乙肝-慢性乙型肝炎的有限療程與持續(xù)治療課件

慢性乙型肝炎的有限療程與持續(xù)治療慢性乙型肝炎的有限療程與持續(xù)治療停藥后的持續(xù)應(yīng)答ChevaliezS,etal.JHepatol2013;58:676–83

EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2012;57:167–85

LauGK,etal.NEnglJMed2005;352:2682–95

MarcellinP,etal.NEnglJMed2004;351:1206–17HBsAg清除降低肝硬化和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn);

改善生存持久免疫控制治療期間*HBeAg陽(yáng)性患者-停藥后6個(gè)月的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBeAg陰性患者-停藥后1年HBVDNA≤2000IU/mLHBsAg下降HBVDNA的抑制免疫調(diào)節(jié)作用HBeAg下降2012

EASL指南Idealendpoint:sustainedoff-therapyHBsAgclearance

with/withoutseroconversionSatisfactoryendpoint:sustainedoff-therapyvirologicalandbiochemicalresponseNextmostdesirableendpoint:maintainedvirologicalremission*

*UndetectableHBVDNAbyasensitivePCRassayHBeAg=hepatitisB‘e’antigen;HBsAg=hepatitisB‘s’antigenHBV=hepatitisBvirus;HCC=hepatocellularcarcinoma停藥后的持續(xù)應(yīng)答ChevaliezS,etal.J聚乙二醇干擾素alfa-2a停藥后可持久應(yīng)答

(免疫控制)=低病毒血癥ALT復(fù)常免疫控制;后續(xù)不需抗病毒藥物核苷類似物治療期間持續(xù)應(yīng)答

(病毒抑制)=

低病毒血癥ALT復(fù)常無(wú)法達(dá)到免疫控制;

需持續(xù)使用抗病毒藥物不同類型抗病毒藥物的優(yōu)缺點(diǎn)ALT=alanineaminotransferase

NA=nucleos(t)ideanaloguePeg-IFN=peginterferon聚乙二醇干擾素alfa-2a核苷類似物不同類型抗病毒藥物的優(yōu)不同類型抗病毒藥物的優(yōu)缺點(diǎn)

核苷類藥物聚乙二醇干擾素alfa-2a持久應(yīng)答(免疫控制)持續(xù)應(yīng)答HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBVDNA<10,000copies/mLALT正常HBVDNA低于檢測(cè)下限（PCRassay）ALT正常HBsAg清除HBVDNA抑制HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBsAg清除(HBeAg+)停藥后復(fù)發(fā)率高不同類型抗病毒藥物的優(yōu)缺點(diǎn) 核苷類藥物聚乙二醇干擾素alfaHBeAg-陽(yáng)性與HBeAg-陰性患者停藥后的復(fù)發(fā)率較常見(jiàn)核苷類藥物的復(fù)發(fā)率在隨訪中繼續(xù)治療隨訪結(jié)束前停藥67%

復(fù)發(fā)78%

復(fù)發(fā)ReijndersJG,etal.Gastroenterology2010;139:491–8*復(fù)發(fā)：隨訪期間血清學(xué)轉(zhuǎn)換消失?132例患者經(jīng)核苷類藥物治療≥6個(gè)月;治療期間35％的血清學(xué)轉(zhuǎn)換率?核苷類藥物:lamivudine,adefovir,entecavir,tenofovir經(jīng)核苷類藥物?治療的HBeAg-陽(yáng)性患者?在血清學(xué)轉(zhuǎn)換后的復(fù)發(fā)率*

e+HBeAg-陽(yáng)性與HBeAg-陰性患者停藥后的復(fù)發(fā)率較常見(jiàn)核HBeAg-陽(yáng)性與HBeAg-陰性患者停藥后的復(fù)發(fā)率較常見(jiàn)核苷類藥物的復(fù)發(fā)率ShouvalD,etal.JHepatol2009;50:289–95ETV=entecavir;LAM=lamivudine*復(fù)發(fā):HBVDNA>300copies/mL?HBVDNA<0.7MEq/mLandALT<1.25xULNatweek48ETVLAM在核苷類藥物治療48周后，達(dá)到方案中應(yīng)答反應(yīng)?的HBeAg-陰性患者6個(gè)月后的復(fù)發(fā)*率96%

復(fù)發(fā)95%

復(fù)發(fā)e-HBeAg-陽(yáng)性與HBeAg-陰性患者停藥后的復(fù)發(fā)率較常見(jiàn)核聚乙二醇干擾素alfa-2a聯(lián)合其他藥物治療慢乙肝的理論依據(jù)提高病毒學(xué)反應(yīng)

實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和HBsAg清除

有限療程下獲得持久免疫控制

改善疾病的長(zhǎng)期進(jìn)展Reducethedurationoftherapy縮短療程的治療Combinationorsequentialtherapy聯(lián)合或續(xù)貫治療Switchtherapy轉(zhuǎn)換治療聚乙二醇干擾素alfa-2a聯(lián)合其他藥物治療慢乙肝的理論依據(jù)隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)自15個(gè)研究中心（歐洲和亞洲）的184例代償期慢乙肝患者入組，患者經(jīng)ETV（0.5mg/天）治療48周,或ETV治療24周,之后聯(lián)合Peg-IFNalfa-2a治療24周48周評(píng)估應(yīng)答反應(yīng)

(HBeAg消失合并HBVDNA<200IU/mL)有應(yīng)答患者再經(jīng)24周的強(qiáng)化聯(lián)合治療至結(jié)束，并隨訪至96周。ARES研究：Peg-IFN聯(lián)合ETV治療SonneveldMJ,etal.AASLD2012隨訪24周有應(yīng)答患者的強(qiáng)化聯(lián)合治療隨訪24周有應(yīng)答患者的強(qiáng)化聯(lián)合治療Peg-IFNalfa-2aETVETVETVETVArmA

(n=88)ArmB

(n=96)2407296Time(weeks)48隨機(jī)對(duì)照研究ARES研究：Peg-IFN聯(lián)合ETV治療Son與ETV單藥組相比，Peg-IFNalfa-2a聯(lián)合ETV治療組在48周時(shí)HBeAg與HBsAg的顯著下降A(chǔ)RES研究:治療48周時(shí)Peg-IFNalfa-2a聯(lián)合ETV治療的HBsAg和HBeAg的下降幅度p=0.07p=0.01p<0.001SonneveldMJ,etal.AASLD2012Peg-IFNalfa-2a+ETVETV0–0.5–1–1.5–2–2.5與ETV單藥組相比，Peg-IFNalfa-2a聯(lián)合ETVSarinSK,etal.AmJGastroenterol2007;102:96–104QD=oncedaily4LAM

100mgQDPeg-IFN1.0g/kg/weekPlacebo02852Peg-IFN1.0g/kg/weekFollow-upFollow-upArmAArmBTime(weeks)未經(jīng)治療HBeAg陽(yáng)性CHB患者(n=63)隨機(jī),安慰劑對(duì)照研究觀察Peg-IFN與LAM續(xù)貫治療24周，隨訪24周的療效主要研究終點(diǎn):HBeAg消失,HBe抗體陽(yáng)性以及HBV-DNA低于檢測(cè)下限核苷類藥物治療的基線低水平的HBVDNA對(duì)聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療效果的影響SarinSK,etal.AmJGastroen52周時(shí)，與Peg-IFN單藥組相比，LAM與Peg-IFN續(xù)貫治療使更多的患者獲得病毒學(xué)反應(yīng)兩組的聯(lián)合應(yīng)答（主要研究終點(diǎn)）率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異第28周和第52周的HBeAg清除與HBV

DNA水平SarinSK,etal.AmJGastroenterol2007;102:96–104Week28Week52p=0.298p=0.43p=0.028p=0.05Peg-IFNLAM+Peg-IFN52周時(shí)，與Peg-IFN單藥組相比，LAM與Peg-IFN隨機(jī)、多中心、開(kāi)放性研究目的：評(píng)估恩替卡韋治療實(shí)現(xiàn)持續(xù)HBVDNA抑制的患者，換用Peg-IFNalfa-2a是否能實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBsAg清除主要終點(diǎn):治療末（48周）HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換次要終點(diǎn):48周HBsAg清除OSST研究：長(zhǎng)期恩替卡韋治療的HBeAg陽(yáng)性患者換用Peg-IFNalfa-2a實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換/HBsAg清除PEIU=validatedwithin-housereferencestandardsobtainedfromPaulEhrlichInstituteNingQ,etal.AASLD2012用Peg-IFNα-2a180μg/周，48周(n=100)ETV0.5mgQD，48周(n=100)ETV0.5mgQDfor

~9–36months(n=200)HBVDNA≤1000copies/mLHBeAg<100PEIU/mLArmAArmBFollow-up80Time(weeks)48ETV0.5mgQD8周隨機(jī)、多中心、開(kāi)放性研究OSST研究：長(zhǎng)期恩替卡韋治療的HB治療48周，與ETV單藥組相比，Peg-IFNalfa-2a續(xù)貫治療的病毒學(xué)與血清學(xué)反應(yīng)率更高治療48周，Peg-IFNα-2a應(yīng)答率:ITT人群*FisherExacttest,otherpvaluesareusingChi-SquaredTest?UpdateddatafromtimeofabstractsubmissionITT=intention-to-treat80100040HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換15.5HBVDNA

<1000copies/mLHBsAg轉(zhuǎn)陰6.09.3?04.10ETV(n=100)Peg-IFNalfa-2a(n=97)p=0.0314p<0.0001p=0.0014*p=0.0569*6090.063.962/9790/10015/976/1009/974/9748周應(yīng)答率(%)20NingQ,etal.AASLD2012治療48周，與ETV單藥組相比，Peg-IFNalfa-2Peg-IFNα-2a治療組治療過(guò)程中HBsAg和HBeAg的降幅明顯高于ETV治療組*48周時(shí)p值–0.10.10.300.2–0.2p=0.0014*0812243648周HBsAg定量水平均值(log10IU/mL1.02.53.5Peg-IFNalfa-2aHBsAg下降Peg-IFNalfa-2aHBeAg下降ETVHBsAg下降ETVHBeAg下降1.53.00.52.00p=0.0107*HBeAg定量水平均值(log10IU/mL)患者例數(shù)Peg-IFNalfa-2a 93 93 94 91 88 85ETV 95 97 97 97 94 92NingQ,etal.AASLD2012Peg-IFNα-2a治療組治療過(guò)程中HBsAg和HBeAg基線時(shí)HBsAg<1,500IU/mL是Peg-IFNα-2a治療48周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和HBsAg清除的強(qiáng)預(yù)測(cè)因素6050403020100HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBsAg清除*HBeAg轉(zhuǎn)陰HBeAg-陽(yáng)性HBeAg轉(zhuǎn)陰HBeAg-陽(yáng)性基線HBeAg狀態(tài)*兩例HBsAg消失的患者因基線數(shù)據(jù)缺失而被排除在這一分析中患者在48周的數(shù)據(jù)可用預(yù)測(cè)48周時(shí)HBsAg消失應(yīng)用ROC分析最優(yōu)cut-off值確定為HBsAg<1500IU/mLResponseratesatweek48(%)基線HBsAg水平<1500IU/mL≥1500IU/mL6/162/292/123/234/162/121/23p=0.0167p=NSp=0.0122p=NSNingQ,etal.AASLD2012基線時(shí)HBsAg<1,500IU/mL是Peg-IFN1年的隨訪發(fā)現(xiàn),由ETV轉(zhuǎn)換為Peg-IFNalfa-2a治療的患者有著持續(xù)的病毒學(xué)與血清學(xué)反應(yīng)治療結(jié)束時(shí)獲得HBsAg清除的患者，在隨訪1年以后，有85.7%的患者仍維持應(yīng)答OSST隨訪1年的研究結(jié)果:療效與持久應(yīng)答分析11/

6244/

6218/

6233/

6224/

6242/

6245/

6225/

5132/

60HanM,etal.AASLD2013HBVDNA<1000copies/mLHBeAg轉(zhuǎn)陰

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換

7/1133/4427/45持久應(yīng)答

(治療后1年)1年的隨訪發(fā)現(xiàn),由ETV轉(zhuǎn)換為Peg-IFNalfa-2在研的有很多關(guān)于續(xù)貫或聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn):ARES及OSST研究分析了Peg-IFNalfa-2a治療的效果換用Peg-IFNα-2a顯著增加HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率與HBsAg清除率與ETV治療組相比，轉(zhuǎn)換為Peg-IFNalfa-2a治療組有更高的病毒學(xué)和血清學(xué)應(yīng)答(主要研究終點(diǎn))治療后1年仍維持應(yīng)答乙肝治療的長(zhǎng)遠(yuǎn)目標(biāo)在于獲得臨床治愈;停藥后的持久應(yīng)答十分關(guān)鍵國(guó)際指南推薦，聚乙二醇干擾素為目前唯一可以實(shí)現(xiàn)有限療程在停藥后獲得持久應(yīng)答的藥物。結(jié)論:有限療程vs長(zhǎng)期治療在研的有很多關(guān)于續(xù)貫或聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn):ARES及OSS慢性乙型肝炎的有限療程與持續(xù)治療慢性乙型肝炎的有限療程與持續(xù)治療停藥后的持續(xù)應(yīng)答ChevaliezS,etal.JHepatol2013;58:676–83

EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2012;57:167–85

LauGK,etal.NEnglJMed2005;352:2682–95

MarcellinP,etal.NEnglJMed2004;351:1206–17HBsAg清除降低肝硬化和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn);

改善生存持久免疫控制治療期間*HBeAg陽(yáng)性患者-停藥后6個(gè)月的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBeAg陰性患者-停藥后1年HBVDNA≤2000IU/mLHBsAg下降HBVDNA的抑制免疫調(diào)節(jié)作用HBeAg下降2012

EASL指南Idealendpoint:sustainedoff-therapyHBsAgclearance

with/withoutseroconversionSatisfactoryendpoint:sustainedoff-therapyvirologicalandbiochemicalresponseNextmostdesirableendpoint:maintainedvirologicalremission*

*UndetectableHBVDNAbyasensitivePCRassayHBeAg=hepatitisB‘e’antigen;HBsAg=hepatitisB‘s’antigenHBV=hepatitisBvirus;HCC=hepatocellularcarcinoma停藥后的持續(xù)應(yīng)答ChevaliezS,etal.J聚乙二醇干擾素alfa-2a停藥后可持久應(yīng)答

(免疫控制)=低病毒血癥ALT復(fù)常免疫控制;后續(xù)不需抗病毒藥物核苷類似物治療期間持續(xù)應(yīng)答

(病毒抑制)=

低病毒血癥ALT復(fù)常無(wú)法達(dá)到免疫控制;

需持續(xù)使用抗病毒藥物不同類型抗病毒藥物的優(yōu)缺點(diǎn)ALT=alanineaminotransferase

NA=nucleos(t)ideanaloguePeg-IFN=peginterferon聚乙二醇干擾素alfa-2a核苷類似物不同類型抗病毒藥物的優(yōu)不同類型抗病毒藥物的優(yōu)缺點(diǎn)

核苷類藥物聚乙二醇干擾素alfa-2a持久應(yīng)答(免疫控制)持續(xù)應(yīng)答HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBVDNA<10,000copies/mLALT正常HBVDNA低于檢測(cè)下限（PCRassay）ALT正常HBsAg清除HBVDNA抑制HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBsAg清除(HBeAg+)停藥后復(fù)發(fā)率高不同類型抗病毒藥物的優(yōu)缺點(diǎn) 核苷類藥物聚乙二醇干擾素alfaHBeAg-陽(yáng)性與HBeAg-陰性患者停藥后的復(fù)發(fā)率較常見(jiàn)核苷類藥物的復(fù)發(fā)率在隨訪中繼續(xù)治療隨訪結(jié)束前停藥67%

復(fù)發(fā)78%

復(fù)發(fā)ReijndersJG,etal.Gastroenterology2010;139:491–8*復(fù)發(fā)：隨訪期間血清學(xué)轉(zhuǎn)換消失?132例患者經(jīng)核苷類藥物治療≥6個(gè)月;治療期間35％的血清學(xué)轉(zhuǎn)換率?核苷類藥物:lamivudine,adefovir,entecavir,tenofovir經(jīng)核苷類藥物?治療的HBeAg-陽(yáng)性患者?在血清學(xué)轉(zhuǎn)換后的復(fù)發(fā)率*

e+HBeAg-陽(yáng)性與HBeAg-陰性患者停藥后的復(fù)發(fā)率較常見(jiàn)核HBeAg-陽(yáng)性與HBeAg-陰性患者停藥后的復(fù)發(fā)率較常見(jiàn)核苷類藥物的復(fù)發(fā)率ShouvalD,etal.JHepatol2009;50:289–95ETV=entecavir;LAM=lamivudine*復(fù)發(fā):HBVDNA>300copies/mL?HBVDNA<0.7MEq/mLandALT<1.25xULNatweek48ETVLAM在核苷類藥物治療48周后，達(dá)到方案中應(yīng)答反應(yīng)?的HBeAg-陰性患者6個(gè)月后的復(fù)發(fā)*率96%

復(fù)發(fā)95%

復(fù)發(fā)e-HBeAg-陽(yáng)性與HBeAg-陰性患者停藥后的復(fù)發(fā)率較常見(jiàn)核聚乙二醇干擾素alfa-2a聯(lián)合其他藥物治療慢乙肝的理論依據(jù)提高病毒學(xué)反應(yīng)

實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和HBsAg清除

有限療程下獲得持久免疫控制

改善疾病的長(zhǎng)期進(jìn)展Reducethedurationoftherapy縮短療程的治療Combinationorsequentialtherapy聯(lián)合或續(xù)貫治療Switchtherapy轉(zhuǎn)換治療聚乙二醇干擾素alfa-2a聯(lián)合其他藥物治療慢乙肝的理論依據(jù)隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)自15個(gè)研究中心（歐洲和亞洲）的184例代償期慢乙肝患者入組，患者經(jīng)ETV（0.5mg/天）治療48周,或ETV治療24周,之后聯(lián)合Peg-IFNalfa-2a治療24周48周評(píng)估應(yīng)答反應(yīng)

(HBeAg消失合并HBVDNA<200IU/mL)有應(yīng)答患者再經(jīng)24周的強(qiáng)化聯(lián)合治療至結(jié)束，并隨訪至96周。ARES研究：Peg-IFN聯(lián)合ETV治療SonneveldMJ,etal.AASLD2012隨訪24周有應(yīng)答患者的強(qiáng)化聯(lián)合治療隨訪24周有應(yīng)答患者的強(qiáng)化聯(lián)合治療Peg-IFNalfa-2aETVETVETVETVArmA

(n=88)ArmB

(n=96)2407296Time(weeks)48隨機(jī)對(duì)照研究ARES研究：Peg-IFN聯(lián)合ETV治療Son與ETV單藥組相比，Peg-IFNalfa-2a聯(lián)合ETV治療組在48周時(shí)HBeAg與HBsAg的顯著下降A(chǔ)RES研究:治療48周時(shí)Peg-IFNalfa-2a聯(lián)合ETV治療的HBsAg和HBeAg的下降幅度p=0.07p=0.01p<0.001SonneveldMJ,etal.AASLD2012Peg-IFNalfa-2a+ETVETV0–0.5–1–1.5–2–2.5與ETV單藥組相比，Peg-IFNalfa-2a聯(lián)合ETVSarinSK,etal.AmJGastroenterol2007;102:96–104QD=oncedaily4LAM

100mgQDPeg-IFN1.0g/kg/weekPlacebo02852Peg-IFN1.0g/kg/weekFollow-upFollow-upArmAArmBTime(weeks)未經(jīng)治療HBeAg陽(yáng)性CHB患者(n=63)隨機(jī),安慰劑對(duì)照研究觀察Peg-IFN與LAM續(xù)貫治療24周，隨訪24周的療效主要研究終點(diǎn):HBeAg消失,HBe抗體陽(yáng)性以及HBV-DNA低于檢測(cè)下限核苷類藥物治療的基線低水平的HBVDNA對(duì)聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療效果的影響SarinSK,etal.AmJGastroen52周時(shí)，與Peg-IFN單藥組相比，LAM與Peg-IFN續(xù)貫治療使更多的患者獲得病毒學(xué)反應(yīng)兩組的聯(lián)合應(yīng)答（主要研究終點(diǎn)）率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異第28周和第52周的HBeAg清除與HBV

DNA水平SarinSK,etal.AmJGastroenterol2007;102:96–104Week28Week52p=0.298p=0.43p=0.028p=0.05Peg-IFNLAM+Peg-IFN52周時(shí)，與Peg-IFN單藥組相比，LAM與Peg-IFN隨機(jī)、多中心、開(kāi)放性研究目的：評(píng)估恩替卡韋治療實(shí)現(xiàn)持續(xù)HBVDNA抑制的患者，換用Peg-IFNalfa-2a是否能實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBsAg清除主要終點(diǎn):治療末（48周）HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換次要終點(diǎn):48周HBsAg清除OSST研究：長(zhǎng)期恩替卡韋治療的HBeAg陽(yáng)性患者換用Peg-IFNalfa-2a實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換/HBsAg清除PEIU=validatedwithin-housereferencestandardsobtainedfromPaulEhrlichInstituteNingQ,etal.AASLD2012用Peg-IFNα-2a180μg/周，48周(n=100)ETV0.5mgQD，48周(n=100)ETV0.5mgQDfor

~9–36months(n=200)HBVDNA≤1000copies/mLHBeAg<100PEIU/mLArmAArmBFollow-up80Time(weeks)48ETV0.5mgQD8周隨機(jī)、多中心、開(kāi)放性研究OSST研究：長(zhǎng)期恩替卡韋治療的HB治療48周，與ETV單藥組相比，Peg-IFNalfa-2a續(xù)貫治療的病毒學(xué)與血清學(xué)反應(yīng)率更高治療48周，Peg-IFNα-2a應(yīng)答率:ITT人群*FisherExacttest,otherpvaluesareusingChi-SquaredTest?UpdateddatafromtimeofabstractsubmissionITT=intention-to-treat80100040HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換15.5HBVDNA

<1000copies/mLHBsAg轉(zhuǎn)陰6.09.3?04.10ETV(n=100)Peg-IFNalfa-2a(n=97)p=0.0314p<0.0001p=0.0014*p=0.0569*6090.063.962/9790/10015/976/1009/974/9748周應(yīng)答率(%)20NingQ,etal.AASLD2012治療48周，與ETV單藥組相比，Peg-IFNalfa-2Peg-IFNα-2a治療組治療過(guò)程中HBsAg和HBeAg的降幅明顯高于ETV治療組*48周時(shí)p值–0.10.10.300.2–0.2p=0.0014*0812243648周HBsAg定量水平均值(log10IU/mL1.02.53.5Peg-IFNalfa-2aHBsAg下降Peg-IFNalfa-2aHBeAg下降ETVHBsAg下降ETVHBeAg下降1.53.00.52.00p=0.0107*HBeAg定量水平均值(log1