《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教學(xué)》13-hypersensitivity課件

HypersensitivityLecture13第十八章超敏反應(yīng)整理課件HypersensitivityLecture13第十八1OutlineofthelectureIntroductionType1:IgE-mediatedType2:CytotoxicantibodiesType3:Ag-AbImmunecomplexesType4:Delayed-type,cell-mediated

hypersensitivity整理課件OutlineofthelectureIntroduc2OutlineofthelectureIntroductionType1:IgE-mediatedType2:CytotoxicantibodiesType3:Ag-AbImmunecomplexesType4:Delayed-type,cell-mediated

hypersensitivity整理課件OutlineofthelectureIntroduc3Hypersensitivity

指機(jī)體對(duì)某些抗原進(jìn)行初次應(yīng)答后，再次接受相同抗原刺激時(shí)，發(fā)生的一種以生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷為主的特異性免疫應(yīng)答。超敏反應(yīng)本質(zhì)上是一種病理性的免疫應(yīng)答整理課件Hypersensitivity指機(jī)體對(duì)某些抗原4分類Ⅰ型超敏反應(yīng)

(抗體介導(dǎo))Ⅲ型超敏反應(yīng)(抗體介導(dǎo))Ⅳ型超敏反應(yīng)(細(xì)胞介導(dǎo))Ⅱ型超敏反應(yīng)(抗體介導(dǎo))整理課件分類Ⅰ型超敏反應(yīng)Ⅲ型超敏反應(yīng)Ⅳ型超敏反應(yīng)Ⅱ型超敏5

Ⅰ型超敏反應(yīng)(抗體介導(dǎo))速發(fā)型

Ⅱ型超敏反應(yīng)(抗體介導(dǎo))細(xì)胞毒型Ⅲ型超敏反應(yīng)(抗體介導(dǎo))免疫復(fù)合物型Ⅳ型超敏反應(yīng)(細(xì)胞介導(dǎo))遲發(fā)型超敏反應(yīng)的類型整理課件Ⅰ型超敏反應(yīng)Ⅱ型超敏反應(yīng)Ⅲ型超敏反應(yīng)Ⅳ型超敏反應(yīng)超敏6OutlineofthelectureIntroductionType1:IgE-mediated

Type2:CytotoxicantibodiesType3:Ag-AbImmunecomplexesType4:Delayed-type,cell-mediated

hypersensitivity整理課件OutlineofthelectureIntroduc7I型超敏反應(yīng)（速發(fā)型）

immediatehypersensitivity概念：

相同抗原入侵后，與肥大細(xì)胞和噬堿性粒細(xì)胞上的IgE發(fā)生交聯(lián)，導(dǎo)致脫顆粒和活性介質(zhì)的釋放，數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)血管擴(kuò)張，通透性增強(qiáng)，平滑肌收縮等反應(yīng)。

I型超敏反應(yīng)亦稱變態(tài)反應(yīng)（allergy）或過敏反應(yīng)（anaphylaxis）;能引起超敏反應(yīng)的抗原稱為變應(yīng)原（allergen）整理課件I型超敏反應(yīng)（速發(fā)型）

immediatehyperse8I型超敏反應(yīng)（速發(fā)型）

immediatehypersensitivity特點(diǎn)：①由IgE抗體介導(dǎo)，無補(bǔ)體參與；②反應(yīng)發(fā)生快、消退快，以生理功能紊亂為主；③具有明顯的遺傳背景和個(gè)體差異（atopicindividuals，特應(yīng)性個(gè)體）。整理課件I型超敏反應(yīng)（速發(fā)型）

immediatehyperse9一、參與I型超敏反應(yīng)的抗原變應(yīng)原（allergen):能選擇性激活CD4＋Th2細(xì)胞與Ｂ細(xì)胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性IgE抗體應(yīng)答的物質(zhì)。整理課件一、參與I型超敏反應(yīng)的抗原變應(yīng)原（allergen):整理課10特點(diǎn)與分類:1)吸入性變應(yīng)原:植物花粉、真菌、螨等;2)食物變應(yīng)原:牛奶、雞蛋、魚、蝦等;3)藥物及生物制品：青霉素、異種動(dòng)物血清；4）其它：某些酶類物質(zhì)、動(dòng)物皮屑等整理課件特點(diǎn)與分類:1)吸入性變應(yīng)原:植物花粉、真菌、螨等;2)食物11

*IgE為親細(xì)胞性抗體，通過其Fc段與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面FcεRⅠ結(jié)合，使機(jī)體處于致敏狀態(tài)。1、變應(yīng)素(allergin)：引起I型超敏反應(yīng)的特異性IgE.二、參與I型超敏反應(yīng)的效應(yīng)分子與細(xì)胞2個(gè)問題:1.正常應(yīng)答應(yīng)該主要產(chǎn)生什么抗體？2.為什么I型超敏反應(yīng)患者會(huì)產(chǎn)生IgE?整理課件*IgE為親細(xì)胞性抗體，通過其Fc段與肥大細(xì)胞和嗜堿12IgE合成的調(diào)節(jié)（1）遺傳因素家族易感性，IgE水平高，肥大細(xì)胞多；（2）Th細(xì)胞與細(xì)胞因子Th2產(chǎn)生的IL-4、IL-13促進(jìn)IgE的合成Th1產(chǎn)生的IFN-g及IL-12則抑制IgE的合成整理課件IgE合成的調(diào)節(jié)（1）遺傳因素（2）Th細(xì)胞與細(xì)胞因子整13TendencyForIgEProduction整理課件TendencyForIgEProduction整理課14CD4+Th2細(xì)胞CD4+初始T細(xì)胞

IL-4等IL-4等特異性的B細(xì)胞增殖分化為漿細(xì)胞IgE

Th細(xì)胞及IL-4的對(duì)IgE的調(diào)節(jié)作用

IL-4整理課件CD4+Th2細(xì)胞CD4+初始T細(xì)胞IL-4等IL-4等特152、IgE受體FceRI：與IgE有極高的親和力，存在于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上。FceRⅡ/CD23:低親和力受體，存在于APC、嗜酸性粒細(xì)胞、活化T細(xì)胞及NK細(xì)胞上；可調(diào)節(jié)IgE,血清IgE高，有負(fù)調(diào)作用；IgE低，則發(fā)揮正調(diào)作用。整理課件2、IgE受體FceRI：與IgE有極高的親和力，存在于肥163、肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞來源：髓樣干細(xì)胞前體分布：肥大細(xì)胞主要分布于結(jié)締組織和粘膜；嗜堿性粒細(xì)胞分布于外周血。細(xì)胞生物學(xué)特征:1）表面均表達(dá)FcεRⅠ和C3aR、C5aR；2）胞質(zhì)內(nèi)含大量顆粒（內(nèi)含生物活性介質(zhì)）；3）FcεRⅠ與IgE特異性結(jié)合后再次接觸相同變應(yīng)原，導(dǎo)致FcεRⅠ交聯(lián)或C3aR、C5aR與相應(yīng)的C3a、C5a結(jié)合，均能使細(xì)胞激活，導(dǎo)致脫顆粒反應(yīng)，釋放生物活性介質(zhì)。整理課件3、肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞來源：髓樣干細(xì)胞前體分布：細(xì)胞17釋放生物活性介質(zhì)整理課件釋放生物活性介質(zhì)整理課件184、嗜酸性粒細(xì)胞

生物學(xué)特征:1）不表達(dá)高親和性FcεRⅠ；

分布：呼吸道、消化道、泌尿生殖道粘膜組織

FcεRⅠ、FcγR、CR1表達(dá)↑

脫顆粒閾值↓

脫顆粒、釋放活性介質(zhì)

2）IL-3、IL-5、GM-CSF、PAF刺激整理課件4、嗜酸性粒細(xì)胞生物學(xué)特征:分布：19釋放生物活性介質(zhì)整理課件釋放生物活性介質(zhì)整理課件20

生物活性介質(zhì)中，一類是具有毒性作用的顆粒蛋白及酶類物質(zhì)，可殺傷寄生蟲和病原微生物；另一類介質(zhì)與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放的脂類介質(zhì)類似，參與Ⅰ型超敏反應(yīng)。整理課件生物活性介質(zhì)中，一類是具有毒性作用的顆粒蛋白及酶21三、發(fā)生過程和發(fā)生機(jī)制致敏階段發(fā)敏階段效應(yīng)階段整理課件三、發(fā)生過程和發(fā)生機(jī)制致敏階段發(fā)敏階段效應(yīng)階段整理課件221．致敏階段

變應(yīng)原初次進(jìn)入機(jī)體

Ｂ細(xì)胞產(chǎn)生特異性IgEIgEFｃ段與肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞表面FｃεRⅠ結(jié)合機(jī)體處于致敏狀態(tài)整理課件1．致敏階段變應(yīng)原初次進(jìn)入機(jī)體Ｂ細(xì)胞產(chǎn)232．發(fā)敏階段釋放生物活性介質(zhì)相同變應(yīng)原再次進(jìn)入機(jī)體與致敏細(xì)胞表面兩個(gè)以上相鄰的IgE結(jié)合，使FceRI橋聯(lián)肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞活化脫顆粒整理課件2．發(fā)敏階段釋放生物活性介質(zhì)相同變應(yīng)原再次進(jìn)入機(jī)體與致敏細(xì)24肥大細(xì)胞活化前后對(duì)比示意圖整理課件肥大細(xì)胞活化前后對(duì)比示意圖整理課件253．效應(yīng)階段

釋放的活性介質(zhì)：*預(yù)先儲(chǔ)備的介質(zhì)：組胺（histamine）、肝素（heparin）、纖維蛋白溶酶（tryptase）；*新合成的介質(zhì)：白三烯（leukotriene）、前列腺素（prostaglandin）、血小板活化因子（plateletactivatingfactor，PAF）、細(xì)胞因子（IL-4、IL-13）等。生物活性介質(zhì)作用于效應(yīng)組織和器官：-氣管、支氣管、胃腸道平滑肌收縮-小血管擴(kuò)張，毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)-促進(jìn)腺體分泌增加整理課件3．效應(yīng)階段釋放的活性介質(zhì)：生物活性介質(zhì)作用于效應(yīng)組織和26組胺PAFPGD2LTC4TNF、PGD2、PAF、LTC4

酶血管擴(kuò)張、通透性增加支氣管收縮腸能動(dòng)性增強(qiáng)炎癥組織重構(gòu)整理課件組胺TNF、PGD2、PAF、LTC4酶血管擴(kuò)張、27效應(yīng)階段整理課件效應(yīng)階段整理課件28根據(jù)效應(yīng)發(fā)生的快慢和持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短速發(fā)相反應(yīng)（immediatephasereactions）：幾秒至幾分鐘內(nèi)發(fā)生，可持續(xù)數(shù)小時(shí)。主要由預(yù)先合成的介質(zhì)組胺介導(dǎo)。遲發(fā)相反應(yīng)（latephasereactions）：4-6小時(shí)后發(fā)生，可持續(xù)1-2天或更長(zhǎng)。主要由新合成的脂類介質(zhì)，如白三烯和PAF等引起。整理課件根據(jù)效應(yīng)發(fā)生的快慢和持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短速發(fā)相反應(yīng)（immedia29四、速發(fā)型超敏反應(yīng)的生物學(xué)作用速發(fā)型超敏反應(yīng)在控制蠕蟲感染（如血吸蟲病、鉤蟲、蛔蟲等）中具有重要作用。其抗感染機(jī)制是由Th2細(xì)胞、IgE（B細(xì)胞）、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞共同來發(fā)揮作用的。整理課件四、速發(fā)型超敏反應(yīng)的生物學(xué)作用速發(fā)型超敏反應(yīng)在控303.消化道過敏反應(yīng)五、常見的I型超敏反應(yīng)性疾病1.過敏性休克(1)藥物過敏性休克;(2)血清過敏性休克；2.呼吸道過敏反應(yīng)：過敏性鼻炎、支氣管哮喘4.

皮膚過敏反應(yīng)整理課件3.消化道過敏反應(yīng)五、常見的I型超敏反應(yīng)性疾病1.過敏性休31★

藥物防治◆抑制生物活性介質(zhì)合成與釋放的藥物；◆生物活性介質(zhì)拮抗劑；◆改善效應(yīng)器官反應(yīng)性的藥物。（六）Ｉ型超敏反應(yīng)防治原則★變應(yīng)原皮膚試驗(yàn)★減敏與脫敏治療整理課件★藥物防治（六）Ｉ型超敏反應(yīng)防治原則★變應(yīng)原皮膚試驗(yàn)★32Skintestforallergy整理課件Skintestforallergy整理課件33OutlineofthelectureIntroductionType1:IgE-mediatedType2:CytotoxicantibodiesType3:Ag-AbImmunecomplexesType4:Delayed-type,cell-mediated

hypersensitivity整理課件OutlineofthelectureIntroduc34Ⅱ型超敏反應(yīng)（細(xì)胞毒型）

cytotoxichypersensitivityIgG或IgM類抗體與靶細(xì)胞表面相應(yīng)抗原結(jié)合，在補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞作用下，引起以細(xì)胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫反應(yīng)。整理課件Ⅱ型超敏反應(yīng)（細(xì)胞毒型）

cytotoxichyperse35一、參與Ⅱ型超敏反應(yīng)的抗原1.組織或細(xì)胞上的抗原：同種異型抗原：ABO血型或Rh不符理化生物因素使自身抗原結(jié)構(gòu)改變自身抗原與外來抗原交叉2.外來抗原吸附在組織細(xì)胞上：半抗原（藥物）吸附在血細(xì)胞表面整理課件一、參與Ⅱ型超敏反應(yīng)的抗原1.組織或細(xì)胞上的抗原：整理課件36二、參與Ⅱ型超敏反應(yīng)的分子與細(xì)胞1.抗體：IgG、IgM2.補(bǔ)體參與3.參與的細(xì)胞：

單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等整理課件二、參與Ⅱ型超敏反應(yīng)的分子與細(xì)胞1.抗體：IgG、IgM整37三、Ⅱ型超敏反應(yīng)的損傷機(jī)制靶細(xì)胞的溶解損傷補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用：

IgG、IgM類抗體與膜抗原結(jié)合→形成免疫復(fù)合物→激活補(bǔ)體→介導(dǎo)溶細(xì)胞效應(yīng)調(diào)理作用：

抗原抗體復(fù)合物激活補(bǔ)體→C3a、C5a吸引吞噬細(xì)胞

→借助其表面FcR與C3bR→促進(jìn)對(duì)靶細(xì)胞的吞噬ADCC效應(yīng):

NK及吞噬細(xì)胞通過ADCC殺傷靶細(xì)胞靶細(xì)胞功能改變：

抗細(xì)胞表面受體的自身抗體與受體結(jié)合→刺激或抑制靶細(xì)胞功能整理課件三、Ⅱ型超敏反應(yīng)的損傷機(jī)制靶細(xì)胞的溶解損傷整理課件38發(fā)生機(jī)制整理課件發(fā)生機(jī)制整理課件39四、常見的II型超敏反應(yīng)性疾病1.同種異型抗原引起輸血反應(yīng)、新生兒溶血癥2.由外來抗原或半抗原引起

藥物過敏性血細(xì)胞減少癥3.由自身抗原引起

肺腎綜合征、腎小球腎炎4.由自身受體抗體引起

毒性甲狀腺腫(甲狀腺功能亢進(jìn)，Graves病)

重癥肌無力

整理課件四、常見的II型超敏反應(yīng)性疾病1.同種異型抗原引起整理課件40新生兒溶血癥整理課件新生兒溶血癥整理課件41藥物導(dǎo)致過敏性血細(xì)胞減少癥整理課件藥物導(dǎo)致過敏性血細(xì)胞減少癥整理課件42肺出血腎炎綜合癥（Goodpastrue'ssyndrome）

由抗基底膜Ⅳ膠原的自身抗體引起，Ⅳ膠原廣泛分布，包括肺和腎的基底膜。以肺出血和嚴(yán)重的腎小球腎炎為特征。發(fā)病機(jī)制：可能與某些感染（例如A2型流感病毒）或者某些有機(jī)溶劑的吸入有關(guān)，這些因素造成肺組織損傷后，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗肺泡基底膜Ⅳ膠原的自身抗體。該抗體可同時(shí)與肺組織和腎小球結(jié)合，通過Ⅱ型超敏反應(yīng)導(dǎo)致肺出血和腎炎。整理課件肺出血腎炎綜合癥（Goodpastrue'ssyndrom43腎小球腎炎整理課件腎小球腎炎整理課件44毒性甲狀腺腫的發(fā)病機(jī)制TSHR：Thyroid-stimulatinghormonereceptor（甲狀腺刺激素受體）正常人甲亢患者TSHR整理課件毒性甲狀腺腫的發(fā)病機(jī)制TSHR：Thyroid-stimul45重癥肌無力的發(fā)病機(jī)制整理課件重癥肌無力的發(fā)病機(jī)制整理課件46OutlineofthelectureIntroductionType1:IgE-mediatedType2:CytotoxicantibodiesType3:Ag-AbImmunecomplexesType4:Delayed-type,cell-mediated

hypersensitivity整理課件OutlineofthelectureIntroduc47Immunecomplexhypersensitivity

由中等大小可溶性免疫復(fù)合物沉積于局部或全身毛細(xì)血管基底膜后，通過激活補(bǔ)體和血小板、嗜堿性、嗜中性粒細(xì)胞參與作用下，引起的以血管周圍的充血水腫、局部壞死和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主要特征的炎癥反應(yīng)和組織損傷。整理課件Immunecomplexhypersensitivit48（一）中等大小免疫復(fù)合物的形成抗原+抗體抗原抗體復(fù)合物大分子的免疫復(fù)合物易被吞噬細(xì)胞清除小分子的免疫復(fù)合物不易沉淀、易被排出中等大小免疫復(fù)合物存在于循環(huán)，可能沉淀一、發(fā)生機(jī)制整理課件（一）中等大小免疫復(fù)合物的形成抗原+抗體抗原抗體復(fù)合物大分子49（二）中等大小可溶性免疫復(fù)合物的沉積1.血管活性胺類物質(zhì)對(duì)IC沉積的作用免疫復(fù)合物結(jié)合血小板FcR組胺類炎性介質(zhì)激活補(bǔ)體C3a/C5a，C3b使肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和血小板活化血小板活化血管內(nèi)皮間隙增大有助于免疫復(fù)合物沉積和嵌入整理課件（二）中等大小可溶性免疫復(fù)合物的沉積1.血管活性胺類物質(zhì)對(duì)I502.局部解剖和血液動(dòng)力學(xué)對(duì)IC沉積的作用免疫復(fù)合物易于沉積血壓較高的毛細(xì)血管迂回處腎小球基底膜和關(guān)節(jié)滑膜整理課件2.局部解剖和血液動(dòng)力學(xué)對(duì)IC沉積的作用免疫復(fù)合物易于沉積血51（三）IC沉積后引起的組織損傷機(jī)制1.補(bǔ)體的作用2.中性粒細(xì)胞3.血小板的作用產(chǎn)生過敏毒素，使肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺等介質(zhì)，吸引中性粒細(xì)胞局部中性粒細(xì)胞聚集，釋放蛋白水解酶等物質(zhì)，使血管基底膜及周圍組織損傷血小板活化，產(chǎn)生5-羥色胺等物質(zhì)導(dǎo)致局部充血水腫等改變整理課件（三）IC沉積后引起的組織損傷機(jī)制1.補(bǔ)體的作用2.中性粒細(xì)52整理課件整理課件53二、臨床常見的III型超敏反應(yīng)性疾病（一）局部免疫復(fù)合物病Arthus反應(yīng)類Arthus反應(yīng)（二）全身免疫復(fù)合物病血清病系統(tǒng)性紅斑狼瘡類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎整理課件二、臨床常見的III型超敏反應(yīng)性疾病（一）局部免疫復(fù)合物病A54（一）局部免疫復(fù)合物病Arthusreaction整理課件（一）局部免疫復(fù)合物病Arthusreaction整理課件55Serumsickness（血清?。ǘ┤砻庖邚?fù)合物病

通常在初次大量注射抗毒素（馬血清）后1-2周發(fā)生。

主要臨床癥狀是發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)腫痛和一過性蛋白尿等。由于患者抗毒素抗體已經(jīng)產(chǎn)生而抗毒素尚未完全排除，二者結(jié)合形成中等大小可溶性循環(huán)免疫復(fù)合物所致。

血清病具有自限性，停止注射抗毒素后癥狀可自行消退。有時(shí)應(yīng)用大劑量青霉素、磺胺藥等也可引起類似血清病樣的反應(yīng)。整理課件Serumsickness（血清病）（二）全身免疫復(fù)合物病56（三）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能是病毒或支原體的持續(xù)感染或其代謝產(chǎn)物使體內(nèi)IgG分子發(fā)生變性，從而刺激機(jī)體產(chǎn)生抗變性IgG的自身抗體。這種自身抗體以IgM為主，也可以是IgG或IgA類抗體，臨床稱之為類風(fēng)濕因子（rheumatoidfactor,RF）。當(dāng)其與自身變性IgG結(jié)合形成的免疫復(fù)合物沉積于小關(guān)節(jié)滑膜時(shí)，即可引起炎癥損害，導(dǎo)致關(guān)節(jié)紅腫，變形僵直，以及失去功能。整理課件（三）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能是病毒或支57Systemiclupuserythematosus患者體內(nèi)出現(xiàn)多種自身抗體。自身抗體與抗原結(jié)合成IC，沉積于全身多處血管基底膜，導(dǎo)致組織損傷，表現(xiàn)為全身多器官病變。整理課件Systemiclupuserythematosus患者58OutlineofthelectureIntroductionType1:IgE-mediatedType2:CytotoxicantibodiesType3:Ag-AbImmunecomplexesType4:Delayed-type,cell-mediated

hypersensitivity整理課件OutlineofthelectureIntroduc59

Ⅳ型超敏反應(yīng)是由效應(yīng)T細(xì)胞與相應(yīng)抗原作用后，引起的以單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)和組織細(xì)胞損傷為主要特征的炎癥反應(yīng)。Delayedtypehypersensitivity整理課件Ⅳ型超敏反應(yīng)是由效應(yīng)T細(xì)胞與相應(yīng)抗原作用后，60整理課件整理課件61臨床常見的Ⅳ型超敏反應(yīng)性疾病傳染性遲發(fā)型超敏反應(yīng)（結(jié)核菌素反應(yīng)）接觸性皮炎移植排斥反應(yīng)器官特異性自身免疫病整理課件臨床常見的Ⅳ型超敏反應(yīng)性疾病傳染性遲發(fā)型超敏反應(yīng)接觸性皮炎移62tuberculinreaction傳染性遲發(fā)型超敏反應(yīng)：

胞內(nèi)寄生菌、病毒、某些真菌和寄生蟲感染可使機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞免疫應(yīng)答，在清除病原體的同時(shí)，也發(fā)生Ⅳ型超敏反應(yīng)而引起組織的炎癥損傷。

整理課件tuberculinreaction傳染性遲發(fā)型超敏反應(yīng)：63接觸型皮炎機(jī)體皮膚接受抗原刺激后，再次接觸相同抗原時(shí)發(fā)生的以皮膚損傷為主要特征的Ⅳ型超敏反應(yīng)。引起接觸性皮炎的抗原有油漆、染料、農(nóng)藥、化妝品、藥物（如磺胺、青霉素）和某些化學(xué)物質(zhì)（如二硝基氯/氟苯等）。

整理課件接觸型皮炎機(jī)體皮膚接受抗原刺激后，再次接觸相同抗原時(shí)發(fā)生的以64移植排斥反應(yīng)在進(jìn)行同種異型的器官移植時(shí)，由于受者接受了供者不相容的同種異型MHC分子的刺激，可誘發(fā)Ⅳ型超敏反應(yīng)?；罨腡細(xì)胞針對(duì)供者組織細(xì)胞上的MHC分子產(chǎn)生識(shí)別和排異，導(dǎo)致移植物及器官周圍的嚴(yán)重嚴(yán)重及壞死脫落。整理課件移植排斥反應(yīng)在進(jìn)行同種異型的器官移植時(shí)，由于受者接受了供者不65器官特異性自身免疫病某些情況下，胰腺，甲狀腺，腦脊髓等臟器組分可成為自身抗原，激活其特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答，導(dǎo)致這些特定部位發(fā)生Ⅳ型超敏反應(yīng)，引起以Th1型應(yīng)答為主的炎癥性損傷。由于這些自身抗原通常為器官特異性抗原，因此，炎癥損傷部位通常固定在某一特定器官或臟器，故稱為器官特異性自身免疫病。例如Ⅰ型糖尿病、慢性甲狀腺炎、多發(fā)性硬化癥等。整理課件器官特異性自身免疫病某些情況下，胰腺，甲狀腺，腦脊髓等臟器組66各型超敏反應(yīng)性疾病的關(guān)系同一抗原可導(dǎo)致多種類型超敏反應(yīng)，例如青霉素可分別引起四種類型超敏反應(yīng)。同一疾病可由多種類型超敏反應(yīng)混合發(fā)生，但以某一型損傷為主。例如鏈球菌感染后腎小球腎炎的發(fā)生可能與Ⅱ型和Ⅲ型超敏反應(yīng)有關(guān)。但以Ⅲ型超敏反應(yīng)為主。II型超敏反應(yīng)損傷與IV型超敏反應(yīng)損傷可同時(shí)存在。整理課件各型超敏反應(yīng)性疾病的關(guān)系同一抗原可導(dǎo)致多種類型超敏反應(yīng)，例如67HypersensitivityAllergyAnaphylaxisimmediatehypersensitivityAllergenAllerginHistamineHeparinLeukotrieneProstaglandinplateletactivatingfactor，PAFcytotoxichypersensitivityImmunecomplexhypersensitivitydelayedtypehypersensitivity重要詞匯整理課件Hypersensitivity重要詞匯整理課件68HypersensitivityLecture13第十八章超敏反應(yīng)整理課件HypersensitivityLecture13第十八69OutlineofthelectureIntroductionType1:IgE-mediatedType2:CytotoxicantibodiesType3:Ag-AbImmunecomplexesType4:Delayed-type,cell-mediated

hypersensitivity整理課件OutlineofthelectureIntroduc70OutlineofthelectureIntroductionType1:IgE-mediatedType2:CytotoxicantibodiesType3:Ag-AbImmunecomplexesType4:Delayed-type,cell-mediated

hypersensitivity整理課件OutlineofthelectureIntroduc71Hypersensitivity

指機(jī)體對(duì)某些抗原進(jìn)行初次應(yīng)答后，再次接受相同抗原刺激時(shí)，發(fā)生的一種以生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷為主的特異性免疫應(yīng)答。超敏反應(yīng)本質(zhì)上是一種病理性的免疫應(yīng)答整理課件Hypersensitivity指機(jī)體對(duì)某些抗原72分類Ⅰ型超敏反應(yīng)

(抗體介導(dǎo))Ⅲ型超敏反應(yīng)(抗體介導(dǎo))Ⅳ型超敏反應(yīng)(細(xì)胞介導(dǎo))Ⅱ型超敏反應(yīng)(抗體介導(dǎo))整理課件分類Ⅰ型超敏反應(yīng)Ⅲ型超敏反應(yīng)Ⅳ型超敏反應(yīng)Ⅱ型超敏73

Ⅰ型超敏反應(yīng)(抗體介導(dǎo))速發(fā)型

Ⅱ型超敏反應(yīng)(抗體介導(dǎo))細(xì)胞毒型Ⅲ型超敏反應(yīng)(抗體介導(dǎo))免疫復(fù)合物型Ⅳ型超敏反應(yīng)(細(xì)胞介導(dǎo))遲發(fā)型超敏反應(yīng)的類型整理課件Ⅰ型超敏反應(yīng)Ⅱ型超敏反應(yīng)Ⅲ型超敏反應(yīng)Ⅳ型超敏反應(yīng)超敏74OutlineofthelectureIntroductionType1:IgE-mediated

Type2:CytotoxicantibodiesType3:Ag-AbImmunecomplexesType4:Delayed-type,cell-mediated

hypersensitivity整理課件OutlineofthelectureIntroduc75I型超敏反應(yīng)（速發(fā)型）

immediatehypersensitivity概念：

相同抗原入侵后，與肥大細(xì)胞和噬堿性粒細(xì)胞上的IgE發(fā)生交聯(lián)，導(dǎo)致脫顆粒和活性介質(zhì)的釋放，數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)血管擴(kuò)張，通透性增強(qiáng)，平滑肌收縮等反應(yīng)。

I型超敏反應(yīng)亦稱變態(tài)反應(yīng)（allergy）或過敏反應(yīng)（anaphylaxis）;能引起超敏反應(yīng)的抗原稱為變應(yīng)原（allergen）整理課件I型超敏反應(yīng)（速發(fā)型）

immediatehyperse76I型超敏反應(yīng)（速發(fā)型）

immediatehypersensitivity特點(diǎn)：①由IgE抗體介導(dǎo)，無補(bǔ)體參與；②反應(yīng)發(fā)生快、消退快，以生理功能紊亂為主；③具有明顯的遺傳背景和個(gè)體差異（atopicindividuals，特應(yīng)性個(gè)體）。整理課件I型超敏反應(yīng)（速發(fā)型）

immediatehyperse77一、參與I型超敏反應(yīng)的抗原變應(yīng)原（allergen):能選擇性激活CD4＋Th2細(xì)胞與Ｂ細(xì)胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性IgE抗體應(yīng)答的物質(zhì)。整理課件一、參與I型超敏反應(yīng)的抗原變應(yīng)原（allergen):整理課78特點(diǎn)與分類:1)吸入性變應(yīng)原:植物花粉、真菌、螨等;2)食物變應(yīng)原:牛奶、雞蛋、魚、蝦等;3)藥物及生物制品：青霉素、異種動(dòng)物血清；4）其它：某些酶類物質(zhì)、動(dòng)物皮屑等整理課件特點(diǎn)與分類:1)吸入性變應(yīng)原:植物花粉、真菌、螨等;2)食物79

*IgE為親細(xì)胞性抗體，通過其Fc段與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面FcεRⅠ結(jié)合，使機(jī)體處于致敏狀態(tài)。1、變應(yīng)素(allergin)：引起I型超敏反應(yīng)的特異性IgE.二、參與I型超敏反應(yīng)的效應(yīng)分子與細(xì)胞2個(gè)問題:1.正常應(yīng)答應(yīng)該主要產(chǎn)生什么抗體？2.為什么I型超敏反應(yīng)患者會(huì)產(chǎn)生IgE?整理課件*IgE為親細(xì)胞性抗體，通過其Fc段與肥大細(xì)胞和嗜堿80IgE合成的調(diào)節(jié)（1）遺傳因素家族易感性，IgE水平高，肥大細(xì)胞多；（2）Th細(xì)胞與細(xì)胞因子Th2產(chǎn)生的IL-4、IL-13促進(jìn)IgE的合成Th1產(chǎn)生的IFN-g及IL-12則抑制IgE的合成整理課件IgE合成的調(diào)節(jié)（1）遺傳因素（2）Th細(xì)胞與細(xì)胞因子整81TendencyForIgEProduction整理課件TendencyForIgEProduction整理課82CD4+Th2細(xì)胞CD4+初始T細(xì)胞

IL-4等IL-4等特異性的B細(xì)胞增殖分化為漿細(xì)胞IgE

Th細(xì)胞及IL-4的對(duì)IgE的調(diào)節(jié)作用

IL-4整理課件CD4+Th2細(xì)胞CD4+初始T細(xì)胞IL-4等IL-4等特832、IgE受體FceRI：與IgE有極高的親和力，存在于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上。FceRⅡ/CD23:低親和力受體，存在于APC、嗜酸性粒細(xì)胞、活化T細(xì)胞及NK細(xì)胞上；可調(diào)節(jié)IgE,血清IgE高，有負(fù)調(diào)作用；IgE低，則發(fā)揮正調(diào)作用。整理課件2、IgE受體FceRI：與IgE有極高的親和力，存在于肥843、肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞來源：髓樣干細(xì)胞前體分布：肥大細(xì)胞主要分布于結(jié)締組織和粘膜；嗜堿性粒細(xì)胞分布于外周血。細(xì)胞生物學(xué)特征:1）表面均表達(dá)FcεRⅠ和C3aR、C5aR；2）胞質(zhì)內(nèi)含大量顆粒（內(nèi)含生物活性介質(zhì)）；3）FcεRⅠ與IgE特異性結(jié)合后再次接觸相同變應(yīng)原，導(dǎo)致FcεRⅠ交聯(lián)或C3aR、C5aR與相應(yīng)的C3a、C5a結(jié)合，均能使細(xì)胞激活，導(dǎo)致脫顆粒反應(yīng)，釋放生物活性介質(zhì)。整理課件3、肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞來源：髓樣干細(xì)胞前體分布：細(xì)胞85釋放生物活性介質(zhì)整理課件釋放生物活性介質(zhì)整理課件864、嗜酸性粒細(xì)胞

生物學(xué)特征:1）不表達(dá)高親和性FcεRⅠ；

分布：呼吸道、消化道、泌尿生殖道粘膜組織

FcεRⅠ、FcγR、CR1表達(dá)↑

脫顆粒閾值↓

脫顆粒、釋放活性介質(zhì)

2）IL-3、IL-5、GM-CSF、PAF刺激整理課件4、嗜酸性粒細(xì)胞生物學(xué)特征:分布：87釋放生物活性介質(zhì)整理課件釋放生物活性介質(zhì)整理課件88

生物活性介質(zhì)中，一類是具有毒性作用的顆粒蛋白及酶類物質(zhì)，可殺傷寄生蟲和病原微生物；另一類介質(zhì)與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放的脂類介質(zhì)類似，參與Ⅰ型超敏反應(yīng)。整理課件生物活性介質(zhì)中，一類是具有毒性作用的顆粒蛋白及酶89三、發(fā)生過程和發(fā)生機(jī)制致敏階段發(fā)敏階段效應(yīng)階段整理課件三、發(fā)生過程和發(fā)生機(jī)制致敏階段發(fā)敏階段效應(yīng)階段整理課件901．致敏階段

變應(yīng)原初次進(jìn)入機(jī)體

Ｂ細(xì)胞產(chǎn)生特異性IgEIgEFｃ段與肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞表面FｃεRⅠ結(jié)合機(jī)體處于致敏狀態(tài)整理課件1．致敏階段變應(yīng)原初次進(jìn)入機(jī)體Ｂ細(xì)胞產(chǎn)912．發(fā)敏階段釋放生物活性介質(zhì)相同變應(yīng)原再次進(jìn)入機(jī)體與致敏細(xì)胞表面兩個(gè)以上相鄰的IgE結(jié)合，使FceRI橋聯(lián)肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞活化脫顆粒整理課件2．發(fā)敏階段釋放生物活性介質(zhì)相同變應(yīng)原再次進(jìn)入機(jī)體與致敏細(xì)92肥大細(xì)胞活化前后對(duì)比示意圖整理課件肥大細(xì)胞活化前后對(duì)比示意圖整理課件933．效應(yīng)階段

釋放的活性介質(zhì)：*預(yù)先儲(chǔ)備的介質(zhì)：組胺（histamine）、肝素（heparin）、纖維蛋白溶酶（tryptase）；*新合成的介質(zhì)：白三烯（leukotriene）、前列腺素（prostaglandin）、血小板活化因子（plateletactivatingfactor，PAF）、細(xì)胞因子（IL-4、IL-13）等。生物活性介質(zhì)作用于效應(yīng)組織和器官：-氣管、支氣管、胃腸道平滑肌收縮-小血管擴(kuò)張，毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)-促進(jìn)腺體分泌增加整理課件3．效應(yīng)階段釋放的活性介質(zhì)：生物活性介質(zhì)作用于效應(yīng)組織和94組胺PAFPGD2LTC4TNF、PGD2、PAF、LTC4

酶血管擴(kuò)張、通透性增加支氣管收縮腸能動(dòng)性增強(qiáng)炎癥組織重構(gòu)整理課件組胺TNF、PGD2、PAF、LTC4酶血管擴(kuò)張、95效應(yīng)階段整理課件效應(yīng)階段整理課件96根據(jù)效應(yīng)發(fā)生的快慢和持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短速發(fā)相反應(yīng)（immediatephasereactions）：幾秒至幾分鐘內(nèi)發(fā)生，可持續(xù)數(shù)小時(shí)。主要由預(yù)先合成的介質(zhì)組胺介導(dǎo)。遲發(fā)相反應(yīng)（latephasereactions）：4-6小時(shí)后發(fā)生，可持續(xù)1-2天或更長(zhǎng)。主要由新合成的脂類介質(zhì)，如白三烯和PAF等引起。整理課件根據(jù)效應(yīng)發(fā)生的快慢和持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短速發(fā)相反應(yīng)（immedia97四、速發(fā)型超敏反應(yīng)的生物學(xué)作用速發(fā)型超敏反應(yīng)在控制蠕蟲感染（如血吸蟲病、鉤蟲、蛔蟲等）中具有重要作用。其抗感染機(jī)制是由Th2細(xì)胞、IgE（B細(xì)胞）、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞共同來發(fā)揮作用的。整理課件四、速發(fā)型超敏反應(yīng)的生物學(xué)作用速發(fā)型超敏反應(yīng)在控983.消化道過敏反應(yīng)五、常見的I型超敏反應(yīng)性疾病1.過敏性休克(1)藥物過敏性休克;(2)血清過敏性休克；2.呼吸道過敏反應(yīng)：過敏性鼻炎、支氣管哮喘4.

皮膚過敏反應(yīng)整理課件3.消化道過敏反應(yīng)五、常見的I型超敏反應(yīng)性疾病1.過敏性休99★

藥物防治◆抑制生物活性介質(zhì)合成與釋放的藥物；◆生物活性介質(zhì)拮抗劑；◆改善效應(yīng)器官反應(yīng)性的藥物。（六）Ｉ型超敏反應(yīng)防治原則★變應(yīng)原皮膚試驗(yàn)★減敏與脫敏治療整理課件★藥物防治（六）Ｉ型超敏反應(yīng)防治原則★變應(yīng)原皮膚試驗(yàn)★100Skintestforallergy整理課件Skintestforallergy整理課件101OutlineofthelectureIntroductionType1:IgE-mediatedType2:CytotoxicantibodiesType3:Ag-AbImmunecomplexesType4:Delayed-type,cell-mediated

hypersensitivity整理課件OutlineofthelectureIntroduc102Ⅱ型超敏反應(yīng)（細(xì)胞毒型）

cytotoxichypersensitivityIgG或IgM類抗體與靶細(xì)胞表面相應(yīng)抗原結(jié)合，在補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞作用下，引起以細(xì)胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫反應(yīng)。整理課件Ⅱ型超敏反應(yīng)（細(xì)胞毒型）

cytotoxichyperse103一、參與Ⅱ型超敏反應(yīng)的抗原1.組織或細(xì)胞上的抗原：同種異型抗原：ABO血型或Rh不符理化生物因素使自身抗原結(jié)構(gòu)改變自身抗原與外來抗原交叉2.外來抗原吸附在組織細(xì)胞上：半抗原（藥物）吸附在血細(xì)胞表面整理課件一、參與Ⅱ型超敏反應(yīng)的抗原1.組織或細(xì)胞上的抗原：整理課件104二、參與Ⅱ型超敏反應(yīng)的分子與細(xì)胞1.抗體：IgG、IgM2.補(bǔ)體參與3.參與的細(xì)胞：

單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等整理課件二、參與Ⅱ型超敏反應(yīng)的分子與細(xì)胞1.抗體：IgG、IgM整105三、Ⅱ型超敏反應(yīng)的損傷機(jī)制靶細(xì)胞的溶解損傷補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用：

IgG、IgM類抗體與膜抗原結(jié)合→形成免疫復(fù)合物→激活補(bǔ)體→介導(dǎo)溶細(xì)胞效應(yīng)調(diào)理作用：

抗原抗體復(fù)合物激活補(bǔ)體→C3a、C5a吸引吞噬細(xì)胞

→借助其表面FcR與C3bR→促進(jìn)對(duì)靶細(xì)胞的吞噬ADCC效應(yīng):

NK及吞噬細(xì)胞通過ADCC殺傷靶細(xì)胞靶細(xì)胞功能改變：

抗細(xì)胞表面受體的自身抗體與受體結(jié)合→刺激或抑制靶細(xì)胞功能整理課件三、Ⅱ型超敏反應(yīng)的損傷機(jī)制靶細(xì)胞的溶解損傷整理課件106發(fā)生機(jī)制整理課件發(fā)生機(jī)制整理課件107四、常見的II型超敏反應(yīng)性疾病1.同種異型抗原引起輸血反應(yīng)、新生兒溶血癥2.由外來抗原或半抗原引起

藥物過敏性血細(xì)胞減少癥3.由自身抗原引起

肺腎綜合征、腎小球腎炎4.由自身受體抗體引起

毒性甲狀腺腫(甲狀腺功能亢進(jìn)，Graves病)

重癥肌無力

整理課件四、常見的II型超敏反應(yīng)性疾病1.同種異型抗原引起整理課件108新生兒溶血癥整理課件新生兒溶血癥整理課件109藥物導(dǎo)致過敏性血細(xì)胞減少癥整理課件藥物導(dǎo)致過敏性血細(xì)胞減少癥整理課件110肺出血腎炎綜合癥（Goodpastrue'ssyndrome）

由抗基底膜Ⅳ膠原的自身抗體引起，Ⅳ膠原廣泛分布，包括肺和腎的基底膜。以肺出血和嚴(yán)重的腎小球腎炎為特征。發(fā)病機(jī)制：可能與某些感染（例如A2型流感病毒）或者某些有機(jī)溶劑的吸入有關(guān)，這些因素造成肺組織損傷后，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗肺泡基底膜Ⅳ膠原的自身抗體。該抗體可同時(shí)與肺組織和腎小球結(jié)合，通過Ⅱ型超敏反應(yīng)導(dǎo)致肺出血和腎炎。整理課件肺出血腎炎綜合癥（Goodpastrue'ssyndrom111腎小球腎炎整理課件腎小球腎炎整理課件112毒性甲狀腺腫的發(fā)病機(jī)制TSHR：Thyroid-stimulatinghormonereceptor（甲狀腺刺激素受體）正常人甲亢患者TSHR整理課件毒性甲狀腺腫的發(fā)病機(jī)制TSHR：Thyroid-stimul113重癥肌無力的發(fā)病機(jī)制整理課件重癥肌無力的發(fā)病機(jī)制整理課件114OutlineofthelectureIntroductionType1:IgE-mediatedType2:CytotoxicantibodiesType3:Ag-AbImmunecomplexesType4:Delayed-type,cell-mediated

hypersensitivity整理課件OutlineofthelectureIntroduc115Immunecomplexhypersensitivity

由中等大小可溶性免疫復(fù)合物沉積于局部或全身毛細(xì)血管基底膜后，通過激活補(bǔ)體和血小板、嗜堿性、嗜中性粒細(xì)胞參與作用下，引起的以血管周圍的充血水腫、局部壞死和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主要特征的炎癥反應(yīng)和組織損傷。整理課件Immunecomplexhypersensitivit116（一）中等大小免疫復(fù)合物的形成抗原+抗體抗原抗體復(fù)合物大分子的免疫復(fù)合物易被吞噬細(xì)胞清除小分子的免疫復(fù)合物不易沉淀、易被排出中等大小免疫復(fù)合物存在于循環(huán)，可能沉淀一、發(fā)生機(jī)制整理課件（一）中等大小免疫復(fù)合物的形成抗原+抗體抗原抗體復(fù)合物大分子117（二）中等大小可溶性免疫復(fù)合物的沉積1.血管活性胺類物質(zhì)對(duì)IC沉積的作用免疫復(fù)合物結(jié)合血小板FcR組胺類炎性介質(zhì)激活補(bǔ)體C3a/C5a，C3b使肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和血小板活化血小板活化血管內(nèi)皮間隙增大有助于免疫復(fù)合物沉積和嵌入整理課件（二）中等大小可溶性免疫復(fù)合物的沉積1.血管活性胺類物質(zhì)對(duì)I1182.局部解剖和血液動(dòng)力學(xué)對(duì)IC沉積的作用免疫復(fù)合物易于沉積血壓較高的毛細(xì)血管迂回處腎小球基底膜和關(guān)節(jié)滑膜整理課件2.局部解剖和血液動(dòng)力學(xué)對(duì)IC沉積的作用免疫復(fù)合物易于沉積血119（三）IC沉積后引起的組織損傷機(jī)制1.補(bǔ)體的作用2.中性粒細(xì)胞3.血小板的作用產(chǎn)生過敏毒素，使肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺等介質(zhì)，吸引中性粒細(xì)胞局部中性粒細(xì)胞聚集，釋放蛋白水解酶等物質(zhì)，使血管基底膜及周圍組織損傷血小板活化，產(chǎn)生5-羥色胺等物質(zhì)導(dǎo)致局部充血水腫等改變整理課件（三）IC沉積后引起的組織損傷機(jī)制1.補(bǔ)體的作用2.中性粒細(xì)120整理課件整理課件121二、臨床常見的III型超敏反應(yīng)性疾?。ㄒ唬┚植棵庖邚?fù)合物病Arthus反應(yīng)類Arthus反應(yīng)（二）全身免疫復(fù)合物病血清病系統(tǒng)性紅斑狼瘡類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎整理課件二、臨床常見的III型超敏反應(yīng)性疾病（一）局部免疫復(fù)合物病A122（一）局部免疫復(fù)合物病Arthusreaction整理課件（一）局部免疫復(fù)合物病Arthusreaction整理課件123Serumsickness（血清?。ǘ┤砻庖邚?fù)合物病

通常在初次大量注射抗毒素（馬血清）后1-2周發(fā)生。

主要臨床癥狀是發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)腫痛和一過性蛋白尿等。由于患者抗毒素抗體已經(jīng)產(chǎn)生而抗毒素尚未完全排除，二者結(jié)合形成中等大小可溶性循環(huán)免疫復(fù)合物所致。

血清病具有自限性，停止注射抗毒素后癥狀可自行消退。有時(shí)應(yīng)用大劑量青霉素、磺胺藥等也可引起類似血清病樣的反應(yīng)。整理課件Serumsickness（血清?。ǘ┤砻庖邚?fù)合物病124（三）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

發(fā)病機(jī)