抗癌藥物：吉非替尼1課件

抗癌藥物：吉非替尼指導(dǎo)老師：陳毅平組員：趙麗玲潘漢林劉姣姣講解員：潘漢林ppt制作：趙麗玲資料整理：趙麗玲

劉姣姣畫圖：潘漢林趙麗玲抗癌藥物：吉非替尼指導(dǎo)老師：陳毅平1目錄一.概述二.化學(xué)反應(yīng)和工藝流程三.生產(chǎn)工藝流程圖

四.工藝設(shè)備流程圖五.總結(jié)六.參考文獻目錄一.概述2概述——藥品簡介吉非替尼又名易瑞沙，是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑適用于治療既往接受過化學(xué)治療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)概述——藥品簡介3化學(xué)名稱為：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺。其結(jié)構(gòu)式為：

分子式為：C22H24ClFN4O3

相對分子質(zhì)量：446.90

英文名：Gefitinib

外觀：類白色至白色結(jié)晶性粉末化學(xué)名稱為：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(34概述——構(gòu)效關(guān)系

喹唑啉母環(huán)是化合物具有抗腫瘤活性的基本結(jié)構(gòu)，喹唑啉環(huán)上的N-1,N-3分別與ATP以氫鍵方式結(jié)合，是抗癌活性必須的結(jié)構(gòu)（片段II）喹唑啉環(huán)的2-位，5-位和8-位由于空間位阻的影響不易引入碳鏈過長的取代基4-位取代喹唑啉（片段I）是產(chǎn)生抗癌活性的重要基團喹唑啉環(huán)中6，7-位可供引入的取代基范圍要廣泛的多，一些親脂性、堿性、電負性大的取代基都能提高本品的抗腫瘤活性概述——構(gòu)效關(guān)系

喹唑啉母環(huán)是化合物具有抗腫瘤活性的基本結(jié)構(gòu)5概述——吉非替尼的適應(yīng)證及不良反應(yīng)

1.適應(yīng)癥目前吉非替尼在國內(nèi)注冊的適應(yīng)證是用于治療既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)。吉非替尼用于非小細胞肺癌二線治療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)僅基于非對照的臨床研究，尚待設(shè)計良好的對照的臨床試驗進一步證實。對于非小細胞肺癌的一線治療，兩個大型的隨機對照臨床試驗結(jié)果表明，基于鉑劑為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療方案合用吉非替尼治療后未顯示任何受益，因此，吉非替尼不適用于此種治療。概述——吉非替尼的適應(yīng)證及不良反應(yīng)

1.適應(yīng)癥6抗癌藥物：吉非替尼1課件7抗癌藥物：吉非替尼1課件8化學(xué)反應(yīng)及工藝流程圖——2

3-羥基-4-甲氧基苯甲氰(Ⅲ)的合成

化學(xué)反應(yīng)及工藝流程圖——23-羥基-4-甲氧基苯甲氰(Ⅲ)9化學(xué)反應(yīng)及工藝流程圖——34-甲氧基-3-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(IV)的合成

化學(xué)反應(yīng)及工藝流程圖——34-甲氧基-3-(3-嗎啉基)丙氧10化學(xué)反應(yīng)及工藝流程圖——4

2-硝基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(V)的合成化學(xué)反應(yīng)及工藝流程圖——42-硝基-4-甲氧基-5-(3-11化學(xué)反應(yīng)及工藝流程圖——5

2-氨基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(VI)的合成

化學(xué)反應(yīng)及工藝流程圖——52-氨基-4-甲氧基-5-(3-12化學(xué)反應(yīng)及工藝流程圖——6N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-[3-(3-嗎啉基)丙氧基]苯基}_N,N-二甲基甲脒(Ⅶ)的合成

化學(xué)反應(yīng)及工藝流程圖——6N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-13化學(xué)反應(yīng)及工藝流程圖——7

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉(I)的合成

化學(xué)反應(yīng)及工藝流程圖——74-(3-氯-4-氟苯胺基)-714生產(chǎn)工藝流程圖

生產(chǎn)工藝流程圖

15工藝設(shè)備流程圖

工藝設(shè)備流程圖

16操作工時反應(yīng)3-羥基-4-甲氧基苯甲氰(Ⅲ)的合成4-甲氧基-3-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(IV)的合成

2-硝基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(V)的合成

2-氨基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(VI)的合成

N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-[3-(3-嗎啉基)丙氧基]苯基}_N,N-二甲基甲脒(Ⅶ)的合成

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉(I)的合成時間/h71452646生產(chǎn)周期：89h操作工時時間/h71452646生產(chǎn)周期：89h17三廢處理(一）廢水處理1.酸堿性廢水(NaOH,硝酸，硫酸等):對于酸或堿含量的廢水，則需經(jīng)中和處理才能排放，以免腐蝕排水管道，危害水生生物，可用氨水中和，然后用于灌溉。2.含無機物廢水（硫酸鹽等）：對于不含毒物的無機鹽廢水可用稀釋法處理。3.含有機物的廢水（CH2Cl2等）：廢水中含有許多輔料、產(chǎn)物和副產(chǎn)物、用萃取法處理。（二）廢氣處理：

1.含無機物廢氣：一般用水或適當(dāng)?shù)乃嵝曰驂A性液體經(jīng)行吸收，可用氨水吸收SO2，制成銨鹽用作肥料。

2.含有機物廢氣：使廢氣通過吸附劑，其中的有機蒸氣或氣體被吸附，再通過加熱解析、冷凝可回收有機物。

（三）廢渣處理

1.通過氧化和燃燒使廢渣中的有害物質(zhì)轉(zhuǎn)化為二氧化碳、水和灰粉，燃燒后，殘渣量少，便于填埋。

2.將無害固體廢渣埋人土中，通過長期的微生物分解作用使其進行生物降解。三廢處理(一）廢水處理18總結(jié)

以廉價易得的3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為起始原料合成了抗腫瘤藥吉非替尼。先將3-羥基-4-甲氧基苯甲醛的醛基轉(zhuǎn)化成氰基，再與N-(3-氯丙基)嗎啉縮合，依次經(jīng)硝化、還原、與DMF-DMA反應(yīng)、與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)合成得到吉非替尼。該線路相對于合成方法一來說減少了反應(yīng)步驟，相對于反應(yīng)方法二、三、四來說，節(jié)約了成本并且總收率提高到了約33%?？偟膩碚f，該線路原料價格便宜，條件溫和，操作簡單，適合于工業(yè)化生產(chǎn)?？偨Y(jié)

以廉價易得的3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為19參考文獻

[1]WuXQ,LiMD,QuY,etal.Designandsynthesisofnovelgefitinibanalogueswithimprovedanti-tumoractivity[J],BioorgMedChem.2010,18(11):3812-3822.

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劉姣姣畫圖：潘漢林趙麗玲抗癌藥物：吉非替尼指導(dǎo)老師：陳毅平23目錄一.概述二.化學(xué)反應(yīng)和工藝流程三.生產(chǎn)工藝流程圖

四.工藝設(shè)備流程圖五.總結(jié)六.參考文獻目錄一.概述24概述——藥品簡介吉非替尼又名易瑞沙，是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑適用于治療既往接受過化學(xué)治療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)概述——藥品簡介25化學(xué)名稱為：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺。其結(jié)構(gòu)式為：

分子式為：C22H24ClFN4O3

相對分子質(zhì)量：446.90

英文名：Gefitinib

外觀：類白色至白色結(jié)晶性粉末化學(xué)名稱為：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(326概述——構(gòu)效關(guān)系

喹唑啉母環(huán)是化合物具有抗腫瘤活性的基本結(jié)構(gòu)，喹唑啉環(huán)上的N-1,N-3分別與ATP以氫鍵方式結(jié)合，是抗癌活性必須的結(jié)構(gòu)（片段II）喹唑啉環(huán)的2-位，5-位和8-位由于空間位阻的影響不易引入碳鏈過長的取代基4-位取代喹唑啉（片段I）是產(chǎn)生抗癌活性的重要基團喹唑啉環(huán)中6，7-位可供引入的取代基范圍要廣泛的多，一些親脂性、堿性、電負性大的取代基都能提高本品的抗腫瘤活性概述——構(gòu)效關(guān)系

喹唑啉母環(huán)是化合物具有抗腫瘤活性的基本結(jié)構(gòu)27概述——吉非替尼的適應(yīng)證及不良反應(yīng)

1.適應(yīng)癥目前吉非替尼在國內(nèi)注冊的適應(yīng)證是用于治療既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)。吉非替尼用于非小細胞肺癌二線治療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)僅基于非對照的臨床研究，尚待設(shè)計良好的對照的臨床試驗進一步證實。對于非小細胞肺癌的一線治療，兩個大型的隨機對照臨床試驗結(jié)果表明，基于鉑劑為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療方案合用吉非替尼治療后未顯示任何受益，因此，吉非替尼不適用于此種治療。概述——吉非替尼的適應(yīng)證及不良反應(yīng)

1.適應(yīng)癥28抗癌藥物：吉非替尼1課件29抗癌藥物：吉非替尼1課件30化學(xué)反應(yīng)及工藝流程圖——2

3-羥基-4-甲氧基苯甲氰(Ⅲ)的合成

化學(xué)反應(yīng)及工藝流程圖——23-羥基-4-甲氧基苯甲氰(Ⅲ)31化學(xué)反應(yīng)及工藝流程圖——34-甲氧基-3-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(IV)的合成

化學(xué)反應(yīng)及工藝流程圖——34-甲氧基-3-(3-嗎啉基)丙氧32化學(xué)反應(yīng)及工藝流程圖——4

2-硝基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(V)的合成化學(xué)反應(yīng)及工藝流程圖——42-硝基-4-甲氧基-5-(3-33化學(xué)反應(yīng)及工藝流程圖——5

2-氨基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(VI)的合成

化學(xué)反應(yīng)及工藝流程圖——52-氨基-4-甲氧基-5-(3-34化學(xué)反應(yīng)及工藝流程圖——6N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-[3-(3-嗎啉基)丙氧基]苯基}_N,N-二甲基甲脒(Ⅶ)的合成

化學(xué)反應(yīng)及工藝流程圖——6N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-35化學(xué)反應(yīng)及工藝流程圖——7

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉(I)的合成

化學(xué)反應(yīng)及工藝流程圖——74-(3-氯-4-氟苯胺基)-736生產(chǎn)工藝流程圖

生產(chǎn)工藝流程圖

37工藝設(shè)備流程圖

工藝設(shè)備流程圖

38操作工時反應(yīng)3-羥基-4-甲氧基苯甲氰(Ⅲ)的合成4-甲氧基-3-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(IV)的合成

2-硝基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(V)的合成

2-氨基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(VI)的合成

N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-[3-(3-嗎啉基)丙氧基]苯基}_N,N-二甲基甲脒(Ⅶ)的合成

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉(I)的合成時間/h71452646生產(chǎn)周期：89h操作工時時間/h71452646生產(chǎn)周期：89h39三廢處理(一）廢水處理1.酸堿性廢水(NaOH,硝酸，硫酸等):對于酸或堿含量的廢水，則需經(jīng)中和處理才能排放，以免腐蝕排水管道，危害水生生物，可用氨水中和，然后用于灌溉。2.含無機物廢水（硫酸鹽等）：對于不含毒物的無機鹽廢水可用稀釋法處理。3.含有機物的廢水（CH2Cl2等）：廢水中含有許多輔料、產(chǎn)物和副產(chǎn)物、用萃取法處理。（二）廢氣處理：

1.含無機物廢氣：一般用水或適當(dāng)?shù)乃嵝曰驂A性液體經(jīng)行吸收，可用氨水吸收SO2，制成銨鹽用作肥料。

2.含有機物廢氣：使廢氣通過吸附劑，其中的有機蒸氣或氣體被吸附，再通過加熱解析、冷凝可回收有機物。

（三）廢渣處理

1.通過氧化和燃燒使廢渣中的有害物質(zhì)轉(zhuǎn)化為二氧化碳、水和灰粉，燃燒后，殘渣量少，便于填埋。

2.將無害固體廢渣埋人土中，通過長期的微生物分解作用使其進行生物降解。三廢處理(一）廢水處理40總結(jié)

以廉價易得的3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為起始原料合成了抗腫瘤藥吉非替尼。先將3-羥基-4-甲氧基苯甲醛的醛基轉(zhuǎn)化成氰基，再與N-(3-氯丙基)嗎啉縮合，依次經(jīng)硝化、還原、與DMF-DMA反應(yīng)、與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)合成得到吉非替尼。該線路相對于合成方法一來說減少了反應(yīng)步驟，相對于反應(yīng)方法二、三、四來說，節(jié)約了成本并且總收率提高到了約33%。總的來說，該線路原料價格便宜，條件溫和，操作簡單，適合于工業(yè)化生產(chǎn)?？偨Y(jié)

以廉價易得的3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為41參考文獻

[1]WuXQ,LiMD,QuY,etal.Designandsynthesisofnovelgefitinibanalogueswithimprovedanti-tumoractivity[J],BioorgMedChem.2010,18(11):3812-3822.

[2]王莉等.吉非替尼合成工藝改進[J],今日藥學(xué).2011,21(12):2011-09-13.

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[5]朱崇泉,遲玉石,銀來.4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉的制備方法［P］.CN200510094005.6,2005-08-25.

[6]GildayJP,MoodyD,etal.Processfor