抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病

第四十五章抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病Anti-tuberculosisandanti-leprosydrugs昆明醫(yī)學(xué)院藥理教研室秦渝兵結(jié)核病

全國現(xiàn)有結(jié)核病人600萬左右年死亡人數(shù)25萬左右

WHO估計(jì)全球每年發(fā)病人數(shù)約800萬人（特別是HIV高發(fā)地區(qū)TB發(fā)病率高）（Anti-tuberculosis）第一線藥：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺第二線藥：卡那霉素、阿米卡星、PAS、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、氨硫脲、環(huán)絲氨酸、卷曲霉素、乙硫異煙胺

抗結(jié)核病藥異煙肼（isoniazid,rimifon,雷米封）1952年是抗TB作用最強(qiáng)的首選藥優(yōu)點(diǎn)1、給藥途徑廣：po、im、v、腔內(nèi)2、穿透力強(qiáng)，體內(nèi)分布均勻：Vd=0.6L/kg

（1）可透入細(xì)胞內(nèi)，殺死巨噬細(xì)胞內(nèi)TB菌（2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨組織（3）腦脊液、胸水中藥濃度與血濃度相仿3、耐藥性可產(chǎn)生，但無交叉耐藥（1）耐藥菌對人體毒力，治療仍有效（2）耐藥不持久（3）與其他藥無交叉耐藥（4）合并用藥，顯著其耐藥性4、療效好，毒性低作用作用強(qiáng)：MIC0.025g/ml

低濃度抑菌，高濃度殺菌(10g/ml）對繁殖期作用更強(qiáng)（浸潤性、急粟）機(jī)理：可能為（1）抑制膜磷脂合成，致膜通透性（2）抑制胞壁分支菌酸合成，使細(xì)胞喪失耐酸性，疏水性和增殖力而死亡耐藥機(jī)制：

1、過氧化氫酶減少、丟失，異煙肼難以活化

2、菌膜通透性降低，藥物攝取減少藥動學(xué)吸收：快而完全，F(xiàn)為90%，1~2小時達(dá)峰值濃度

t1/22~3小時（慢代謝型）分布：均勻，通透性好，可廣泛分布于腦，胸、 腹膜腔、淋巴結(jié)，纖維病灶等代謝：肝乙?；?、慢型）排泄：原型和代謝產(chǎn)物（乙酰異煙肼、異煙酸）由尿排泄，腎功能不全及老年患者無需調(diào)整劑量快代謝型（黃種人占50%）：乙酰異煙肼

易致肝損害異煙肼乙酰異煙肼（肝損害）乙?；ǜ危┞x型（黃種人占26%）：原型異煙肼

易致神經(jīng)系統(tǒng)毒性不良反應(yīng)應(yīng)1、神經(jīng)系統(tǒng)（1）C.N.S一般劑量偶偶有失眠、、頭昏、輕度度精神興奮，可逐漸漸消失大劑量（500mg/d，或慢乙酰化化型）可致精神失常常：如興奮、、神經(jīng)錯亂、驚驚厥等，故癲癲癇、精神病史、嗜嗜酒者慎用（2）周圍神經(jīng)炎四肢麻木、肌肌震顫、痛覺覺過敏、肌萎縮等等原因：VitB6缺乏所致宜補(bǔ)充VitB6異煙肼結(jié)構(gòu)與與B6相似，與B6競爭性拮抗阻礙B6形成輔酶B6排泄異煙肼與B6形成穩(wěn)定的腙類化合物，B6利用臨床應(yīng)用用治療各型結(jié)核核的首選藥，，聯(lián)合用藥1、急粟、結(jié)腦：大劑量（10~20mg/kg/d）

口服或靜滴2、普通結(jié)核：1次/d

晨起空腹頓服（0.2~0.3/d）

2~3次/w

較大劑量間歇療法谷氨酸脫羧酶（B6）脫羧-氨基丁羧2、肝毒性快代謝型易見見（為乙酰異異煙肼所致））可致暫時性轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)氨酶、黃疸、肝小小葉壞死定期查肝功能能，與利福平平、吡嗪酰胺胺合用時尤應(yīng)注意。藥物相互作用用1、肝藥酶抑制制作用，苯苯妥英鈉、雙雙香豆素、交感胺胺的血濃度2、VitB6、皮質(zhì)激素本本藥療療效3、乙醇增加其其肝毒性利福平（rifampicin）1965為利福霉素的的人工半合成成品橙紅色廣譜抗菌抗菌作用用1、G+、G-球菌：金葡、、鏈、肺炎、、腦膜炎2、TB3、麻風(fēng)桿G-桿菌：變形形、大腸、、流感衣原體、支支原體某些病毒抗菌譜（廣廣）強(qiáng)敏感機(jī)理：抑制制DNA依賴的RNA多聚酶阻mRNA合成抑菌、殺菌菌耐藥性：易易產(chǎn)生；不不宜單用。?？赡苁荝NA多聚酶β亞單位突變變，結(jié)合臨床應(yīng)應(yīng)用1、結(jié)核適適合于于各型結(jié)核核，聯(lián)合用用藥（加其他第第一線藥））2、麻風(fēng)為為聯(lián)聯(lián)合用藥的的必要組分分，作用快快、強(qiáng)3、其他細(xì)菌菌感染耐耐藥金金葡及其他他細(xì)菌感染染：如：肺炎、、肺膿腫腫、心內(nèi)膜膜炎、敗血血癥、膽道道感染、細(xì)菌菌性腦膜炎炎、沙眼、、病毒性角角膜炎等藥動學(xué)學(xué)吸收：口服吸收好，F(xiàn)為90%-95%，維持12小時餐后服

同時服PAS分布：同異煙肼，分布均勻代謝：同異煙肼（乙?；┡判梗褐鳛槟懼?、腎排，尿、大便、唾液、痰、淚液 呈橘紅色；鞏膜、皮膚可黃染主張晨頓服，與PAS合用應(yīng)間隔6小時 不宜不良反反應(yīng)1、消化道刺刺激癥狀2、肝毒性：：轉(zhuǎn)氨酶、肝腫大、、黃疸等定期復(fù)查肝肝功能3、過敏反應(yīng)應(yīng)：皮疹、、藥熱、血血小板及白白細(xì)胞或“流感綜綜合征”—多見于大劑劑量間歇療法法（1~2次/w）4、神經(jīng)系統(tǒng)統(tǒng)：偶可有有嗜睡、共共濟(jì)失調(diào)、、精神紊亂等5、致畸：早早孕禁用6、誘導(dǎo)肝藥藥酶自身誘導(dǎo)加速某些藥藥物代謝：：皮質(zhì)激素素、雌激素素、口服避孕藥藥、雙香豆豆素、普萘萘洛爾、地地高辛、巴比比妥類等利福噴?。ǎ╮ifapentine）利福定（rifandin）特點(diǎn)1、抗菌機(jī)制制、臨床應(yīng)應(yīng)用、不良良反應(yīng)等均均同利福平，有交交叉耐藥2、利福噴汀汀為長效，，2次/w與利福平每每日給藥療效相當(dāng)當(dāng)乙胺丁醇（（Ethambutol）1、抗菌作用用為為一線抗結(jié)結(jié)核藥，細(xì)細(xì)胞內(nèi)、外外抗菌，對耐藥藥株有效，，但對其他他細(xì)菌無效機(jī)制：與Mg2+結(jié)合抑抑制RNA合成2、臨床應(yīng)用用（1）單用可產(chǎn)產(chǎn)生耐藥性性，需聯(lián)合合用藥（2）以15mg/kg/d為宜若25mg/kg/d，需定期做做眼科檢查查3、不良反應(yīng)應(yīng)：少見（1）球后視神神經(jīng)炎：視視力，紅綠色盲盲，可逆性性與劑量量療程程有關(guān)關(guān)：劑劑量在在15mg/kg/d時，視視覺障礙礙1%,若25mg/kg/d時達(dá)5%（2）其他他：偶偶有過過敏反反應(yīng)，，肝損損，高高尿酸酸血癥癥鏈霉素素（streptomycin）1944為治療療TB的第一一個藥藥物特點(diǎn)：：1、對浸浸潤性性、粟粟粒性性結(jié)核核療效效好（（接近近異煙煙肼））2、穿透透力差差（Vd=0.25l/kg）：難難進(jìn)入入細(xì)胞胞對纖維維化、、干酪酪化厚厚壁空空洞骨結(jié)核核療療效效差結(jié)腦3、易產(chǎn)產(chǎn)生耐耐藥性性，必必聯(lián)合合用藥藥4、毒性性大，，1g/d為宜，，或2-3次/w，療程程2~3月鏈霉素素與PAS合用，，降低低耐藥藥發(fā)生生率藥物耐藥發(fā)生率%1月后2月后3月后4月后鏈霉素7285770鏈霉素+PAS0366吡嗪酰酰胺（（pyrazinamide）特點(diǎn)：1、抗結(jié)結(jié)核作作用中中等（（酸性性環(huán)境境殺菌菌，在在pH=7時無活活性））2、口服服易吸吸收，，通透透性好好（細(xì)細(xì)胞內(nèi)內(nèi)、腦腦脊液液可達(dá)高高濃度度）3、無交交叉耐耐藥4、毒性性較大大（（1）肝損損害：：轉(zhuǎn)氨氨酶、黃疸疸（2）誘發(fā)發(fā)痛風(fēng)風(fēng)、關(guān)關(guān)節(jié)痛痛等（（減少尿酸酸排泄泄）現(xiàn)改為為低劑劑量、、短療療程作作短療療程強(qiáng)強(qiáng)化治治療抗結(jié)核核藥的的用藥藥原則則1、早期期用藥藥如早期期浸潤潤性結(jié)結(jié)核（1）病灶灶區(qū)血血液供供應(yīng)未未受損損害，，藥物物易達(dá)達(dá)病灶灶區(qū)（（2）病變變可復(fù)復(fù)性大大，修修復(fù)機(jī)機(jī)能強(qiáng)強(qiáng)2、聯(lián)合合用藥藥（1）療效（2）延緩緩耐藥藥性產(chǎn)產(chǎn)生（3）毒性（（適當(dāng)當(dāng)降低低單藥藥劑量量）以異煙煙肼為為基礎(chǔ)礎(chǔ)，加加1~2種均可可；重癥（（急粟粟、腎腎結(jié)核核、結(jié)結(jié)腦））可三三聯(lián)、、四聯(lián)聯(lián)3、堅(jiān)持持全療療程規(guī)規(guī)律用用藥（1）長療療程法法（18個月）①初始：：較強(qiáng)強(qiáng)藥物物聯(lián)合合治療療6~9個月左左右癥狀消消失、、空洞洞關(guān)閉閉、痰痰菌陰陰性②鞏固療療效：：繼續(xù)續(xù)用藥藥至少少一年年?？煽陕?lián)合合用藥或或間歇歇療法法（2次/w）（2）短程程療法法（6個月）為強(qiáng)效效療法法——適于初初治1、一線線藥三三聯(lián)或或四聯(lián)聯(lián)2個月2、異煙煙肼+利福平平4個月（（可間間歇療療法））優(yōu)點(diǎn)：：1、療效效好，，復(fù)發(fā)發(fā)率低低2、患者者順應(yīng)應(yīng)性好好，康康復(fù)早早3、毒性性反應(yīng)應(yīng)輕對氨水水楊酸酸（para-aminosalicylicacid，PAS）作用弱弱（為為二線線抗TB藥）特點(diǎn)毒性小小單用耐耐藥慢慢（4月才產(chǎn)產(chǎn)生））作為聯(lián)聯(lián)合化化療的的輔助助用藥藥4、適量量劑量適適當(dāng)以以保證證療效效和避避免毒毒性病情、、用藥藥、復(fù)復(fù)查等等最好好在醫(yī)醫(yī)務(wù)人人員督視視下，，確保保規(guī)范范治療療抗麻風(fēng)風(fēng)病藥藥（Anti-leprosyDrugs）麻風(fēng)病病病原為為麻風(fēng)風(fēng)分支支桿菌菌主要侵侵害皮皮膚和和周圍圍神經(jīng)經(jīng)，中中晚期期可累及及深部部組織織和內(nèi)內(nèi)臟器器官砜類氨苯砜常用苯丙砜為前藥，需在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氨醋氨苯砜苯砜或乙酰氨苯砜發(fā)揮作用氨苯砜—為首選藥特點(diǎn)

1、機(jī)制：抑制二氫葉酸合成酶（同磺胺）