維母細(xì)胞分裂增殖分泌膠原膠原蛋白在骨髓基質(zhì)過度沉積MF克隆性造血祖細(xì)胞（巨核系）異常增生巨核成熟障礙在骨髓大量死亡59臨床表現(xiàn)一、癥狀本病起病緩慢，多見于40歲以上的中老年人，30%患者確診時(shí)無臨床表現(xiàn)。1、早期：乏力、低熱、盜汗、體重減輕等代謝亢進(jìn)癥狀，或出現(xiàn)腹脹、胃納減退、左上腹或中上腹飽脹、脾大等壓迫癥狀。臨床表現(xiàn)一、癥狀60纖維母細(xì)胞分裂增殖分泌膠原①巨核細(xì)胞增生及異型性表現(xiàn)：低危組:0分,中位生存期135個(gè)月;繼發(fā)性骨髓纖維化，是指在有明確原發(fā)病基礎(chǔ)上出現(xiàn)骨髓纖維組織增生，并出現(xiàn)造血功能異常，臨床常見于白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等造血系統(tǒng)惡性疾病。1、早期：乏力、低熱、盜汗、體重減輕等代謝亢進(jìn)癥狀，或出現(xiàn)腹脹、胃納減退、左上腹或中上腹飽脹、脾大等壓迫癥狀。骨髓活檢:是診斷PMF最重要的檢查。口服沙利度胺50一100mg/d，潑尼松30mg/d，3個(gè)月后據(jù)病情減量維持。發(fā)病年齡50-70歲（中位年齡65歲）少數(shù)病例會(huì)出現(xiàn)幼小兒童α-干擾素：抑制PDGF活性抑制骨髓纖維化的進(jìn)程，抑制M-CSF抑制髓外造血注：細(xì)胞因子不推薦，促進(jìn)髓外造血正常血細(xì)胞有的含G6PD（葡萄糖6-磷酸脫氫酶）同工酶A，有的含同工酶B.ABC淋、粒、紅、巨均增生；高危組:≥3分,中位生存期27個(gè)月。③Hb<100g/L;④WBC>25k/uL;網(wǎng)織紅細(xì)胞通常在0.表現(xiàn)為不同程度的血細(xì)胞減少和/或細(xì)胞增多、外周血出現(xiàn)幼紅、幼粒細(xì)胞、骨髓纖維化和髓外造血(extr-amedullaryhematopoiesis,EMH),常導(dǎo)致肝脾腫大。少數(shù)病例可因高尿酸血癥并發(fā)痛風(fēng)及腎結(jié)石，也有合并肝硬化者。骨髓移植：本病唯一治愈的手段30%的患者有克隆性染色體異常,del(13)(q12-22)或der(6)t(1;6)(q21-23;p21.2、進(jìn)展期和晚期：多數(shù)患者出現(xiàn)心悸、氣促、出血骨痛等。巨脾引起上腹部或全腹明顯飽脹或腫塊下墜感，合并脾周圍炎或脾梗死時(shí)出現(xiàn)脾區(qū)持續(xù)性疼痛甚至劇痛。少數(shù)病例可因高尿酸血癥并發(fā)痛風(fēng)及腎結(jié)石，也有合并肝硬化者。因肝及門靜脈血栓形成，可導(dǎo)致門靜脈高壓癥。纖維母細(xì)胞分裂增殖分泌膠原2、進(jìn)展期和晚期：多數(shù)患者出現(xiàn)心61二、體征皮膚粘膜蒼白，脾臟腫大，可呈巨脾，質(zhì)地堅(jiān)硬、表面光滑、無觸痛。肝臟輕度或中度腫大，淋巴結(jié)腫大不明顯。晚期可有出血、下肢浮腫等體征。二、體征皮膚粘膜蒼白，脾臟腫大，可呈巨脾，質(zhì)地堅(jiān)硬、表面光62巨脾是本病突出體征之一1cm/年巨脾是本病突出體征之一1cm/年63脾組織的髓外造血，巨核細(xì)胞易見

骨髓纖維化導(dǎo)致骨髓竇變形，不成熟的造血干細(xì)胞進(jìn)入竇內(nèi)，隨血流進(jìn)入外周血，種植在髓外造血部位。脾組織的髓外造血，巨核細(xì)胞易見骨髓纖維化導(dǎo)致骨髓竇64實(shí)驗(yàn)室和其他檢查（一）血液

貧血屬正細(xì)胞正色素性，外周血有少量幼紅細(xì)胞。成熟紅細(xì)胞形態(tài)大小不一，常發(fā)現(xiàn)淚滴形紅細(xì)胞，有輔助診斷價(jià)值。網(wǎng)織紅細(xì)胞通常在0.02~0.05之間，白細(xì)胞數(shù)增多或正常，但很少超過50k/ul以上，以成熟粒細(xì)胞為主，可見中幼及晚幼粒細(xì)胞，甚至出現(xiàn)少數(shù)原粒及早幼粒細(xì)胞。約70%患者的中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活性增高。血尿酸增高，無Ph染色體。晚期血小板和白細(xì)胞減少。實(shí)驗(yàn)室和其他檢查（一）血液65

淚滴樣紅細(xì)胞

淚滴樣紅細(xì)胞

66血液生化

生化檢查：血清LDH升高，血清尿酸、血及尿溶菌酶含量可能增高，血清維生素B12、維生素B12結(jié)合蛋白值亦可見增高，基礎(chǔ)代謝率增高，紅細(xì)胞沉降率可輕度增快。血、尿中組胺含量增加。血液生化67骨髓骨髓涂片因骨質(zhì)堅(jiān)硬,常呈“干抽”現(xiàn)象。病程早期,常見骨髓有核細(xì)胞明顯增生,特別是粒系和巨核系細(xì)胞,但后期增生低下,可局灶性增生。骨髓活檢:是診斷PMF最重要的檢查。主要病理改變以非均勻一致的纖維組織增生為主。骨髓骨髓涂片因骨質(zhì)堅(jiān)硬,常呈“干抽”現(xiàn)象。68PMF患者治療6個(gè)月前后骨髓組織切片免疫組織化學(xué)染色

圖1a:治療前造血組織內(nèi)以纖維組織增生為主,造血組織減

少,可見多形巨核細(xì)胞灶及個(gè)別單圓核巨核細(xì)胞,巨核細(xì)胞

CD34+染色陽性;圖1b:治療后造血組織內(nèi)可見散在分布之

纖維母細(xì)胞,異常巨核細(xì)胞減少,部分纖維母細(xì)胞CD34+染

色陽性

PMF患者治療6個(gè)月前后骨髓組織切片免疫組69

骨髓病理分三期

A.早期（全血細(xì)胞增生期）：造血細(xì)胞70%，伴輕度纖維組織增生B.中期（骨髓萎縮纖維化）：造血細(xì)胞（以巨核細(xì)胞多見）30%，纖維組織50-60%，纖維增生，骨小梁增加C.晚期（骨髓纖維化和骨質(zhì)硬化）：骨小梁30%，造血細(xì)胞大量減少，僅有大量巨核細(xì)胞

骨髓病理分三期

A.早期（全血細(xì)胞增生期）：造血細(xì)胞7070ABCAB71

外周血和骨髓CD34+細(xì)胞

對(duì)于已診斷的PMF患者,如骨髓或外周血原始細(xì)胞達(dá)10%~19%,免疫組化顯示CD34+細(xì)胞集簇?cái)?shù)量增多提示加速期,原始細(xì)胞≥20%為急性轉(zhuǎn)化。

外周血和骨髓CD34+細(xì)胞

對(duì)于已診斷的PMF患者,如骨髓72細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)檢查

至今未發(fā)現(xiàn)PMF有特征性的細(xì)胞遺傳學(xué)或分子生物學(xué)異常。30%的患者有克隆性染色體異常,del(13)(q12-22)或der(6)t(1;6)(q21-23;p21.3)高度提示PMF,但不能確診PMF;其他染色體異常包括del(20q)、+1q、+9及+8等,del(7q)、del(5q)可見于接受細(xì)胞毒藥物治療的患者。約50%的纖維化期PMF患者存在JAK2V617F點(diǎn)突變,但此突變也見于95%以上的PV及約50%的ET。細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)檢查

至今未發(fā)現(xiàn)PMF有特征性的細(xì)胞遺7310%的PMF還可出現(xiàn)MPLW515FK/L突變,但此突變也可出現(xiàn)于ET。纖維化前期此二者突變的發(fā)生率不清楚。JAK2V617F、MPLW515FK/L突變可鑒別PMF與反應(yīng)性骨髓纖維化,但不能與其他類型MPN鑒別。最近Tefferi等報(bào)道MPN的TET2突變,進(jìn)一步促進(jìn)了MPN的研究。10%的PMF還可出現(xiàn)MPLW515FK/L突變,但此突變74WHO定義的PV、BCR-ABL1陽性的CML、MDS或其他髓系腫瘤晚期血小板和白細(xì)胞減少。骨髓纖維化導(dǎo)致骨髓竇變形，不成熟的造血干細(xì)胞進(jìn)入竇內(nèi)，隨血流進(jìn)入外周血，種植在髓外造血部位。網(wǎng)織紅細(xì)胞通常在0.最近國際MF工作組制定了PMF新的預(yù)后積分系統(tǒng),診斷時(shí)①年齡>65歲;一、小劑量沙利度胺和激素治療ABC1、早期：乏力、低熱、盜汗、體重減輕等代謝亢進(jìn)癥狀，或出現(xiàn)腹脹、胃納減退、左上腹或中上腹飽脹、脾大等壓迫癥狀。巨脾引起上腹部或全腹明顯飽脹或腫塊下墜感，合并脾周圍炎或脾梗死時(shí)出現(xiàn)脾區(qū)持續(xù)性疼痛甚至劇痛。慢性粒細(xì)胞白血病：兩者均有巨脾、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、外周血出現(xiàn)中幼粒細(xì)胞、和晚幼粒細(xì)胞，慢粒進(jìn)展，可出現(xiàn)明顯的骨髓纖維化（30%），多在晚期。①巨核細(xì)胞增生及異型性表現(xiàn)：晚期血小板和白細(xì)胞減少?！奂に?反應(yīng)停+激素+羥基脲+羅蓋全現(xiàn)認(rèn)為肝、脾、淋巴結(jié)內(nèi)的髓外化生不是骨髓纖維化的代償作用，而是本病特有的表現(xiàn)。早期（全血細(xì)胞增生期）：造血細(xì)胞70%，伴輕度纖維組織增生繼發(fā)性骨髓纖維化，是指在有明確原發(fā)病基礎(chǔ)上出現(xiàn)骨髓纖維組織增生，并出現(xiàn)造血功能異常，臨床常見于白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等造血系統(tǒng)惡性疾病。支持治療：輸血，輸板，EPO,除鐵等。至今未發(fā)現(xiàn)PMF有特征性的細(xì)胞遺傳學(xué)或分子生物學(xué)異常。養(yǎng)血飲晚期血小板和白細(xì)胞減少。小劑量沙利度胺聯(lián)合潑尼松脾穿刺和涂片：脾梗死、纖維組織增生明顯、髓外造血；巨核細(xì)胞、各階段粒細(xì)胞、中幼紅細(xì)胞、晚幼紅細(xì)胞；淋、粒、紅、巨均增生；晚期脾穿刺涂片如骨髓象。肝：如脾臟一樣有髓外造血，肝竇中見到幼稚紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞，幼稚粒細(xì)胞在肝脈區(qū)多見。X線：骨質(zhì)硬化JAK2基因突變：JAK2/V617F有利于本病的診斷WHO定義的PV、BCR-ABL1陽性的CML、MDS或其他752008年WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)：PMF診斷必須符合所有的3個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)和2個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)①巨核細(xì)胞增生及異型性表現(xiàn)：伴隨網(wǎng)硬蛋白和/或膠原纖維化;或者如無明顯網(wǎng)硬蛋白纖維化,巨核細(xì)胞改變必須伴有特征性的粒系增生、紅系常減低的骨髓明顯增生2008年WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)：PMF診斷必76

②不符合WHO定義的PV、BCR-ABL1陽性的CML、MDS或其他髓系腫瘤③存在JAK2V617F或其他克隆性標(biāo)記(如MPLW515K/L);或不存在克隆性標(biāo)記,也無反應(yīng)性骨髓纖維化的依據(jù)。②不符合③存在JAK2V617F或其他克隆性標(biāo)記(如MP77①(外周血)幼紅、幼粒細(xì)胞;②血清乳酸脫氫酶(LDH)水平增高;③貧血;④脾臟腫大。次要標(biāo)準(zhǔn)①(外周血)幼紅、幼粒細(xì)胞;次要標(biāo)準(zhǔn)78鑒別診斷

慢性粒細(xì)胞白血病：兩者均有巨脾、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、外周血出現(xiàn)中幼粒細(xì)胞、和晚幼粒細(xì)胞，慢粒進(jìn)展，可出現(xiàn)明顯的骨髓纖維化（30%），多在晚期。（發(fā)病年齡、中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶、染色體、骨髓涂片、血中有核紅、X線、脾臟病理、B12）肝硬化：該病雖可有脾腫大，但根據(jù)以往肝病史，周圍血不出現(xiàn)幼紅細(xì)胞、幼粒細(xì)胞，骨髓涂片呈現(xiàn)明現(xiàn)有核細(xì)胞明顯增生的脾亢表現(xiàn)，不難確診。鑒別診斷慢性粒細(xì)胞白血病：兩者均有巨脾、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、79與CML、PV等其他各類MPN相鑒別

與CML、PV等其他各類MPN相鑒別

80治療原則

尚無特效治療措施，根據(jù)骨髓纖維增生程度和臨床表現(xiàn)采取相應(yīng)措施：?改善骨髓造血功能?糾正貧血、出血?緩解脾腫大引起的壓迫癥狀治療原則尚無特效治療措施，根據(jù)骨髓纖維增生程度和臨床表81氣滯血瘀疏肝化瘀，軟堅(jiān)消積八珍湯合金鈴子散繼發(fā)性骨髓纖維化的發(fā)生的年齡小，且多取決于其基礎(chǔ)病的發(fā)生年齡1、早期：乏力、低熱、盜汗、體重減輕等代謝亢進(jìn)癥狀，或出現(xiàn)腹脹、胃納減退、左上腹或中上腹飽脹、脾大等壓迫癥狀。本病少見，年發(fā)病率0.骨髓活檢:是診斷PMF最重要的檢查。肝硬化：該病雖可有脾腫大，但根據(jù)以往肝病史，周圍血不出現(xiàn)幼紅細(xì)胞、幼粒細(xì)胞，骨髓涂片呈現(xiàn)明現(xiàn)有核細(xì)胞明顯增生的脾亢表現(xiàn)，不難確診。移植的合適對(duì)象是不良預(yù)后足以抵消移植本身的高風(fēng)險(xiǎn)患者。（發(fā)病年齡、中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶、染色體、骨髓涂片、血中有核紅、X線、脾臟病理、B12）肝：如脾臟一樣有髓外造血，肝竇中見到幼稚紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞，幼稚粒細(xì)胞在肝脈區(qū)多見。ABCABC司坦唑醇等可加速幼紅細(xì)胞的成熟及釋放，紅細(xì)胞生成素也有一定療效。本病起病緩慢，多見于40歲以上的中老年人，30%患者確診時(shí)無臨床表現(xiàn)。繼發(fā)性骨髓纖維化的發(fā)生的年齡小，且多取決于其基礎(chǔ)病的發(fā)生年齡一、小劑量沙利度胺和激素治療支持治療：輸血，輸板，EPO,除鐵等。纖維母細(xì)胞分裂增殖分泌膠原用時(shí)需注意測定鈣、磷濃度，防止高血鈣、低血磷。骨髓活檢:是診斷PMF最重要的檢查。用時(shí)需注意測定鈣、磷濃度，防止高血鈣、低血磷。安雄、康立龍可加速幼紅細(xì)胞的成熟及釋放，改善骨髓造血環(huán)境.苯丁酸氮芥、羥基脲抑制造血祖細(xì)胞的異常增殖，抑制免疫脾切除、脾照射改善脾區(qū)的壓迫癥狀細(xì)胞毒治療脾區(qū)糾正貧血?dú)鉁鍪韪位?，軟?jiān)消積八珍湯合金鈴子散安雄、康立82α-干擾素：抑制PDGF活性抑制骨髓纖維化的進(jìn)程，抑制M-CSF抑制髓外造血維生素D類：1,25-二羥維生素D3（羅蓋全）抑制巨核細(xì)胞增殖減少PDGF釋放，促進(jìn)巨噬細(xì)胞分化，以促進(jìn)膠原的吸收和分解（高鈣血癥）糖皮質(zhì)激素：本病紅細(xì)胞壽命縮短，本病與免疫相關(guān)反應(yīng)停、馬法蘭、伊馬替尼（JAK2/V617F相關(guān)，靶向治療）骨髓移植：本病唯一治愈的手段支持治療：輸血，輸板，EPO,除鐵等。α-干擾素：抑制PDGF活性抑制骨髓纖維化的進(jìn)程，抑制M-C83

沙利度胺聯(lián)合干擾素α-2b

采用沙利度胺口服,100~250mg/d,分2~3次口服;干擾素α-2b(INFα-2b,深圳海王藥業(yè)有限公司生產(chǎn))300萬U/次,皮下注射,3次/周,治療3個(gè)月以上,癥狀血象均有不同程度改善，骨髓活檢(髂后),9例IMF患者治療前后骨髓纖維化無明顯進(jìn)展。小劑量沙利度胺聯(lián)合潑尼松

口服沙利度胺50一100mg/d，潑尼松30mg/d，3個(gè)月后據(jù)病情減量維持。3個(gè)月為一個(gè)療程，23例均達(dá)進(jìn)步標(biāo)準(zhǔn)，其中縮脾改善最明顯沙利度胺

減少輸血次數(shù)，縮脾

沙利度胺聯(lián)合干擾素α-2b84治療目前,PMF的治療多為姑息性的，處于纖維化前狀態(tài)的PMF患者和無癥狀的纖維化PMF患者生存期較長，所以治療大多針對(duì)有癥狀者。僅為減輕貧血、脾大等癥狀,改善造血功能。一、小劑量沙利度胺和激素治療沙利度胺50mg/d，潑尼松30mg/d，連用3個(gè)月，約60％的患者有脾縮小，血小板增加，白細(xì)胞減少的療效。治療目前,PMF的治療多為姑息性的，處于纖維化前狀態(tài)的PMF85二、糾正貧血

嚴(yán)重貧血可輸紅細(xì)胞。司坦唑醇等可加速幼紅細(xì)胞的成熟及釋放，紅細(xì)胞生成素也有一定療效。二、糾正貧血

嚴(yán)重貧血可輸紅細(xì)胞。司坦唑醇等可加速幼紅細(xì)胞86三、羥基脲和活性維生素D3（骨化三醇，calcitriol）

當(dāng)白細(xì)胞和血小板明顯增多、有顯著脾大而骨髓造血障礙不很明顯時(shí)，可用小劑量羥基脲口服?；钚跃S生素D3，（骨化三醇，calcitriol）被認(rèn)為有抑制巨核細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)髓細(xì)胞向單核巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化的作用。每日0.5～1.0μg口服，個(gè)別病例有效。用時(shí)需注意測定鈣、磷濃度，防止高血鈣、低血磷。三、羥基脲和活性維生素D3（骨化三醇，calcitriol）87ABC對(duì)高危組、中危-2組患者推薦異基因造血干細(xì)胞移植。支持治療：輸血，輸板，EPO,除鐵等。網(wǎng)織紅細(xì)胞通常在0.病程早期,常見骨髓有核細(xì)胞明顯增生,特別是粒系和巨核系細(xì)胞,但后期增生低下,可局灶性增生。移植的合適對(duì)象是不良預(yù)后足以抵消移植本身的高風(fēng)險(xiǎn)患者。本病近20%的患者最后演變?yōu)榧毙园籽　＠^發(fā)性骨髓纖維化用時(shí)需注意測定鈣、磷濃度，防止高血鈣、低血磷。支持治療：輸血，輸板，EPO,除鐵等。反應(yīng)停、馬法蘭、伊馬替尼（JAK2/V617F相關(guān)，靶向治療）養(yǎng)血飲沙利度胺50mg/d，潑尼松30mg/d，連用3個(gè)月，約60％的患者有脾縮小，血小板增加，白細(xì)胞減少的療效。①巨核細(xì)胞增生及異型性表現(xiàn)：少數(shù)病例可因高尿酸血癥并發(fā)痛風(fēng)及腎結(jié)石，也有合并肝硬化者。氣滯血瘀疏肝化瘀，軟堅(jiān)消積八珍湯合金鈴子散血尿酸增高，無Ph染色體。膠原蛋白在骨髓基質(zhì)過度沉積細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)檢查慢性骨髓纖維化四、脾切除指征有：①有脾大或脾梗死引起的壓迫和疼痛癥狀，患者難以忍受；②無法控制的溶血；③并發(fā)食管靜脈曲張破裂出血。但是，脾切除后可使肝迅速增大肝功能衰竭或血小板增多，加重血栓形成的可能，因而對(duì)脾切除應(yīng)權(quán)衡利弊，慎重考慮。五、異基因造血干細(xì)胞移植是根治PMF的惟一方法，但相關(guān)失敗率高。移植的合適對(duì)象是不良預(yù)后足以抵消移植本身的高風(fēng)險(xiǎn)患者。AB88經(jīng)驗(yàn)治療※雄激素+反應(yīng)停+激素※雄激素+反應(yīng)停+激素+羥基脲※雄激素+反應(yīng)停+激素+羥基脲+羅蓋全※雄激素+反應(yīng)停+激素+羥基脲+羅蓋全+細(xì)胞因子注：細(xì)胞因子不推薦，促進(jìn)髓外造血經(jīng)驗(yàn)治療※雄激素+反應(yīng)停+激素89最近國際MF工作組制定了PMF新的預(yù)后積分系統(tǒng),診斷時(shí)①年齡>65歲;②全身癥狀(診斷前1年內(nèi)體重減輕>10%和/或不能解釋的發(fā)熱或明顯盜汗持續(xù)>1個(gè)月);③Hb<100g/L;④WBC>25k/uL;⑤外周血原始細(xì)胞≥1%各積1分,預(yù)后最近國際MF工作組制定了PMF新的預(yù)后積分系統(tǒng),診斷時(shí)①年齡90分為4組:低危組:0分,中位生存期135個(gè)月;中危-1組:1分,中位生存期95個(gè)月;中危-2組:2分,中位生存期48個(gè)月;高危組:≥3分,中位生存期27個(gè)月。對(duì)高危組、中危-2組患者推薦異基因造血干細(xì)胞移植。分為4組:91預(yù)后病程為1-20年，肯定診斷后中位生存期為5年。本病近20%的患者最后演變?yōu)榧毙园籽?。死因多為?yán)重貧血、充血性心力衰竭、出血或反復(fù)感染、急性白血病轉(zhuǎn)化、脾切除術(shù)后并發(fā)癥等。預(yù)后病程為1-20年，肯定診斷后中位生存期為5年。本92繼發(fā)性骨髓纖維化臨床表現(xiàn)：原發(fā)病+骨髓纖維化實(shí)驗(yàn)室檢查：血象+骨癌、中毒、放射骨髓損害治療：去除病因+骨纖治療診斷：基礎(chǔ)病+本病+發(fā)病年齡+病因治療有效繼發(fā)性骨髓纖維化臨床表現(xiàn)：實(shí)驗(yàn)室檢查：治療：診斷：93繼發(fā)性骨髓纖維化，是指在有明確原發(fā)病基礎(chǔ)上出現(xiàn)骨髓纖維組織增生，并出現(xiàn)造血功能異常，臨床常見于白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等造血系統(tǒng)惡性疾病。另外一些非血液系統(tǒng)疾病，如實(shí)體腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移、自身免疫性疾病、化學(xué)藥物或放療等也可以引起繼發(fā)性骨髓纖維化。繼發(fā)性骨髓纖維化的發(fā)生的年齡小，且多取決于其基礎(chǔ)病的發(fā)生年齡繼發(fā)性骨髓纖維化骨髓涂片和骨髓活檢的增生程度與原發(fā)性骨髓纖維化相比，增生情況較好，對(duì)臨床年輕的骨髓纖維化患者及早尋找原發(fā)病因，進(jìn)行鑒別診斷有重要意義。繼發(fā)性骨髓纖維化，是指在有明確原發(fā)病基礎(chǔ)上出現(xiàn)骨髓纖維組織增94中醫(yī)對(duì)骨髓纖維化的認(rèn)識(shí)

集中于：徵假、積聚、虛勞、血瘀等。病位：臟病，歸屬血分，位在肝脾，日久及腎。病機(jī)：正氣虧虛，脾腎不足，，感受外邪，氣因邪遏，脈絡(luò)瘀阻。

瘀治則：活血化瘀，補(bǔ)益脾腎中醫(yī)對(duì)骨髓纖維化的認(rèn)識(shí)

集中于：徵假、積聚、虛勞、血瘀等。95分型論治

氣滯血瘀疏肝化瘀，軟堅(jiān)消積八珍湯合金鈴子散濕毒瘀血化濕泄毒，除滿消積龍膽瀉肝湯瘀血傷陰涼血散瘀，滋陰軟堅(jiān)犀角地黃湯氣虛血瘀益氣活血，軟堅(jiān)散結(jié)八珍湯合三棱湯分型論治氣滯血瘀疏肝化瘀，軟堅(jiān)消積八珍湯合金鈴96中成藥：

大黃蟄蟲丸

青黃散

養(yǎng)血飲云南白藥中成藥：大黃蟄蟲丸97氣虛血瘀益氣活血，軟堅(jiān)