(修改)度洛西汀課件

新型抗抑郁藥度洛西汀——快速緩解抑郁情緒和軀體癥狀內(nèi)容提要抗抑郁藥物新進(jìn)展度洛西汀的研發(fā)及應(yīng)用簡介抗抑郁藥物新進(jìn)展抗抑郁藥物的發(fā)展19501960 1970 1980 19902000non-selectivetricyclicADTCAsSSRIsselectiveserotoninre-uptakeinhibitorSNRIsserotoninnoradrenalinere-uptakeinhibitormono-amineoxidaseinhibitorMAOIsOfferingnewtherapeuticapproachesfordepressionnoradrenergicandspecificserotonergicantidepressantNaSSATolvonSelectivenoradrenergicantidepressant抑郁癥診斷和治療的進(jìn)展1960s1980s1990sTCAsSSRIsSNRIs治療診斷

廣譜作用

選擇作用

多重作用強(qiáng)化治療

情緒癥狀

抑郁/焦慮癥狀

抑郁/焦慮/軀體癥狀心境與單胺介質(zhì)關(guān)系的假設(shè)NEDA警覺焦慮易激惹沖動(dòng)快感欲望動(dòng)機(jī)性食欲攻擊

認(rèn)知心境情緒5-HTAdaptedfromD.HealyandT.McMonagle,J.Psychopharmacology11(s4):S25-S31,1997.Sincefluoxetineaffectsmultiplemonoaminedomains,itmayhaveanadditiveeffect.現(xiàn)有治療選擇

作用于一種或兩種神經(jīng)遞質(zhì)MAOISSRINRI例：嗎氯貝胺例：西酞普蘭例：瑞博西汀單胺氧化酶抑制5-HT再攝取抑制NA再攝取抑制TCANaSSASSNRI例：阿米普林例：米氮平例：度洛西汀文拉法辛NA和5-HT再攝取抑制NA和特殊5-HT再攝取抑制NA和5-HT再攝取抑制單一作用物質(zhì)雙重作用物質(zhì)度洛西汀的研發(fā)及應(yīng)用簡介度洛西汀

平衡高效的5HT/NE再攝取抑制劑SNRI被阻滯的NE再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體5-HTNE被阻滯的5HT再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體根據(jù)臨床前研究：度洛西汀能平衡地抑制5-HT和NE再攝取度洛西汀與5HT/NT轉(zhuǎn)運(yùn)體有高度親和力度洛西汀與其它神經(jīng)遞質(zhì)沒有顯著親和力度洛西汀

平衡地增加5-HT和NE水平(動(dòng)物數(shù)據(jù))五羥色胺時(shí)間

(小時(shí))-101234%5-HT基線水平0100200度洛西汀

*時(shí)間

(小時(shí))-1012340100200300度洛西汀%NE基線水平*去甲腎上腺素空白對照度洛西汀

3.125mg/kgpo度洛西汀

6.25mg/kgpo度洛西汀

12.5mg/kgpo300*p<0.013

indosescomparedtobaseline.空白對照度洛西汀

3.125mg/kgpo度洛西汀

6.25mg/kgpo度洛西汀

12.5mg/kgpo度洛西汀有效作用于臨床前研究中的持續(xù)性疼痛總的舔爪時(shí)間(晚期)Iyengar2004.高劑量1101000255075100空白對照*******125*p<0.05

vs.vehicle度洛西汀文拉法辛米那普侖藥物(mg/kg)%ofvehiclecontrol疼痛行為減少Administeredintraperitoneally,30min.

N=6-9藥理學(xué)特點(diǎn)對SERT的親和性高于NET較文法拉辛低的NET與SERT結(jié)合率比，相對地平衡5-HT和NE再攝取的抑制。極低的M、H受體影響，發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)低不抑制單胺氧化酶（MAO）有效作用于各種臨床前持續(xù)性疼痛模型治療第2周開始，

度洛西汀即可顯著改善抑郁癥狀Brannan2005.主要療效指標(biāo)：HAM-D17總分ImprovementP≤0.001

vs.安慰劑MMRM2項(xiàng)療效研究的匯總數(shù)據(jù)MeanChangefromBaseline(HAMD17TotalScore)-12-10-8-6-4-200123456789周度洛西汀60mgQD(n=244)安慰劑(n=251)***************度洛西汀

對抑郁各程度具有療效-10-8-6-4-20-12終點(diǎn)相對于基線的平均改變(LOCF)輕度基線HAMD17≤19中度基線HAMD1720–24重度基線HAMD17≥25度洛西汀(60mgQD)安慰劑**p≤0.01vsplacebo******SimilarresultswerefoundbasedonMMRManalysisn=247n=184n=333n=217n=127n=87改善4項(xiàng)研究的匯總分析Sheltion.2007.治療第2周開始

度洛西汀即顯著改善焦慮因子分AdaptedfromDetkeMJ,etal.JClinPsychiatry.2002;63(4):308-315度洛西汀對焦慮的療效(HAM-D17第10-13,15,17項(xiàng))焦慮因子分包括：精神性焦慮、軀體性焦慮、胃腸道癥狀、一般軀體癥狀、疑病及自知力與安慰劑相比，度洛西汀在治療第一周并不增加患者的焦慮改善趨勢*****周

HAM-D17

焦慮因子分的平均改變*****0123579-1-2-3度洛西汀60mgQD(n=244)安慰劑(n=251)*p<

0.05vs.安慰劑MMRM2項(xiàng)研究的匯總數(shù)據(jù)

*****度洛西汀

60mgQD提高臨床治愈率Brannan.2005.BaselinediseaseseverityHAMD17totalscore≥15RemissionisdefinedasaHAMD17totalscore≤7123405678950403020100預(yù)測臨床治愈的可能性(%)??*周獲得臨床治愈的可能性(2項(xiàng)研究的匯總分析)42.921.401020304050第9周臨床治愈的可能性(%)?度洛西汀60mgQD(n=244)安慰劑(n=251)更高臨床治愈率度洛西汀

有效治療老年抑郁癥患者HAMD17

總分LS平均改變-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10012345678度洛西汀60mgQD(n=201)MMRM安慰劑(n=102)MMRM度洛西汀LOCF安慰劑LOCF***患者年齡≥65歲;平均年齡為73.33歲(SD=5.73)周改善*

p

≤

0.001vsplaceboRaskin2007度洛西汀

快速緩解軀體疼痛水平*p≤0.05**p≤0.005BPI=簡明疼痛量表1234567度洛西汀60mgQD（n=132）安慰劑（n=136）BPI評分自基線的平均改變值****周0-0.5-1-1.5-2-2.5

治療的第1周，奧思平顯著緩解抑郁軀體疼痛水平1MallinckrodtCH,etal.2006.2BrannanSK,etal.2005.

改善度洛西汀

顯著改善軀體疼痛對患者的生活影響*p≤0.05**p≤0.005BPI=簡明疼痛量表0-10-20-30-40-50-60BPI干預(yù)量分改變（%）********度洛西汀60mgQD（n=132）安慰劑（n=136）一般活動(dòng)情緒行走能力正常工作關(guān)系睡眠享受生活

改善1Mallinckrodt.2006.2Brannan.2005.度洛西汀

改善軀體疼痛癥狀提高臨床治愈率17.8%36.2%0102030405060獲得臨床治愈的患者%(9-周研究)100100p<0.001疼痛改善>50%(n=77)疼痛改善<50%(n=49)Fava.2004.

臨床治愈定義為HAM-D17

總分7疼痛性軀體癥狀的改善通過整體痛感VAS量表評估度洛西汀vs.SSRI:

6項(xiàng)固定劑量研究的匯總分析0102030405060SSRI:Fluoxetineandparoxetine(20mg/day)NNT=NumberNeedtoTreatp<.05v.placebo?p=.013v.SSRI安慰劑(N=507)SSRI*(N=423)度洛西汀(N=697)安慰劑(N=289)SSRI**(N=245)度洛西汀(N=429)臨床治愈率(%)HAM-D<7(8周研究)全部患者NNT(DULvsSSRI)=22****?HAM-D>19的患者NNT(DULvsSSRI)=11Thase.2003.度洛西汀

治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)**Alleventsthatoccurredinduloxetine-treatedpatientsatarate>5%,and2xtherateforplacebo惡心口干疲乏頭暈便秘嗜睡出汗食欲下降治療期間出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率(%)Hudson.2005.Overalldiscontinuationduetoadverseeventswas9.7%vs4.2%forduloxetineandplaceborespectively(p≤0.001).Nauseawastheonlyadverseeventwithanincidencesignificantlyhigherthanplacebo(p≤0.01)764543222015891176601020304050安慰劑40-120mg/d(n=777)度洛西汀(n=1139)8項(xiàng)研究的匯總分析惡心是最常見的不良反應(yīng)

為時(shí)短暫，多為輕中度Greist.2004.重度2%輕度23%中度13%無62%患者給予度洛西汀60mg/天(n=251;2項(xiàng)研究的匯總數(shù)據(jù))在報(bào)告惡心的所有患者中，約94%稱惡心是輕中度的惡心主要出現(xiàn)在治療后的一周內(nèi)，隨著繼續(xù)治療而很快消失(平均持續(xù)時(shí)間為7天)驟然停藥?在度洛西汀治療人群中發(fā)生率>2%，并且2倍于安慰劑組的不良反應(yīng)12.45.95.32.92.00.80.30.80.30.5010203040頭暈惡心頭痛感覺異常失眠撤藥出現(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率(發(fā)生率>2%，且2倍于安慰劑組)度洛西汀

(n=490)安慰劑

(n=380)*p<0.05vsplacebo*****9項(xiàng)研究的匯總分析注意：如果治療超過一周后停用，通常建議用不低于2周的時(shí)間逐漸減量直至停藥，以減少撤藥反應(yīng)Perahia.2005度洛西汀

對抑郁癥患者心血管的影響平均改變臥位收縮壓

(mmHg)臥位舒張壓(mmHg)-1.5-1.0-0.500.51.01.5度洛西汀安慰劑p≤0.001p=0.099平均改變-1.5-1.0-0.500.51.01.5心率p<0.001平均改變-1.5-1.0-0.500.51.01.5校正后的QT間期p=0.153n=

1,116n=757n=

1,116n=757n=

1,116n=757n=320n=1678項(xiàng)研究的匯總數(shù)據(jù)3項(xiàng)研究8項(xiàng)研究度洛西汀持續(xù)高血壓發(fā)生率非常低度洛西汀(n=1,139),14(1.3%)安慰劑(n=777),6(0.8%)Hudson2005.度洛西汀

體重的平均改變6個(gè)月后，度洛西汀治療組的平均體重改變與安慰劑組沒有顯著差異。在抑郁癥的安慰劑對照研究中，度洛西汀vs安慰劑的不良反應(yīng)包括：食欲減 退8%vs2%，體重減輕2%vs1%6個(gè)月數(shù)據(jù)(60mg/day)420-2-4度洛西汀(n=97)安慰劑(n=99)1.05kg0.95kg終點(diǎn)相對于基線的平均改變(lbs)P=.964420-2-4度洛西汀(n=1115)安慰劑(n=757)-o.5kg0.2kg終點(diǎn)相對于基線的平均改變(lbs)8-9周數(shù)據(jù)(40-120mg/day)P<.05Wise.2006.度洛西汀

性功能改變比帕羅西汀少010203040506070治療引起的性功能障礙可能性(%)010203040506070女性患者男性患者安慰劑度洛西汀(40–120mg/day)帕羅西汀(20mg/day)*

p≤0.05vs安慰劑***

p≤0.001vs安慰劑?

p≤0.05vs帕羅西汀

*?

****n=75n=127n=50n=57n=52n=114治療引起的性功能障礙可能性(%)Delgado.2005.吸收與分布吸收口服后吸收完全。平均滯后2小時(shí)，藥物開始被吸收食物影響： 進(jìn)食不影響Cmax，但可使達(dá)峰時(shí)間延遲至10小時(shí)，吸收程度略微下降10%服藥時(shí)間影響： 晚上服藥比早晨，吸收滯后3小時(shí)，表觀清除率增加1/3分布表觀分布容積1640升，度洛西汀與人體血漿蛋白有高度親和性(>90%)，肝、腎功能不全不影響度洛西汀的血漿蛋白結(jié)合率峰效應(yīng)時(shí)間與維持時(shí)間血漿達(dá)峰時(shí)間：6小時(shí)達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)間：3天外周的消除半衰期：12小時(shí)(變化范圍為8-17小時(shí))代謝與排泄代謝：通過肝細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)中的2D6和1A2同功酶代謝無具有臨床意義的活性代謝產(chǎn)物排泄：約1%口服劑量以原形經(jīng)尿液排泄約70%口服劑量以代謝產(chǎn)物形式經(jīng)尿液排泄約20%口服劑量以代謝產(chǎn)物形式經(jīng)糞便排泄特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)性別：男女性別無差異年齡：25-75歲，年齡每增加1歲，藥物清除率下降約1% 但無需根據(jù)年齡調(diào)整劑量腎功能不全：Cmax和AUC比腎功能正常的人群增加約100%，不影響消除半衰期t1/2肌酐清除率30-80ml/min的患者，對表觀清除率無顯著影響肌酐清除率<30ml/min的患者，不推薦使用度洛西汀肝功能不全:不影響Cmax，血漿清除率為健康人群15%，AUC增加5倍，t1/2延長3倍不推薦肝功能不全患者應(yīng)用度洛西汀藥物相互作