HRT與乳腺癌WHI再解讀

介紹管理原則激素治療治療獲益（2007HT，2011HRT）總論絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松心血管病其他獲益激素治療的潛在的嚴(yán)重不良事件乳腺癌子宮內(nèi)膜癌血栓和心血管事件替代治療方法研究結(jié)論附錄：重要的信息2007和2011年指南框架介紹部分2011強(qiáng)調(diào)：IMS不接受WHI一些試驗(yàn)結(jié)果的解讀。WHI試驗(yàn)是什么？為什么不接受？WHI（Women’sHealthInitiative）設(shè)計(jì)研究絕經(jīng)后女性常見(jiàn)死因，如癌癥，CVD和骨折，控制和預(yù)防臨床研究1992年開(kāi)始，預(yù)計(jì)2007年結(jié)束，全美國(guó)40個(gè)中心隨機(jī)化的臨床試驗(yàn)：64500患者臨床觀察研究：100,000患者低脂飲食試驗(yàn):減低乳腺癌和結(jié)直腸癌以及冠心??？HRT試驗(yàn)：冠心病的一級(jí)預(yù)防，降低骨折？乳腺癌的增加作為不良事件補(bǔ)充VitD和鈣劑試驗(yàn)：降低骨折和結(jié)直腸癌？有些早期觀察試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)增加，但一直在爭(zhēng)論WHIHRT試驗(yàn)1993-1998年納入50-79歲健康女性，隨機(jī)對(duì)照雙盲有子宮女性，0.625mgCEE/2.5MPAQD雌孕臂：計(jì)劃2007停止，實(shí)際2002提前結(jié)束，平均隨訪(fǎng)5.2年16,608名患者隨機(jī)化8506(E+P)8102(安慰劑）切子宮女性，0.625mgCEEQD單雌臂：計(jì)劃隨訪(fǎng)9年，2004年提前結(jié)束，平均隨訪(fǎng)6.8年10,739名患者隨機(jī)化5310(E)5429(安慰劑）為什么會(huì)引起極大的恐慌？WHIE+P臂認(rèn)為：侵襲性乳腺癌冠心病肺栓塞卒中風(fēng)險(xiǎn)增高髖骨骨折內(nèi)膜癌結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)降低WHIE臂認(rèn)為：卒中風(fēng)險(xiǎn)增高乳腺癌結(jié)直腸癌冠心病肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)不變髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)減低小背景：如何看統(tǒng)計(jì)量（風(fēng)險(xiǎn)比，相對(duì)危險(xiǎn)度）統(tǒng)計(jì)量（低值——高值，95%置信區(qū)間）例子：1.39(0.7-4.0)本次試驗(yàn)人群結(jié)果估計(jì)總體人群情況＞1：風(fēng)險(xiǎn)增加＜1：風(fēng)險(xiǎn)降低=1：風(fēng)險(xiǎn)不變低值＞1：人群風(fēng)險(xiǎn)增加高值＜1：人群風(fēng)險(xiǎn)降低1在高低值之間：風(fēng)險(xiǎn)不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義E+P乳腺癌再分析平均隨診5.6年乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)比1.24（）？

進(jìn)入試驗(yàn)?zāi)晗轍R12345≥6之前沒(méi)有使用過(guò)HRT0.48(0.19-1.20)0.65(0.34-1.25)0.96(0.51-1.82)1.45(0.85-2.45)1.61(0.88-2.94)1.24(0.75-2.05)之前使用過(guò)HRT0.90(0.26-3.15)1.10(0.47-2.61)3.09(0.84-11.27)2.16(0.66-7.05)3.56(1.18-10.73)1.99(0.52-7.60)全部0.60(0.29-1.23)0.77(0.46-1.30)1.26(0.73-2.20)1.54(0.95-2.49)1.99(1.18-3.35)1.35(0.85-2.16)初次使用者沒(méi)有增加！之前使用過(guò)HRT患者第五年增加，第六年風(fēng)險(xiǎn)不存在，結(jié)果不確定E乳腺癌具體結(jié)果平均隨診7.1年侵襲性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)比0.80（）和之前是否使用過(guò)HRT也沒(méi)有關(guān)系總結(jié)：WHI試驗(yàn)中關(guān)于乳腺癌的結(jié)論是什么單雌激素臂：隨訪(fǎng)7.1年風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加風(fēng)險(xiǎn)雌孕激素臂：初次使用者使用5.6年沒(méi)有增加風(fēng)險(xiǎn)使用過(guò)HRT患者，只有第5年風(fēng)險(xiǎn)增加，第6年風(fēng)險(xiǎn)消失WHI的雌激素加孕激素療法的數(shù)據(jù)表明在平均隨訪(fǎng)的5.6年乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，但即使在矯正了混雜因素，這個(gè)增加也沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究之前未使用HRT的婦女一直到開(kāi)始治療后的7年內(nèi)也沒(méi)有乳腺癌的更高風(fēng)險(xiǎn)。IMS2007附錄WHI的雌激素加孕激素療法的數(shù)據(jù)表明在平均隨訪(fǎng)的5.6年乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。然而，研究之前未使用HT的婦女一直到開(kāi)始治療后的7年內(nèi)也沒(méi)有乳腺癌的更高風(fēng)險(xiǎn)。IMS2011附錄強(qiáng)調(diào)增加的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)意義IMS2007附錄WHI研究結(jié)果證實(shí)7.1年的單雌激素治療在切除子宮的婦女中不增加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。在護(hù)士健康研究中的前瞻性隊(duì)列研究也報(bào)告，雌激素暴露15年內(nèi)，單雌激素不增加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。IMS2011附錄同2007（增加）如下：關(guān)于單雌激素的數(shù)據(jù)有矛盾，有些報(bào)道了短期應(yīng)用增加乳腺癌診斷，但是另外一些沒(méi)有。強(qiáng)調(diào)還是有爭(zhēng)論的WHI還那么重要嗎？證據(jù)的級(jí)別（GRADE系統(tǒng)）A級(jí)證據(jù)（高質(zhì)量）：良好的RCT的一致結(jié)論，沒(méi)有偏倚的臨床觀察試驗(yàn)的特別強(qiáng)烈的結(jié)論B級(jí)證據(jù)（中質(zhì)量）：有嚴(yán)重限制的RCT（結(jié)論不一致，方法學(xué)缺陷，不直接或不準(zhǔn)確的證據(jù)）的證據(jù)，沒(méi)有偏倚的臨床觀察研究的不一般的結(jié)論C級(jí)證據(jù)（低質(zhì)量）：至少一個(gè)有爭(zhēng)議的結(jié)論提供的證據(jù)，這個(gè)結(jié)論來(lái)自觀察研究或有嚴(yán)重不足的隨機(jī)對(duì)照研究或?yàn)殚g接證據(jù)。D級(jí)證據(jù)（極低質(zhì)量）：至少有一個(gè)有爭(zhēng)議的結(jié)論提供的證據(jù)，結(jié)論來(lái)自非系統(tǒng)的臨床觀察或很間接的證據(jù)證據(jù)應(yīng)用范圍（GRADE系統(tǒng)）A級(jí)證據(jù)（高質(zhì)量）：在多數(shù)情況下適用于大部分患者。結(jié)果可靠，進(jìn)一步的研究不太可能改變目前的結(jié)論。B級(jí)證據(jù)（中質(zhì)量）：在大多數(shù)情況下適用于大部分患者。進(jìn)一步研究（如果實(shí)施的話(huà)），有可能會(huì)對(duì)目前的評(píng)估有影響甚至改變目前的結(jié)論。

C級(jí)證據(jù)（低質(zhì)量）：有高質(zhì)量的證據(jù)時(shí)結(jié)論可能會(huì)改變，進(jìn)一步的研究極有可能對(duì)我們的評(píng)估有重要的影響甚至可能改變我們的結(jié)論。

D級(jí)證據(jù)（極低質(zhì)量）：有高質(zhì)量的證據(jù)時(shí)結(jié)論可能會(huì)改變，因?yàn)橹辽僖粋€(gè)有爭(zhēng)議的結(jié)論，任何評(píng)估都是很不確定的。

WHI試驗(yàn)被降級(jí)（GRADE系統(tǒng)）A級(jí)證據(jù)（高質(zhì)量）：良好的RCT的一致結(jié)論，沒(méi)有偏倚的臨床觀察試驗(yàn)的特別強(qiáng)烈的結(jié)論B級(jí)證據(jù)（中質(zhì)量）：有嚴(yán)重限制的RCT（結(jié)論不一致，方法學(xué)缺陷，不直接或不準(zhǔn)確的證據(jù)）的證據(jù)，沒(méi)有偏倚的臨床觀察研究的不一般的結(jié)論C級(jí)證據(jù)（低質(zhì)量）：至少一個(gè)有爭(zhēng)議的結(jié)論提供的證據(jù)，這個(gè)結(jié)論來(lái)自觀察研究或有嚴(yán)重不足的隨機(jī)對(duì)照研究或?yàn)殚g接證據(jù)。D級(jí)證據(jù)（極低質(zhì)量）：至少有一個(gè)有爭(zhēng)議的結(jié)論提供的證據(jù)，結(jié)論來(lái)自非系統(tǒng)的臨床觀察或很間接的證據(jù)WHI試驗(yàn)開(kāi)始被認(rèn)為是A級(jí)證據(jù)WHI試驗(yàn)現(xiàn)在被認(rèn)為是B級(jí)證據(jù)一致認(rèn)為由于大的脫落率適用人群不合適（年齡大）之前用過(guò)激素等原因WHI的研究結(jié)論被認(rèn)為是B級(jí)，等同于一般的觀察研究。美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)（2010）國(guó)際絕經(jīng)協(xié)會(huì)（2011）E+P組:50-59:33.4%60-6945.3%70以上：21.3%。E組:50-59:30.8%60-69:45%70以上：24.2%E+P組：42%E組：53.8%臨床問(wèn)題WHI實(shí)驗(yàn)這個(gè)證明HRT會(huì)增加乳腺癌的發(fā)生率，所以我不用ＨＲＴ。

解決思路：１．認(rèn)可客戶(hù)對(duì)于HRT治療的關(guān)注

2.詢(xún)問(wèn)客戶(hù)關(guān)于WHI的觀點(diǎn)和了解程度，并確認(rèn)是否是其最關(guān)注的問(wèn)題。

3.解釋IMS2011版關(guān)于WHI的解讀

4.詢(xún)問(wèn)客戶(hù)對(duì)于以上溝通問(wèn)題是否還有疑問(wèn)。IMS2007應(yīng)該使婦女放心的是乳腺癌和HT的關(guān)系不大（小于0.1%/年）。IMS2011應(yīng)該使婦女放心的是乳腺癌和HRT的關(guān)系不大（小于0.1%/年，或者小于1個(gè)人每1000人使用一年）。IMS2011如何表述危險(xiǎn)度WHO分類(lèi)發(fā)生率(P)很常見(jiàn)P>1/10常見(jiàn)1/100<P<1/10少見(jiàn)1/1000<

P<1/100罕見(jiàn)1/10000<

P<1/1000極罕見(jiàn)P<1/10000藥物不良事件不代表著臨床相關(guān)。雖然在大規(guī)模的RCT中出現(xiàn)了有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的罕見(jiàn)不良反應(yīng)，但在臨床中，適用到某個(gè)病人是無(wú)關(guān)的。所以要給出絕對(duì)增加的風(fēng)險(xiǎn)，而不是相對(duì)的。乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)小于0.1%如何表達(dá)絕對(duì)數(shù)量WHIE+P乳腺癌：相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加24%實(shí)際上：每10000婦女使用HRT一年增加8例乳腺癌（美國(guó)女性）IMS2007應(yīng)該使婦女放心的是乳腺癌和HT的關(guān)系不大（小于0.1%/年）。IMS2011應(yīng)該使婦女放心的是乳腺癌和HRT的關(guān)系不大（小于0.1%/年，或者小于1個(gè)人每1000人使用一年）。并小于由生活方式因素如肥胖，酗酒所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)IMS2007與之相反，WHI研究的隨機(jī)對(duì)照數(shù)據(jù)表明，從開(kāi)始HT直到使用的前7年內(nèi)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的增加。但也應(yīng)該注意到，WHI研究的大多數(shù)受試者是超重或肥胖者。IMS2011WHI研究的隨機(jī)對(duì)照數(shù)據(jù)表明，從開(kāi)始HRT直到使用的前5-7年內(nèi)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)初次使用者乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的增加。WHI研究的大多數(shù)受試者是超重或肥胖者，這會(huì)影響他們基線(xiàn)期的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。更符合試驗(yàn)本身的內(nèi)涵，之前是否使用激素影響WHI分層分析影響乳腺的風(fēng)險(xiǎn)很多，并因非常復(fù)雜乳腺癌的發(fā)生影像學(xué)檢查窗臨床發(fā)現(xiàn)加速期基因突變，細(xì)胞惡變123456789101112年乳腺癌的流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素乳腺癌可修正的危險(xiǎn)因素（RR）放射線(xiàn)暴露或者年輕時(shí)頻繁X線(xiàn)照射2.0-4.030歲以后初產(chǎn)1.4-2.0未產(chǎn)（和35歲前產(chǎn)婦對(duì)比）1.5-2.0超重/體重增加1.2-1.5飲酒（2-4次/天）1.4缺少體育鍛煉1.2不母乳喂養(yǎng)1.1-1.2乳腺癌不可修正的危險(xiǎn)因素（RR）女性99.0小葉原位癌7.0-10.0BCRA1BCRA2基因突變6.0-10.0年齡大于50歲6.0直系親屬乳腺癌病史4.0-6.0高乳腺密度3.0-6.0不典型增生4.0母親60歲以前乳腺癌2.0-3.0母親60歲以后乳腺癌1.455歲以后絕經(jīng)2.0社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位高1.2-1.812歲以前初潮1.2-1.3高個(gè)子1.2乳腺癌累積風(fēng)險(xiǎn)x1.000婦女)010203040506070455055657075年齡(歲)60飲酒肥胖HRT5年未干預(yù)運(yùn)動(dòng)飲酒

–Jama,1998肥胖

–Jama,1997運(yùn)動(dòng)

–NEnglJMed,1997HRT–Jama,2002未干預(yù)–Jama,2002乳腺癌總結(jié)：流行病學(xué)和危險(xiǎn)因素告訴我們什么？不同國(guó)家的乳腺癌發(fā)生率不同，我們國(guó)家總體較低，但也在增長(zhǎng)，美國(guó)的試驗(yàn)結(jié)論不能直接推論到中國(guó)乳腺癌發(fā)生率和HRT使用率之間沒(méi)有相關(guān)關(guān)系乳腺癌病因不明，危險(xiǎn)因素很多，飲酒，肥胖的危險(xiǎn)大于HRT假設(shè)的風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌需要完善的篩查才能做到早診斷，早治療使用HRT不長(zhǎng)乳腺癌？使用HRT不一定增加乳腺癌？應(yīng)該如何表達(dá)？