藥物制劑處方設(shè)計課件

藥物制劑處方設(shè)計

一、藥物制劑處方設(shè)計前工作1.處方前工作（簡稱）1）資料收集（化學、物理和生物學性質(zhì)等）2）部分前期研究工作（藥-藥、藥-輔料相互作用等）☆意義：1）為選擇最佳劑型、處方工藝和質(zhì)量控制提供依據(jù)2）是開發(fā)安全、有效、穩(wěn)定的藥物制劑的基礎(chǔ)2.主要方法文獻檢索：光盤、網(wǎng)絡(luò)、期刊、專利等（關(guān)鍵詞（KeywordSearch）檢索）（特征編號（Rxlist-ID）檢索）分析方法研究：UV、HPLC、TLC、GC、MS、HPLC-MS等理化性質(zhì)的測定（主要對全新化合物）4.分析方法研究☆（與穩(wěn)定性同步，省時）定性分析：顯色、沉淀、色譜等（一般應(yīng)有2種方法）定量分析：容量、儀器分析（常用）有關(guān)物質(zhì)：TLC、HPLC、GC等晶型（X-衍射、熱分析、IR等）5.藥物理化性質(zhì)的測定1）溶解度和pKa（不同溶劑中）在pH1~7范圍內(nèi)，溶解度（水、0.9%氯化鈉、0.1mol/L鹽酸、pH7.4的磷酸鹽緩沖液等）<1%可能出現(xiàn)吸收問題；特性溶出速率>1mg/cm2min，吸收一般不受限（分子或部分離子型藥物才能吸收）對弱酸或弱堿性藥物，介質(zhì)pH影響其溶解度以及分子與離子比例（藥物吸收一般以分子型為主）Handerson-Hasselbach公式：pH=pKa+log[A-]/[HA]（弱酸性藥物）pH=pKa+log[B]/[BH+]（弱堿性藥物）令：溶液中藥物總濃度為S，分子型藥物濃度為S0則：pH=pKa+log(S-S0)/S0（弱酸性藥物）pH=pKa+logS0/(S-S0)（弱堿性藥物）從方程中可大致認為，pH每改變1個單位，藥物溶解度將有10倍的改變。藥物溶液沉淀pH的計算：如：磺胺嘧啶（弱酸）的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.07×10-4mol/L，小針濃度為20%（g/ml），通常稀釋成1%（即4.0×10-2mol/L）后靜脈滴注，輸液pH應(yīng)保持在多少才能保持輸液澄明？pH=pKa+log(S-S0)/S0=8.59（以上）因此，調(diào)節(jié)pH可極大地改變?nèi)跛岷腿鯄A型藥物的溶解度，從而影響到藥物劑型和制劑的設(shè)計和選擇，藥物的吸收，但對藥物的穩(wěn)定性、刺激性及臨床應(yīng)用（如口味）等應(yīng)同時考慮2）分配系數(shù)☆（P，親水親油特征值）→1（最易透過生物膜吸收）P=油相中藥物濃度/水相中藥物濃度（常見辛醇/水）最方便的測定方法：用一定量有機溶劑萃取飽和水溶液的藥物后測定有機相中的藥物量，計算（P=油中藥量/水中藥量）但由于不同文獻中采用的有機相及測定方法可能不同，對分配系數(shù)的數(shù)值影響較大，應(yīng)科學分析、對待基本分類：穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和無定形能態(tài)：從低→高；穩(wěn)定性：高→低溶解度：從低→高；吸收性：從低→高假晶型：溶劑化作用產(chǎn)生的新的晶型，稱之溶解性次序：有機溶劑化藥物>無水物>水合物晶型的轉(zhuǎn)變（在一定條件下）鑒于自然界的能量最低原理：高能態(tài)→低能態(tài)物質(zhì)且在一定條件下：低能態(tài)→高能態(tài)物質(zhì)多晶型藥物的轉(zhuǎn)變存在：單變性和互變性制備多晶型的常用方法：1）藥物用不同溶劑溶解→結(jié)晶（溫度、濃度有影響）如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型2）加熱熔融后，控制冷卻速度如：可可豆脂有4種晶型，栓劑制備時應(yīng)特別注意3）加入晶種總之：理論上，如果某一化合物舊一可以形成晶格結(jié)構(gòu)，在一定條件下，可以制備得到該化合物的任一晶型。但事實上許多高能態(tài)晶型結(jié)構(gòu)極不穩(wěn)定，在室溫條件下快速轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定晶型，因此，只有那些在室溫下能穩(wěn)定存在的晶型具有臨床使用意義。為什么藥物合成追求穩(wěn)定晶型，而藥劑制劑卻常追求高能態(tài)晶型？多晶型藥物的理化性質(zhì)晶格能差異→熔點、溶解度及溶出速率、穩(wěn)定性、有效性變化

西米替丁不同晶型理化性質(zhì)表面自由能→結(jié)晶間顆粒的結(jié)合力不同→流動性、可壓性差異（見下表）多晶型對藥物制劑可能產(chǎn)生一系列問題，可能導致藥物制劑的外觀、穩(wěn)定性、有效性等發(fā)生改變。如：a）軟膏劑中的結(jié)晶的變化和形成b）混懸劑結(jié)晶的長大和轉(zhuǎn)型c）溶液劑中穩(wěn)定態(tài)結(jié)晶的沉淀析出d）固體制備工藝、條件可影響藥物晶型的改變（研磨、干燥溫度、濕法制粒的溶劑等）無味氯霉素濕顆粒在80℃以上干燥形成無效型（A型）胰島素鋅混懸劑（含無定型和穩(wěn)定型結(jié)晶）→速效和長效氟氫潑尼松植入劑穩(wěn)態(tài)型吸收速率較低（改變作用速度）無定型青霉素G穩(wěn)定性較結(jié)晶型差那格列奈不同結(jié)晶→粉體粘性、流動性差異→粘沖、可壓性→崩解、溶出多晶型測定方法a）溶出速度法：亞穩(wěn)態(tài)>穩(wěn)態(tài)b）差示熱分析法（DTA）和差示掃描量熱法（DSC）

根據(jù)吸（放）熱峰大小、位置的差異分析熱重法：以加熱過程中的重量變化情況分析c）X-衍射法：衍射譜差異（晶格能差異造成）d）IR光譜法：晶格能差異造成e）熱臺顯微觀察法：外觀、折射的變化6.藥物穩(wěn)定性研究藥物制劑的有效期一般要求2年以上（流通所需），影響穩(wěn)定性的因素主要包括：處方（輔料）、工藝和包裝（條件）、環(huán)境（熱、氧、光、水分、pH等）。常采用加速試驗方法（中國藥典規(guī)定）固體制劑穩(wěn)定性>液體制劑干法制粒>濕法制粒工藝包衣制劑>未包衣制劑可采用包裝改善環(huán)境因素的影響（雙鋁>鋁塑包裝）7.藥物配伍研究輔料對藥物的配伍變化應(yīng)考慮：

物理、化學和療效等方面固體制劑常采用：混合放置于惡劣環(huán)境中（高濕、高溫、強光等）一段時間后測定（DAT、DSC、IR）液體制劑（含不同附加劑）常采用：不同pH、含氧和無氧、金屬離子、熱等條件下加速試驗2）藥物的藥動學參數(shù)（AUC、ka、ke、Tmax和Cmax）T1/2（對緩控釋制劑的設(shè)計有指導意義）生物學影響因素（特別是年齡及不同人群，生理及病理等）3）制劑的初步評價體外溶出（介質(zhì)等條件的選擇、質(zhì)控標準的合理性等）動物試驗（體外、體內(nèi)等）體內(nèi)外相關(guān)性初步評價等二、優(yōu)化設(shè)計1.最佳化程序：

一般采用：適當預試—→優(yōu)化技術(shù)—→優(yōu)化設(shè)計2.特點：1）省時、降低成本2）提高最佳產(chǎn)品設(shè)計的可靠性3）提高和保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量注意事項☆處方和工藝的重現(xiàn)性（小試→中試→大生產(chǎn)）☆GMP原則：研究處方——生產(chǎn)處方應(yīng)完全一致1）研究處方應(yīng)及時中試放大（一般>10000個單位劑量）2）穩(wěn)定性試驗和生物利用度應(yīng)采用中試放大樣品3）若處方需微調(diào)（輔料種類不變），原則上應(yīng)備案可能原因：輔料批號差異；輔料廠家變更；生產(chǎn)機械、種類不同；環(huán)境條件差異等。三、新藥審評中易出現(xiàn)的問題1.立項依據(jù)劑型依據(jù)（口服、注射、外用等）劑量依據(jù)（緩控釋、透皮貼劑、靶向等）處方依據(jù)（包衣、溶出度、釋放度等）工藝依據(jù)（濕法、干法制粒、直接壓片等）2.資料的整理與撰寫格式化要求：處方工藝、成分分析、典型處方篩選、輔料來源、參考文獻等工藝參數(shù)：溫度、時間、得率、凍干曲線等配伍試驗：水針和粉針（根據(jù)臨床使用要求）活性炭用量、滅菌前后質(zhì)量評價等4.穩(wěn)定性☆一旦處方及工藝基本確定，應(yīng)先行搶時間多晶型（那格列奈等新藥）→處方、工藝指紋圖譜（中藥注射劑等）→技術(shù)壁壘、工藝溶出度、釋放度（固體分散體老化，HPMC吸水等）物理性狀（外觀色澤，沉淀、沉降和破乳，片劑起泡，膠囊吸水或失水等）有關(guān)物質(zhì)（中間體、降解產(chǎn)物、特殊物質(zhì)等）5.輔料非藥用（應(yīng)少量、常規(guī)）：SLS、防腐劑、色素等型號：MCC、PVP、HPMC等質(zhì)量：不同廠家、分子量分布、批間和批內(nèi)穩(wěn)定性、貯存時間、含水量、干擾吸收等（包括如：膠囊殼等）相互作用：藥物-輔料、輔料-輔料、輔料與制備條件等6.體內(nèi)和臨床試驗☆生物利用度：藥物入血的速度和程度☆生物等效性：AUC、Tmax、Cmax等參數(shù)☆體內(nèi)外相關(guān)性（吸收速率和釋藥速率）等動物與人體無絕對相關(guān)性（特別是DDS）口服較嚴格；注射劑仿制不需要；內(nèi)源性物質(zhì)可免做四、緩控釋制劑質(zhì)量控制（1）釋放度研究（2）體內(nèi)外相關(guān)性研究（3）生產(chǎn)重現(xiàn)性控制（4）緩控釋藥品的仿制藥用新輔料纖微素衍生物：HPMC、HPMCP、HPMCAS、CCNa、l-HPC等。淀粉衍生物：預膠化淀粉、CMS-Na、HPS、CD及其衍生物等。表面活性劑：Poloxamer(Poluronic)、磷脂等其它：Carbopol、PVPP、PEG、果膠鈣、海藻酸鹽等生物降解材料：殼聚糖、

PLA、聚碳酯、聚AA等新機械及新設(shè)備1.固體制劑：1）氣流粉碎設(shè)備；