腫瘤的生物治療實用版課件

腫瘤的生物治療腫瘤的生物治療1調(diào)動宿主的天然防衛(wèi)機制給予機體某些物質腫瘤的生物治療達到抗腫瘤效應調(diào)動宿主的天然防衛(wèi)機制腫瘤的生物治療達到抗腫瘤效應2生物治療的重要性二十一世紀抗癌藥物的發(fā)展：從細胞毒性藥物的攻擊轉向非細胞毒性

藥物調(diào)節(jié)生物治療在非細胞毒性藥物中將占重要地位生物治療的重要性二十一世紀抗癌藥物的發(fā)展：從細胞毒性藥物的攻3介紹內(nèi)容生物治療的概念生物藥品的種類生物治療的地位、原則各類生物藥品的介紹介紹內(nèi)容生物治療的概念4生物反應調(diào)節(jié)劑的概念BiologicalResponseModifiers,BRMS

天然產(chǎn)生的生物物質能改變宿主與腫瘤平衡狀態(tài)的方法

與手段生物反應調(diào)節(jié)劑的概念BiologicalResponse5生物反應調(diào)節(jié)劑的作用機制直接抗瘤作用：干擾細胞生長、轉化或轉移激活免疫系統(tǒng)的效應細胞及其所分泌的因子，達到殺傷與抑制腫瘤的作用生物反應調(diào)節(jié)劑的作用機制直接抗瘤作用：干擾細胞生長、轉化6BRMs的概念直接或間接宿主腫瘤+—BRMs的概念直接或間接宿主腫瘤+—7生物反應調(diào)節(jié)劑的定義

（Mitchell1）

直接增強宿主抗腫瘤的反應☆經(jīng)免疫刺激來增加效應細胞的數(shù)量與活性☆增加可溶性中介物的生產(chǎn)，如淋巴因子，單核因子減少抑制性機制，間接增強宿主對腫瘤免疫反應增強宿主對細胞毒物質造成損傷的耐受能力，

如增加骨髓的白細胞前體來提高患者化療耐受力生物反應調(diào)節(jié)劑的定義直接增強宿主抗腫瘤的反應83%，Ⅲ、Ⅳ期無差異（Yohatanabe,1984)(MinoruMukai,1995)用某些物質或手段，糾正靶細胞中的基因或基因產(chǎn)物中性粒細胞淋巴細胞等來清除，放療治療后，產(chǎn)生的損傷或死亡腫瘤細胞。OK-432治療大腸癌04），對Ⅲ期差異明顯（SiYoungKim,1998)與纖維蛋白原混合瘤內(nèi)注射（Takushimondon1992）1966年，Okamoto等從A組溶血性鏈球菌Su珠（StreptococcusPyogenesSustrain）在Bernheimer氏基礎培養(yǎng)基中培養(yǎng)并經(jīng)青霉素G與45度熱處理后凍干的制劑基因補充基因封閉白細胞介素（interleukin)通過基因重組技術，將目的基因導入受體細胞而制備

的疫苗，如源非特異性或特異性抗原（如CEA、

PSA……）導入腫瘤細胞提高其抗原性。目前僅處于發(fā)展中的嬰兒期改變腫瘤細胞的特點，增強其免疫原性,改變轉移方式,或使細胞對免疫殺傷機制或細胞毒藥物更敏感對癌性胸腔積液有效率88.用減毒的全細胞、細胞壁、特異性抗原、非致病

性活微生物刺激患者免疫系統(tǒng)OK432的作用

（增強免疫應答）乳腺癌1/3為HER2過度表達手術、放療、化療使腫瘤減小到最小時最有效，阻止作用最小生物反應調(diào)節(jié)劑的定義（Mitchell2

）改變腫瘤細胞的特點，增強其免疫原性,改變轉移方式,或使細胞對免疫殺傷機制或細胞毒藥物更敏感預防或逆轉細胞轉化，或促進不成熟腫瘤細

胞的成熟3%，Ⅲ、Ⅳ期無差異（Yohatanabe,1984)生物9生物反應調(diào)節(jié)劑的定義（Mihich）一種物質或方法（Approaches）能調(diào)整宿主對腫瘤的反應，使二者之間的相互作用向著有利于治療方向發(fā)展，均可稱之為BRMs生物反應調(diào)節(jié)劑的定義一種物質或方法（Approaches）能10生物治療的種類非特異主動免疫治療：刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)活性，并同時

能夠非特異地增強免疫功能特異性主動免疫治療：用自體腫瘤或異體同一組織學類

型的腫瘤提取物作為瘤苗免疫癌癥患者構成腫瘤的特異

性免疫治療特異性被動免疫：用人癌細胞免疫異體或動物，用所產(chǎn)

生的免疫效應細胞治療癌癥患者過繼性免疫治療：是通過給荷瘤機體輸注抗腫瘤免疫效

應細胞的方法治療腫瘤生物治療的種類非特異主動免疫治療：刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)活性，并同111、細胞因子白細胞介素（interleukin)

干擾素（IFN）腫瘤壞死因子（TNF）集落刺激因子（CSF）2、體細胞和輔助性造血干細胞

LAK細胞TIL細胞TAK細胞骨髓干細胞外周血和臍帶血干細胞3、抗體抗腫瘤單克隆抗體抗細胞表面表記抗體

生物反應調(diào)節(jié)劑種類（1）根據(jù)BRMs的定義1、細胞因子生物反應調(diào)節(jié)劑種類（1）124、菌類及其有效成分卡介苗（BCG）短小棒狀桿菌（CP）鏈球菌（OK432）假單孢菌5、多糖類香菇多糖云芝多糖黃氏多糖刺五加多糖扶正女貞子LLE枸杞多糖人參花總皂苷冬蟲夏草6、胸腺素

生物反應調(diào)節(jié)劑種類（2）根據(jù)BRMs的定義4、菌類及其有效成分生物反應調(diào)節(jié)劑種類（2）137、合成的免疫調(diào)節(jié)劑聚肌胞苷酸（PolyI:C) 聚腺尿苷酸(PolyA:U) 左旋咪唑（levamisol,LMS)Cimetidine8、抗血管生成類9、酶制劑及酶抑制劑10、細胞分化誘導劑11、腫瘤疫苗12、基因治療基因替代基因修飾基因添加基因補充基因封閉生物反應調(diào)節(jié)劑種類（3）根據(jù)BRMs的定義7、合成的免疫調(diào)節(jié)劑14生物治療在綜合治療中的作用腫瘤細胞在109以下,機體有可能與腫瘤相抗衡長處:無通常手術,化療,放療的副作用,幫助已衰弱的機體恢復與腫瘤作斗爭生物治療在綜合治療中的作用腫瘤細胞在109以下,機體有可能15人參花總皂苷冬蟲夏草抗腫瘤單克隆抗體抗細胞表面表記抗體生物反應調(diào)節(jié)劑種類（1）溶血性鏈球菌制劑（OK432）用減毒的全細胞、細胞壁、特異性抗原、非致病

性活微生物刺激患者免疫系統(tǒng)細胞因子如：G-CSF、MG-CSF、IFN2、TNF等。7、合成的免疫調(diào)節(jié)劑25例晚期黑色素瘤，腎癌OK432的作用

（增強免疫應答）干擾素（IFN）4%（JINPOKKIM，1992）14天后廣泛腫瘤組織衰退OK432+化療，對惡性胸腹水的療效最好，優(yōu)于單純化療或單純OK432（YHio，1999）減少抑制性機制，間接增強宿主對腫瘤免疫反應(MinoruMukai,1995)是一個分子家族，包括來源于巨嗜細胞的TNFα和來自淋巴細胞的TNFβ通過T細胞，B細胞，NK細胞，巨嗜細胞表面的受體而起作用香菇多糖云芝多糖黃氏多糖刺五加多糖聯(lián)合基因治療是目前基因治療的熱中性粒細胞淋巴細胞等來清除，放療治療后，產(chǎn)生的損傷或死亡腫瘤細胞。生物治療在綜合治療中的作用目前僅處于發(fā)展中的嬰兒期目前有越來越多的成功病例目前主要作輔助治療將逐漸成為腫瘤治療的第四手段人參花總皂苷冬蟲夏草生物治療在綜合治療中的作用目前僅處于16BRM

給何人用腫瘤特別小的“健康患者”治療時沒發(fā)病,具腫瘤高發(fā)率的患者手術、放療、化療使腫瘤減小到最小時最有效，阻止作用最小BRM給何人用腫瘤特別小的“健康患者”17BRM何時用手術后1~2周放療,化療前放療,化療中放療,化療后BRM何時用手術后1~2周18BRM的用量免疫活性多為鐘狀曲線應適量，多于、少于，活性均降低BRM的用量免疫活性多為鐘狀曲線19細胞因子(Cytokines)是由細胞產(chǎn)生的可溶蛋白（多肽），它們可以影響自身細胞（Autocine)或周圍細胞(Paracrine)的生長和代謝，是通過于細胞表面的相應受體而實現(xiàn)的。細胞因子(Cytokines)是由細胞產(chǎn)生的可溶蛋白（多肽20細胞因子(Cytokines)白細胞介素（interleukin)干擾素（IFN）腫瘤壞死因子（TNF）集落刺激因子（CSF）細胞因子(Cytokines)白細胞介素（interleu21白介素(Interleukin)特指由白細胞產(chǎn)生的可以調(diào)節(jié)其他白細胞反應的任何可溶性蛋白或糖蛋白物質目前以白介素命名的細胞因子已有15種IL2臨床應用的較多白介素(Interleukin)特指由白細胞產(chǎn)生的可以調(diào)節(jié)其22IL2一種133氨基酸的糖蛋白分子量15KD通過T細胞，B細胞，NK細胞，巨嗜細胞表面的受體而起作用IL2一種133氨基酸的糖蛋白23IL2StephenRosenberg(NCI)198512HDIL2/LAK25例晚期黑色素瘤，腎癌OR44%IL2StephenRosenberg(NCI)1924IL2應用時需注意的問體患者的免水平IL2的劑量應用方法綜合應用混合效應不良反應IL2應用時需注意的問體患者的免水平25干擾素（IFN）直接抗病毒增強組織相溶性抗原（MHC），腫瘤相關抗原（TAA）的表達增強NK細胞毒增強抗體依賴性細胞的細胞毒（ADCC）抗細胞增殖抗血管生成干擾素（IFN）直接抗病毒26干擾素（IFN）IFNαIFNβIFNγ干擾素（IFN）IFNα27IFNα劑量和有效病種

毛細胞白血病3MU/d7090慢粒白血病5MU/d4585低度NHL350MU/d2785多發(fā)性骨髓瘤512MU/d318惡性黑色素瘤520MU/d719腎癌520MU/d823Kaposi’s肉瘤350MU/d367內(nèi)分泌性胰腺腫瘤35MU/d3377類癌1224MU2040IFNα劑量和有效病種

毛細胞白血病28HDIL2/LAKRITUXAN

清除B淋巴細胞的多重機制不能切除的肝癌，介入化療+IL2+OK432，同時肌肉注射。術后5年生存率，OK432+化療36.一種133氨基酸的糖蛋白腫瘤轉移抑制基因nm23,將此基因轉染腫瘤細胞可延鏈球菌（OK432）假單孢菌惡性黑色素瘤520MU/d719(MinoruMukai,1995)本例說明基因治療需很好的載體一般是正常人體具備的基因?？鼓[瘤單克隆抗體抗細胞表面表記抗體OK-432的臨床應用抗腫瘤單克隆抗體抗細胞表面表記抗體與纖維蛋白原混合瘤內(nèi)注射（Takushimondon1992）LAK細胞TIL細胞TAK細胞骨髓干腺癌Ⅰ、Ⅱ期分別為71.美賓西法尼亞大學基因治療死亡一例輸注38萬億個腺瘤毒顆粒，企圖在肝臟得到烏氨酸甲酰胺轉移酶的基因表達，以糾正遺傳酶缺陷瘤，但僅有1%轉基因達到靶細胞，未見基因表達。給予機體某些物質集落刺激因子（CSF）腫瘤壞死因子（TNF）是一個分子家族，包括來源于巨嗜細胞的TNFα和來自淋巴細胞的TNFβ對腫瘤細胞有殺傷，對正常細胞無礙對不同腫瘤差異很大HDIL2/LAK腫瘤壞死因子（TNF）是一個分子家族，包29集落刺激因子（CSF）

ColonyStimulatingFactor(CSF)是一組體內(nèi)，體外促進祖細胞增殖，分化為各種成熟細胞的低分子量糖蛋白集落刺激因子（CSF）

ColonyStimulating30集落刺激因子（CSF）

IL3(multiCSF)GMCSFGCSFMCSFEPOTPO集落刺激因子（CSF）

IL3(multiCSF)31腫瘤的生物治療實用版課件32腫瘤的生物治療實用版課件33TPO的分子結構TPO的分子結構34TPO的作用部位TPO的作用部位35體細胞目的增加免疫的識別，對腫瘤細胞的攻擊種類LAK，IVS，TIL機制不很清楚體細胞目的增加免疫的識別，對腫瘤細胞的攻擊36抗體介導的免疫抗體介導的免疫37單抗治療的局限性對腫瘤非絕對特異性腫瘤內(nèi)部抗原的異質性人抗小鼠抗體反應（HAMA）到達靶位的量有限循環(huán)中游離抗原的阻斷無細胞殺傷效能單抗治療的局限性對腫瘤非絕對特異性38提高單抗療效的方法基因工程抗體雙功能抗體抗獨特型抗體放射性標記抗體免疫毒素提高單抗療效的方法基因工程抗體3902）（Tanaka等，1994）FDA1998年9月批準通過5%（Kyoto實驗組，1992）1966年，Okamoto等從A組溶血性鏈球菌Su珠（StreptococcusPyogenesSustrain）在Bernheimer氏基礎培養(yǎng)基中培養(yǎng)并經(jīng)青霉素G與45度熱處理后凍干的制劑美賓西法尼亞大學基因治療死亡一例輸注38萬億個腺瘤毒顆粒，企圖在肝臟得到烏氨酸甲酰胺轉移酶的基因表達，以糾正遺傳酶缺陷瘤，但僅有1%轉基因達到靶細胞，未見基因表達。用某些物質或手段，糾正靶細胞中的基因或基因產(chǎn)物腎癌520MU/d823改變腫瘤細胞的特點，增強其免疫原性,改變轉移方式,或使細胞對免疫殺傷機制或細胞毒藥物更敏感美KaplanCancerCenter用神經(jīng)苷脂黑色素瘤疫苗，中性粒細胞淋巴細胞等來清除，放療治療后，產(chǎn)生的損傷或死亡腫瘤細胞。目前以白介素命名的細胞因子已有15種生物治療在綜合治療中的作用從小劑量開始，逐漸加量，可減少發(fā)熱一般是正常人體具備的基因。OK-432聯(lián)合放療治療食管癌（1）自殺基因：將某些細菌及病毒特有的藥物敏感基因轉導入腫瘤細胞，而達到治療腫瘤的目的，可以和放療、免疫基因治療聯(lián)合應用，是較為有效和臨床應用很有前景的基因方法。從小劑量開始，逐漸加量，可減少發(fā)熱特異性主動免疫治療：用自體腫瘤或異體同一組織學類

型的腫瘤提取物作為瘤苗免疫癌癥患者構成腫瘤的特異

性免疫治療RituxanHerceptin目前的制劑02）（Tanaka等，1994）RituxanHercep40RITUXANFDA1997年批準通過作用靶點表面標記CD20的B細胞作用機制誘導ADCC，補體依賴性細胞毒性，凋亡48%的復發(fā)/化療抗拒的NHL有效RITUXANFDA1997年批準通過41RITUXAN

清除B淋巴細胞的多重機制MALIGNANTBCELLKILLERCELLCOMPLEMENTRITUXANRITUXANRITUXAN

清除B淋巴細胞的多重機制MALIGNANTK42RITUXAN

的有效率RITUXAN

的有效率43Herceptin

（荷塞停）美國基因技術公司生產(chǎn)的rhuMAbp185HER2FDA1998年9月批準通過作用靶點具有HER2基因過度表達的腫瘤細胞乳腺癌1/3為HER2過度表達Herceptin

（荷塞停）美國基因技術公司生產(chǎn)的rhuM44菌類及其有效成分菌類及其有效成分45

將腫瘤疫苗給患者進行免疫接種，以激發(fā)機體對腫瘤的特異性免疫反應，排斥腫瘤，是屬于主動免疫。研制和開發(fā)新型有效的腫瘤疫苗是近幾年腫瘤免疫治療的熱點。

腫瘤疫苗作用腫瘤疫苗作用46

通過基因重組技術，將目的基因導入受體細胞而制備

的疫苗，如源非特異性或特異性抗原（如CEA、

PSA……）導入腫瘤細胞提高其抗原性。腫瘤細胞疫苗

用減毒的全細胞、細胞壁、特異性抗原、非致病

性活微生物刺激患者免疫系統(tǒng)腫瘤基因工程疫苗類型通過基因重組技術，將目的基因導入受體細胞而制備

的疫苗，47種類卡介苗（BCG）短小棒狀桿菌（CP）溶血性鏈球菌制劑（OK432）鏈霉菌制劑（bestatin）其它種類卡介苗（BCG）48臨床應用美KaplanCancerCenter用神經(jīng)苷脂黑色素瘤疫苗，治療15例HLA-A2+黑色素瘤患者，12-26月無復發(fā)，HLA-A2—者3-5個月內(nèi)復發(fā)許多I、II期實驗，使部分患者得到CR、PR，且無毒性反應，生存長達數(shù)年現(xiàn)已進入III期臨床實驗臨床應用美KaplanCancerCenter用神經(jīng)苷49OK432

來源1966年，Okamoto等從A組溶血性鏈球菌Su珠（StreptococcusPyogenesSustrain）在Bernheimer氏基礎培養(yǎng)基中培養(yǎng)并經(jīng)青霉素G與45度熱處理后凍干的制劑

OK432

來源1966年，Okamoto等從A組溶血性鏈50OK432的作用

（細胞毒性）細胞毒性淋巴細胞（CTL）自然殺傷細胞（NK）自體腫瘤殺傷細胞（ATK）單核細胞和巨噬細胞嗜中性細胞淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK）抗體依賴細胞毒性（KCell）OK432的作用

（細胞毒性）細胞毒性淋巴細胞（CTL）51OK432的作用

（誘生細胞因子）IFNα、β、γIL1、2CSFTNFα、β自然殺傷細胞活化因子（NKCP）單核細胞細胞毒性因子（MCF）噬中性細胞活化因子（NAF）粒細胞細胞毒性因子（GCF）OK432的作用

（誘生細胞因子）IFNα、β、γ52OK432的作用

（增強免疫應答）PBL及T細胞數(shù)增加對絲裂原的淋巴細胞轉化增強抑制性T細胞（Ts）減少抑制性巨細胞減少產(chǎn)生抗體激活補體OK432的作用

（增強免疫應答）PBL及T細胞數(shù)增加53OK432的作用

（其它）防止癌轉移免疫調(diào)節(jié)放、化療的骨髓保護與化療的協(xié)同作用直接殺傷癌細胞OK432的作用

（其它）防止癌轉移54OK-432的臨床應用單一用藥有抗癌作用與放、化療及手術合用與其它BRMs聯(lián)合使用，具有協(xié)同作用OK-432的臨床應用單一用藥有抗癌作用與放、化療及手術合用55對癌性胸腔積液有效率88.5%，化療組（對照）有效率53.9%（上海廖美琳等，1994）對卵巢癌腹水有效率85%（遼寧馬晶等）OK432+化療，對惡性胸腹水的療效最好，優(yōu)于單純化療或單純OK432（YHio，1999）OK432+IL2，治療胃癌腹水，有效率81%（Yamaguehi,1995)

OK-432治療癌性滲出液對癌性胸腔積液有效率88.5%，化療組（對照）有效率5356Ⅲ期術前瘤體內(nèi)注射，5年生存率47.7%，對照組27.5%（P=0.02）（Tanaka等，1994）Ⅲ期術后OK432+化療組5年生存率45.3%，明顯高于手術+化療組29.8%及單手術組24.4%（JINPOKKIM，1992）胃癌術后5年生存率，口服OK43262.9%，皮內(nèi)注射OK43279.5%，對照組59.5%（Kyoto實驗組，1992）胃癌根治術后，5年生存率FAM+OK43262%，單FAM52%（P=0.04），對Ⅲ期差異明顯（SiYoungKim,1998)OK-432治療胃癌Ⅲ期術前瘤體內(nèi)注射，5年生存率47.7%，對照組27.557放療前及放療后2周，腫瘤及周邊部位注射OK4321mg(10KE)常規(guī)放療CR70.0%（49/70），有效率100%全組5年生存率33.1%,CR組44.9%，<5CM59.9%，510cm37.9%(MinoruMukai,1995)OK-432聯(lián)合放療治療食管癌（1）放療前及放療后2周，腫瘤及周邊部位注射OK4321mg58放射治療對腫瘤細胞扮演“攻擊者”；OK-432做為“清潔工”，誘導許多效應細胞；中性粒細胞淋巴細胞等來清除，放療治療后，產(chǎn)生的損傷或死亡腫瘤細胞。OK-432同時是放療保護劑，能減輕放療引起的副反應OK-432的局部應用聯(lián)合放射治療在提高腫瘤放療的完全反應（CR）率上起著引導激發(fā)作用OK-432聯(lián)合放療治療食管癌（2）(MinoruMukai,1995)OK-432的局部應用聯(lián)合放射治療在提高OK-432聯(lián)合放療59術后，3年生存率，OK432+化療76.2%，化療37.5%（P<0.05）；腺癌Ⅰ、Ⅱ期分別為71.4%和53.3%，Ⅲ、Ⅳ期無差異（Yohatanabe,1984)術后5年生存率，OK432+化療36.3%，單化療16.9%（P<0.01），鱗癌有顯著性差異，腺癌無顯著性差異（YohWatanabe,1987)OK-432治療肺癌術后，3年生存率，OK432+化療76.2%，化療37.60不能切除的肝癌，介入化療+IL2+OK432，同時肌肉注射。反應率58.3%，2年生存率52%。有反應者2年生存率80%（MasaakiOka,1994)不能切除肝癌，TIE治療2年生存率86%，3ySR23%（岸健太郎，1995）肝轉移癌，用OK432+纖維蛋白原（含ⅩⅢ的纖維蛋白膠）動脈免疫栓塞（TIE）治療，19例中14例（74%）生存216月，5例417月死亡。6例TIE后手術，腫瘤有裂解壞死和凝集壞死OK-432治療肝癌（1）不能切除的肝癌，介入化療+IL2+OK432，同時肌肉注61胃及大腸癌肝轉移，介入化療+OK432+IL2。胃癌MST318天；大腸癌MST556天（宮喜一，1998）小肝癌瘤體內(nèi)注射，可用于不能手術的患者（GTHuang,1990)OK432+rGCSF+IL2聯(lián)合免疫，血清AFP水平降低(TakashiHimoto,1996)OK-432治療肝癌（2）胃及大腸癌肝轉移，介入化療+OK432+IL2。胃癌MS62OK-432治療大腸癌與纖維蛋白原混合瘤內(nèi)注射（Takushimondon1992）

注射后當天，明顯的炎癥細胞浸潤注射后4-7天后，形成內(nèi)芽腫

14天后廣泛腫瘤組織衰退5’-脫氧-5-氟尿嘧啶聯(lián)合OK-432和纖維蛋白原混合物局部免疫，能選擇性增加大腸癌病人癌組織中5-氟尿嘧啶濃度（MosahiroAmano,2000）OK-432治療大腸癌與纖維蛋白原混合瘤內(nèi)注射（Takush63OK-432的毒副作用發(fā)熱

注射后1-6小時出現(xiàn)發(fā)熱，一般持續(xù)2-3天用解熱藥有效反復注射后，有耐熱現(xiàn)象，發(fā)熱減輕從小劑量開始，逐漸加量，可減少發(fā)熱皮內(nèi)注射可能發(fā)熱最輕，效果最好

局部反應

皮內(nèi)、肌肉初次注射，局部發(fā)紅和腫脹，偶見水泡，

罕見潰瘍；局部疼痛時可用局麻藥，或服鎮(zhèn)痛藥；改變注射部位，可減輕局部反應OK-432的毒副作用發(fā)熱局部反應64

抗血管生成類

腫瘤新生毛細血管生成是腫瘤轉移過程中的一個關鍵步驟，如VEGF（血管生成因子）促進內(nèi)皮細胞生長，抑制VEGF可減少轉移，如IFN、野生型P53。血小板因子4（PF4）是一種強有力的血管生成抑制劑。腫瘤轉移抑制基因nm23,將此基因轉染腫瘤細胞可延緩腫瘤轉移。

抗血管生成類65

細胞分化誘導劑

1960年Pierce發(fā)現(xiàn)小鼠睪丸畸胎腫瘤細胞可發(fā)地分化成良性或正常細胞。1971年Friend報告小鼠紅白血病細胞能被二甲亞砜（DMSO）誘導分化，此后提出了誘導分化治療的概念。

誘導分化劑：如13-順式維甲酸（13-CRA）、9-順式維甲酸（9-CRA）和三氧化二砷（AS2O3）；細胞因子如：G-CSF、MG-CSF、IFN2、TNF等。

細胞分化誘導劑66什么是基因治療基因治療是指將編碼某種具有生物活性的物質（一般是蛋白質或肽）的基因；通過載體或直接地轉移到人體器官或組織的細胞內(nèi)，使其在局部表達該活性物質，從而達到相應的治療或預防目的的療法。什么是基因治療基因治療是指將編碼某種具有生物活性的物質（一般67將核苷酸轉移到靶細胞中，擾亂或糾正某些病理生理過程用某些物質或手段，糾正靶細胞中的基因或基因產(chǎn)物概念將核苷酸轉移到靶細胞中，擾亂或糾正某些病理生理過程概68FDA批準臨床實驗103項，最多的是P53治療頭頸部腫瘤和NSCLC，結果有CR、PR和生存期延長。基因轉導體外和體內(nèi)基因轉導必要條件：核苷酸或基因的運載系統(tǒng)（載體、微基因盒）在靶細胞內(nèi)能否正確表達FDA批準臨床實驗103項，最多的是P53治療頭頸部腫瘤和N69用于治療的基因來源于何處一般是正常人體具備的基因。（正常人體組織細胞都有抑癌基因，如p53,p21,p16基因等。這些基因的產(chǎn)物有抑癌作用。）用于治療的基因來源于何處一般是正常人體具備的基因。（正常人體70美賓西法尼亞大學基因治療死亡一例輸注38萬億個腺瘤毒顆粒，企圖在肝臟得到烏氨酸甲酰胺轉移酶的基因表達，以糾正遺傳酶缺陷瘤，但僅有1%轉基因達到靶細胞，未見基因表達。多余的病毒在全身激發(fā)了內(nèi)在免疫性，以及全身炎癥致死。本例說明基因治療需很好的載體BRM基因治療的事故美賓西法尼亞大學基因治療死亡一例輸注38萬億個腺瘤毒顆粒，企71將IL-2或IFN-Υ基因轉染腹腔MФ，其表達的基因產(chǎn)物能

提高MФ的細胞毒活性，并誘導MФ分泌TNF1、IL-1等抗腫

瘤免疫介質，調(diào)動機體的非特異性免疫功能而發(fā)揮抗腫瘤

效應；對聯(lián)合IL-2和IFN-Υ基因轉染的MΦ，不僅能產(chǎn)生更高水

平的細胞因子，而且激活了脾臟的CTL細胞,使機體的非特

異性和特異性免疫功能同時誘導，產(chǎn)生協(xié)同作用。聯(lián)合基因治療是目前基因治療的熱（一）將IL-2或IFN-Υ基因轉染腹腔MФ，其表達的基因產(chǎn)物能

72自殺基因和細胞因子基因聯(lián)合治療；腫瘤抑癌基因P53與免疫因子基因GM-CSF的聯(lián)合治療等。均比單一基因治療為優(yōu)。自殺基因：將某些細菌及病毒特有的藥物敏感基因轉導入腫瘤細胞，而達到治療腫瘤的目的，可以和放療、免疫基因治療聯(lián)合應用，是較為有效和臨床應用很有前景的基因方法。聯(lián)合基因治療是目前基因治療的熱點（二）自殺基因和細胞因子基因聯(lián)合治療；腫瘤抑癌基因自殺基因：將某73腫瘤的生物治療腫瘤的生物治療74調(diào)動宿主的天然防衛(wèi)機制給予機體某些物質腫瘤的生物治療達到抗腫瘤效應調(diào)動宿主的天然防衛(wèi)機制腫瘤的生物治療達到抗腫瘤效應75生物治療的重要性二十一世紀抗癌藥物的發(fā)展：從細胞毒性藥物的攻擊轉向非細胞毒性

藥物調(diào)節(jié)生物治療在非細胞毒性藥物中將占重要地位生物治療的重要性二十一世紀抗癌藥物的發(fā)展：從細胞毒性藥物的攻76介紹內(nèi)容生物治療的概念生物藥品的種類生物治療的地位、原則各類生物藥品的介紹介紹內(nèi)容生物治療的概念77生物反應調(diào)節(jié)劑的概念BiologicalResponseModifiers,BRMS

天然產(chǎn)生的生物物質能改變宿主與腫瘤平衡狀態(tài)的方法

與手段生物反應調(diào)節(jié)劑的概念BiologicalResponse78生物反應調(diào)節(jié)劑的作用機制直接抗瘤作用：干擾細胞生長、轉化或轉移激活免疫系統(tǒng)的效應細胞及其所分泌的因子，達到殺傷與抑制腫瘤的作用生物反應調(diào)節(jié)劑的作用機制直接抗瘤作用：干擾細胞生長、轉化79BRMs的概念直接或間接宿主腫瘤+—BRMs的概念直接或間接宿主腫瘤+—80生物反應調(diào)節(jié)劑的定義

（Mitchell1）

直接增強宿主抗腫瘤的反應☆經(jīng)免疫刺激來增加效應細胞的數(shù)量與活性☆增加可溶性中介物的生產(chǎn)，如淋巴因子，單核因子減少抑制性機制，間接增強宿主對腫瘤免疫反應增強宿主對細胞毒物質造成損傷的耐受能力，

如增加骨髓的白細胞前體來提高患者化療耐受力生物反應調(diào)節(jié)劑的定義直接增強宿主抗腫瘤的反應813%，Ⅲ、Ⅳ期無差異（Yohatanabe,1984)(MinoruMukai,1995)用某些物質或手段，糾正靶細胞中的基因或基因產(chǎn)物中性粒細胞淋巴細胞等來清除，放療治療后，產(chǎn)生的損傷或死亡腫瘤細胞。OK-432治療大腸癌04），對Ⅲ期差異明顯（SiYoungKim,1998)與纖維蛋白原混合瘤內(nèi)注射（Takushimondon1992）1966年，Okamoto等從A組溶血性鏈球菌Su珠（StreptococcusPyogenesSustrain）在Bernheimer氏基礎培養(yǎng)基中培養(yǎng)并經(jīng)青霉素G與45度熱處理后凍干的制劑基因補充基因封閉白細胞介素（interleukin)通過基因重組技術，將目的基因導入受體細胞而制備

的疫苗，如源非特異性或特異性抗原（如CEA、

PSA……）導入腫瘤細胞提高其抗原性。目前僅處于發(fā)展中的嬰兒期改變腫瘤細胞的特點，增強其免疫原性,改變轉移方式,或使細胞對免疫殺傷機制或細胞毒藥物更敏感對癌性胸腔積液有效率88.用減毒的全細胞、細胞壁、特異性抗原、非致病

性活微生物刺激患者免疫系統(tǒng)OK432的作用

（增強免疫應答）乳腺癌1/3為HER2過度表達手術、放療、化療使腫瘤減小到最小時最有效，阻止作用最小生物反應調(diào)節(jié)劑的定義（Mitchell2

）改變腫瘤細胞的特點，增強其免疫原性,改變轉移方式,或使細胞對免疫殺傷機制或細胞毒藥物更敏感預防或逆轉細胞轉化，或促進不成熟腫瘤細

胞的成熟3%，Ⅲ、Ⅳ期無差異（Yohatanabe,1984)生物82生物反應調(diào)節(jié)劑的定義（Mihich）一種物質或方法（Approaches）能調(diào)整宿主對腫瘤的反應，使二者之間的相互作用向著有利于治療方向發(fā)展，均可稱之為BRMs生物反應調(diào)節(jié)劑的定義一種物質或方法（Approaches）能83生物治療的種類非特異主動免疫治療：刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)活性，并同時

能夠非特異地增強免疫功能特異性主動免疫治療：用自體腫瘤或異體同一組織學類

型的腫瘤提取物作為瘤苗免疫癌癥患者構成腫瘤的特異

性免疫治療特異性被動免疫：用人癌細胞免疫異體或動物，用所產(chǎn)

生的免疫效應細胞治療癌癥患者過繼性免疫治療：是通過給荷瘤機體輸注抗腫瘤免疫效

應細胞的方法治療腫瘤生物治療的種類非特異主動免疫治療：刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)活性，并同841、細胞因子白細胞介素（interleukin)

干擾素（IFN）腫瘤壞死因子（TNF）集落刺激因子（CSF）2、體細胞和輔助性造血干細胞

LAK細胞TIL細胞TAK細胞骨髓干細胞外周血和臍帶血干細胞3、抗體抗腫瘤單克隆抗體抗細胞表面表記抗體

生物反應調(diào)節(jié)劑種類（1）根據(jù)BRMs的定義1、細胞因子生物反應調(diào)節(jié)劑種類（1）854、菌類及其有效成分卡介苗（BCG）短小棒狀桿菌（CP）鏈球菌（OK432）假單孢菌5、多糖類香菇多糖云芝多糖黃氏多糖刺五加多糖扶正女貞子LLE枸杞多糖人參花總皂苷冬蟲夏草6、胸腺素

生物反應調(diào)節(jié)劑種類（2）根據(jù)BRMs的定義4、菌類及其有效成分生物反應調(diào)節(jié)劑種類（2）867、合成的免疫調(diào)節(jié)劑聚肌胞苷酸（PolyI:C) 聚腺尿苷酸(PolyA:U) 左旋咪唑（levamisol,LMS)Cimetidine8、抗血管生成類9、酶制劑及酶抑制劑10、細胞分化誘導劑11、腫瘤疫苗12、基因治療基因替代基因修飾基因添加基因補充基因封閉生物反應調(diào)節(jié)劑種類（3）根據(jù)BRMs的定義7、合成的免疫調(diào)節(jié)劑87生物治療在綜合治療中的作用腫瘤細胞在109以下,機體有可能與腫瘤相抗衡長處:無通常手術,化療,放療的副作用,幫助已衰弱的機體恢復與腫瘤作斗爭生物治療在綜合治療中的作用腫瘤細胞在109以下,機體有可能88人參花總皂苷冬蟲夏草抗腫瘤單克隆抗體抗細胞表面表記抗體生物反應調(diào)節(jié)劑種類（1）溶血性鏈球菌制劑（OK432）用減毒的全細胞、細胞壁、特異性抗原、非致病

性活微生物刺激患者免疫系統(tǒng)細胞因子如：G-CSF、MG-CSF、IFN2、TNF等。7、合成的免疫調(diào)節(jié)劑25例晚期黑色素瘤，腎癌OK432的作用

（增強免疫應答）干擾素（IFN）4%（JINPOKKIM，1992）14天后廣泛腫瘤組織衰退OK432+化療，對惡性胸腹水的療效最好，優(yōu)于單純化療或單純OK432（YHio，1999）減少抑制性機制，間接增強宿主對腫瘤免疫反應(MinoruMukai,1995)是一個分子家族，包括來源于巨嗜細胞的TNFα和來自淋巴細胞的TNFβ通過T細胞，B細胞，NK細胞，巨嗜細胞表面的受體而起作用香菇多糖云芝多糖黃氏多糖刺五加多糖聯(lián)合基因治療是目前基因治療的熱中性粒細胞淋巴細胞等來清除，放療治療后，產(chǎn)生的損傷或死亡腫瘤細胞。生物治療在綜合治療中的作用目前僅處于發(fā)展中的嬰兒期目前有越來越多的成功病例目前主要作輔助治療將逐漸成為腫瘤治療的第四手段人參花總皂苷冬蟲夏草生物治療在綜合治療中的作用目前僅處于89BRM

給何人用腫瘤特別小的“健康患者”治療時沒發(fā)病,具腫瘤高發(fā)率的患者手術、放療、化療使腫瘤減小到最小時最有效，阻止作用最小BRM給何人用腫瘤特別小的“健康患者”90BRM何時用手術后1~2周放療,化療前放療,化療中放療,化療后BRM何時用手術后1~2周91BRM的用量免疫活性多為鐘狀曲線應適量，多于、少于，活性均降低BRM的用量免疫活性多為鐘狀曲線92細胞因子(Cytokines)是由細胞產(chǎn)生的可溶蛋白（多肽），它們可以影響自身細胞（Autocine)或周圍細胞(Paracrine)的生長和代謝，是通過于細胞表面的相應受體而實現(xiàn)的。細胞因子(Cytokines)是由細胞產(chǎn)生的可溶蛋白（多肽93細胞因子(Cytokines)白細胞介素（interleukin)干擾素（IFN）腫瘤壞死因子（TNF）集落刺激因子（CSF）細胞因子(Cytokines)白細胞介素（interleu94白介素(Interleukin)特指由白細胞產(chǎn)生的可以調(diào)節(jié)其他白細胞反應的任何可溶性蛋白或糖蛋白物質目前以白介素命名的細胞因子已有15種IL2臨床應用的較多白介素(Interleukin)特指由白細胞產(chǎn)生的可以調(diào)節(jié)其95IL2一種133氨基酸的糖蛋白分子量15KD通過T細胞，B細胞，NK細胞，巨嗜細胞表面的受體而起作用IL2一種133氨基酸的糖蛋白96IL2StephenRosenberg(NCI)198512HDIL2/LAK25例晚期黑色素瘤，腎癌OR44%IL2StephenRosenberg(NCI)1997IL2應用時需注意的問體患者的免水平IL2的劑量應用方法綜合應用混合效應不良反應IL2應用時需注意的問體患者的免水平98干擾素（IFN）直接抗病毒增強組織相溶性抗原（MHC），腫瘤相關抗原（TAA）的表達增強NK細胞毒增強抗體依賴性細胞的細胞毒（ADCC）抗細胞增殖抗血管生成干擾素（IFN）直接抗病毒99干擾素（IFN）IFNαIFNβIFNγ干擾素（IFN）IFNα100IFNα劑量和有效病種

毛細胞白血病3MU/d7090慢粒白血病5MU/d4585低度NHL350MU/d2785多發(fā)性骨髓瘤512MU/d318惡性黑色素瘤520MU/d719腎癌520MU/d823Kaposi’s肉瘤350MU/d367內(nèi)分泌性胰腺腫瘤35MU/d3377類癌1224MU2040IFNα劑量和有效病種

毛細胞白血病101HDIL2/LAKRITUXAN

清除B淋巴細胞的多重機制不能切除的肝癌，介入化療+IL2+OK432，同時肌肉注射。術后5年生存率，OK432+化療36.一種133氨基酸的糖蛋白腫瘤轉移抑制基因nm23,將此基因轉染腫瘤細胞可延鏈球菌（OK432）假單孢菌惡性黑色素瘤520MU/d719(MinoruMukai,1995)本例說明基因治療需很好的載體一般是正常人體具備的基因?？鼓[瘤單克隆抗體抗細胞表面表記抗體OK-432的臨床應用抗腫瘤單克隆抗體抗細胞表面表記抗體與纖維蛋白原混合瘤內(nèi)注射（Takushimondon1992）LAK細胞TIL細胞TAK細胞骨髓干腺癌Ⅰ、Ⅱ期分別為71.美賓西法尼亞大學基因治療死亡一例輸注38萬億個腺瘤毒顆粒，企圖在肝臟得到烏氨酸甲酰胺轉移酶的基因表達，以糾正遺傳酶缺陷瘤，但僅有1%轉基因達到靶細胞，未見基因表達。給予機體某些物質集落刺激因子（CSF）腫瘤壞死因子（TNF）是一個分子家族，包括來源于巨嗜細胞的TNFα和來自淋巴細胞的TNFβ對腫瘤細胞有殺傷，對正常細胞無礙對不同腫瘤差異很大HDIL2/LAK腫瘤壞死因子（TNF）是一個分子家族，包102集落刺激因子（CSF）

ColonyStimulatingFactor(CSF)是一組體內(nèi)，體外促進祖細胞增殖，分化為各種成熟細胞的低分子量糖蛋白集落刺激因子（CSF）

ColonyStimulating103集落刺激因子（CSF）

IL3(multiCSF)GMCSFGCSFMCSFEPOTPO集落刺激因子（CSF）

IL3(multiCSF)104腫瘤的生物治療實用版課件105腫瘤的生物治療實用版課件106TPO的分子結構TPO的分子結構107TPO的作用部位TPO的作用部位108體細胞目的增加免疫的識別，對腫瘤細胞的攻擊種類LAK，IVS，TIL機制不很清楚體細胞目的增加免疫的識別，對腫瘤細胞的攻擊109抗體介導的免疫抗體介導的免疫110單抗治療的局限性對腫瘤非絕對特異性腫瘤內(nèi)部抗原的異質性人抗小鼠抗體反應（HAMA）到達靶位的量有限循環(huán)中游離抗原的阻斷無細胞殺傷效能單抗治療的局限性對腫瘤非絕對特異性111提高單抗療效的方法基因工程抗體雙功能抗體抗獨特型抗體放射性標記抗體免疫毒素提高單抗療效的方法基因工程抗體11202）（Tanaka等，1994）FDA1998年9月批準通過5%（Kyoto實驗組，1992）1966年，Okamoto等從A組溶血性鏈球菌Su珠（StreptococcusPyogenesSustrain）在Bernheimer氏基礎培養(yǎng)基中培養(yǎng)并經(jīng)青霉素G與45度熱處理后凍干的制劑美賓西法尼亞大學基因治療死亡一例輸注38萬億個腺瘤毒顆粒，企圖在肝臟得到烏氨酸甲酰胺轉移酶的基因表達，以糾正遺傳酶缺陷瘤，但僅有1%轉基因達到靶細胞，未見基因表達。用某些物質或手段，糾正靶細胞中的基因或基因產(chǎn)物腎癌520MU/d823改變腫瘤細胞的特點，增強其免疫原性,改變轉移方式,或使細胞對免疫殺傷機制或細胞毒藥物更敏感美KaplanCancerCenter用神經(jīng)苷脂黑色素瘤疫苗，中性粒細胞淋巴細胞等來清除，放療治療后，產(chǎn)生的損傷或死亡腫瘤細胞。目前以白介素命名的細胞因子已有15種生物治療在綜合治療中的作用從小劑量開始，逐漸加量，可減少發(fā)熱一般是正常人體具備的基因。OK-432聯(lián)合放療治療食管癌（1）自殺基因：將某些細菌及病毒特有的藥物敏感基因轉導入腫瘤細胞，而達到治療腫瘤的目的，可以和放療、免疫基因治療聯(lián)合應用，是較為有效和臨床應用很有前景的基因方法。從小劑量開始，逐漸加量，可減少發(fā)熱特異性主動免疫治療：用自體腫瘤或異體同一組織學類

型的腫瘤提取物作為瘤苗免疫癌癥患者構成腫瘤的特異

性免疫治療RituxanHerceptin目前的制劑02）（Tanaka等，1994）RituxanHercep113RITUXANFDA1997年批準通過作用靶點表面標記CD20的B細胞作用機制誘導ADCC，補體依賴性細胞毒性，凋亡48%的復發(fā)/化療抗拒的NHL有效RITUXANFDA1997年批準通過114RITUXAN

清除B淋巴細胞的多重機制MALIGNANTBCELLKILLERCELLCOMPLEMENTRITUXANRITUXANRITUXAN

清除B淋巴細胞的多重機制MALIGNANTK115RITUXAN

的有效率RITUXAN

的有效率116Herceptin

（荷塞停）美國基因技術公司生產(chǎn)的rhuMAbp185HER2FDA1998年9月批準通過作用靶點具有HER2基因過度表達的腫瘤細胞乳腺癌1/3為HER2過度表達Herceptin

（荷塞停）美國基因技術公司生產(chǎn)的rhuM117菌類及其有效成分菌類及其有效成分118

將腫瘤疫苗給患者進行免疫接種，以激發(fā)機體對腫瘤的特異性免疫反應，排斥腫瘤，是屬于主動免疫。研制和開發(fā)新型有效的腫瘤疫苗是近幾年腫瘤免疫治療的熱點。

腫瘤疫苗作用腫瘤疫苗作用119

通過基因重組技術，將目的基因導入受體細胞而制備

的疫苗，如源非特異性或特異性抗原（如CEA、

PSA……）導入腫瘤細胞提高其抗原性。腫瘤細胞疫苗

用減毒的全細胞、細胞壁、特異性抗原、非致病

性活微生物刺激患者免疫系統(tǒng)腫瘤基因工程疫苗類型通過基因重組技術，將目的基因導入受體細胞而制備

的疫苗，120種類卡介苗（BCG）短小棒狀桿菌（CP）溶血性鏈球菌制劑（OK432）鏈霉菌制劑（bestatin）其它種類卡介苗（BCG）121臨床應用美KaplanCancerCenter用神經(jīng)苷脂黑色素瘤疫苗，治療15例HLA-A2+黑色素瘤患者，12-26月無復發(fā)，HLA-A2—者3-5個月內(nèi)復發(fā)許多I、II期實驗，使部分患者得到CR、PR，且無毒性反應，生存長達數(shù)年現(xiàn)已進入III期臨床實驗臨床應用美KaplanCancerCenter用神經(jīng)苷122OK432

來源1966年，Okamoto等從A組溶血性鏈球菌Su珠（StreptococcusPyogenesSustrain）在Bernheimer氏基礎培養(yǎng)基中培養(yǎng)并經(jīng)青霉素G與45度熱處理后凍干的制劑

OK432

來源1966年，Okamoto等從A組溶血性鏈123OK432的作用

（細胞毒性）細胞毒性淋巴細胞（CTL）自然殺傷細胞（NK）自體腫瘤殺傷細胞（ATK）單核細胞和巨噬細胞嗜中性細胞淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK）抗體依賴細胞毒性（KCell）OK432的作用

（細胞毒性）細胞毒性淋巴細胞（CTL）124OK432的作用

（誘生細胞因子）IFNα、β、γIL1、2CSFTNFα、β自然殺傷細胞活化因子（NKCP）單核細胞細胞毒性因子（MCF）噬中性細胞活化因子（NAF）粒細胞細胞毒性因子（GCF）OK432的作用

（誘生細胞因子）IFNα、β、γ125OK432的作用

（增強免疫應答）PBL及T細胞數(shù)增加對絲裂原的淋巴細胞轉化增強抑制性T細胞（Ts）減少抑制性巨細胞減少產(chǎn)生抗體激活補體OK432的作用

（增強免疫應答）PBL及T細胞數(shù)增加126OK432的作用

（其它）防止癌轉移免疫調(diào)節(jié)放、化療的骨髓保護與化療的協(xié)同作用直接殺傷癌細胞OK432的作用

（其它）防止癌轉移127OK-432的臨床應用單一用藥有抗癌作用與放、化療及手術合用與其它BRMs聯(lián)合使用，具有協(xié)同作用OK-432的臨床應用單一用藥有抗癌作用與放、化療及手術合用128對癌性胸腔積液有效率88.5%，化療組（對照）有效率53.9%（上海廖美琳等，1994）對卵巢癌腹水有效率85%（遼寧馬晶等）OK432+化療，對惡性胸腹水的療效最好，優(yōu)于單純化療或單純OK432（YHio，1999）OK432+IL2，治療胃癌腹水，有效率81%（Yamaguehi,1995)

OK-432治療癌性滲出液對癌性胸腔積液有效率88.5%，化療組（對照）有效率53129Ⅲ期術前瘤體內(nèi)注射，5年生存率47.7%，對照組27.5%（P=0.02）（Tanaka等，1994）Ⅲ期術后OK432+化療組5年生存率45.3%，明顯高于手術+化療組29.8%及單手術組24.4%（JINPOKKIM，1992）胃癌術后5年生存率，口服OK43262.9%，皮內(nèi)注射OK43279.5%，對照組59.5%（Kyoto實驗組，1992）胃癌根治術后，5年生存率FAM+OK43262%，單FAM52%（P=0.04），對Ⅲ期差異明顯（SiYoungKim,1998)OK-432治療胃癌Ⅲ期術前瘤體內(nèi)注射，5年生存率47.7%，對照組27.5130放療前及放療后2周，腫瘤及周邊部位注射OK4321mg(10KE)常規(guī)放療CR70.0%（49/70），有效率100%全組5年生存率33.1%,CR組44.9%，<5CM59.9%，510cm37.9%(MinoruMukai,1995)OK-432聯(lián)合放療治療食管癌（1）放療前及放療后2周，腫瘤及周邊部位注射OK4321mg131放射治療對腫瘤細胞扮演“攻擊者”；OK-432做為“清潔工”，誘導許多效應細胞；中性粒細胞淋巴細胞等來清除，放療治療后，產(chǎn)生的損傷或死亡腫瘤細胞。OK-432同時是放療保護劑，能減輕放療引起的副反應OK-432的局部應用聯(lián)合放射治療在提高腫瘤放療的完全反應（CR）率上起著引導激發(fā)作用OK-432聯(lián)合放療治療食管癌（2）(MinoruMukai,1995)OK-432的局部應用聯(lián)合放射治療在提高OK-432聯(lián)合放療132術后，3年生存率，OK432+化療76.2%，化療37.5%（P<0.05）；腺癌Ⅰ、Ⅱ期分別為71.4%和53.3%，Ⅲ、Ⅳ期無差異（Yohatanabe,1984)術后5年生存率，OK432+化療36.3%，單化療16.9%（P<0.01），鱗癌有顯著性差異，腺癌無顯著性差異（YohWatanabe,1987)OK-432治療肺癌術后，3年生存率，OK432+化療76.2%，化療37.133不能切除的肝癌，介入化療+IL2+OK432，同時肌肉注射。反應率58.3%，2年生存率52%。有反應者2年生存率80%（MasaakiOka,1994)不能切除肝癌，TIE治療2年生存率86%，3ySR23%（岸健太郎，1995）肝轉移癌，用