《論新冠疫情對(duì)我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的影響【論文】》

8899論新冠疫情對(duì)我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的影響目錄38261.緒論 514602.新型冠狀肺炎病毒的簡(jiǎn)介 5163503.生物制藥目前在新型冠狀肺炎中的應(yīng)用現(xiàn)狀 5148473.1瑞德西韋的應(yīng)用 557853.2氯喹/羥氯喹的應(yīng)用 6222313.3IL-6單抗的應(yīng)用 6297093.4干擾素的應(yīng)用 7321443.5利巴韋林的應(yīng)用 7201843.6洛匹那韋的應(yīng)用 895323.6其他藥物的應(yīng)用 8185064.結(jié)論 87585參考文獻(xiàn) 9目的：探討在新型冠狀病毒肺炎疫情下生物制藥產(chǎn)業(yè)目前的狀況和未來(lái)的發(fā)展?jié)摿?，探討?duì)新型冠狀病毒肺炎的部分有效藥物的效果。方法：查閱相關(guān)文獻(xiàn)，收集關(guān)于本次新型冠狀病毒肺炎疫情的信息，整理出來(lái)，對(duì)生物制藥相關(guān)的現(xiàn)狀和發(fā)展進(jìn)行分析。結(jié)果：在本次新型冠狀肺炎的治療中，生物制品運(yùn)用較多，為抗擊新型冠狀肺炎做出了卓越的貢獻(xiàn)，包含IL-6單抗，瑞德西韋等藥品結(jié)論：此次對(duì)抗新型冠狀病毒肺炎疫情中生物制品運(yùn)用較多，但由于此前并未做過(guò)嚴(yán)密的相關(guān)研究，在藥品的運(yùn)用中仍存在運(yùn)用不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牡胤?。關(guān)鍵詞：新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）；生物制藥；IL-6單抗1.緒論生物制藥包括蛋白質(zhì)類(lèi)藥物、酶類(lèi)、核酸類(lèi)、激素類(lèi)、抗體類(lèi)、細(xì)胞因子類(lèi)等由生物體內(nèi)本身存在的物質(zhì)，是人體內(nèi)調(diào)節(jié)自身的中藥物質(zhì)。生物藥品用于診斷，預(yù)防，控制甚至消除傳染病和保護(hù)人類(lèi)健康?？翟谘娱L(zhǎng)生活中起著越來(lái)越重要的作用。目前，人類(lèi)生活的60％以上科技成果在制藥行業(yè)中的集中應(yīng)用，如免疫血清、臨床化學(xué)檢驗(yàn)試劑、微生物檢驗(yàn)試劑等生物制品，引起了制藥行業(yè)的重大變化[1，2,3]。生物技術(shù)制藥的飛速發(fā)展。近年來(lái)，我國(guó)的藥品市場(chǎng)需求旺盛，規(guī)模持續(xù)增長(zhǎng)，制藥行業(yè)繼續(xù)快速增長(zhǎng)。近年來(lái)政府在衛(wèi)生方面的投資已逐步每年增加，衛(wèi)生支出在國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值中的比重也穩(wěn)步上升。生物制藥在過(guò)去的2020年初爆發(fā)的新型冠狀肺炎中，生物制藥在其中發(fā)揮了巨大的作用[2]。2.新型冠狀肺炎病毒的簡(jiǎn)介自2019年末在我國(guó)湖北地區(qū)武漢市爆發(fā)的一種引起新型冠狀病毒肺炎（COVID-19），新型冠狀病毒在人群中的傳播途徑主要為飛沫傳播，臨床癥狀為發(fā)熱、干咳、流鼻涕、伴隨腹瀉等消化系統(tǒng)的癥狀，截止2020年1月全球累計(jì)COVID-19患者已經(jīng)超過(guò)1億人次，全球總計(jì)死亡率高達(dá)2.147%，我國(guó)累計(jì)確診的患者超十萬(wàn)人，死亡率達(dá)4.799%。藥學(xué)臨床上對(duì)于COVID-19的研究藥物也有相應(yīng)的進(jìn)展，在病毒靶向藥物、免疫制劑以及蛋白酶抑制劑總均對(duì)COVID-19病毒有抑制作用，本次治療中常用的有瑞德西韋、IL-6抑制劑、氯喹等[4]。感染了新的冠狀病毒性肺炎，炎癥性T細(xì)胞和炎癥有癥狀的單核巨噬細(xì)胞被迅速激活。通過(guò)激活粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL-6途徑，免疫細(xì)胞分泌的大量促炎因子會(huì)導(dǎo)致正反饋回路和過(guò)度的擴(kuò)增突破閾值失控后，它將最終導(dǎo)致了炎性因子的風(fēng)暴。炎性因子風(fēng)暴破壞肺泡上皮細(xì)胞，引起大量肺部炎癥性細(xì)胞和組織滲出液體，導(dǎo)致氣體交換受阻，繼而導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征?；颊咦罱K發(fā)展為呼吸衰竭或多器官衰竭，危及生命[5]。3.生物制藥目前在新型冠狀肺炎中的應(yīng)用現(xiàn)狀3.1瑞德西韋的應(yīng)用核苷類(lèi)似物瑞德西韋（Remdesivir）是腺嘌呤衍生物氨基磷酸酯的前藥，通過(guò)各新的病毒RNA相結(jié)合導(dǎo)致病毒的生長(zhǎng)終止。在體外實(shí)驗(yàn)中，瑞德西韋對(duì)RNA病毒具有廣譜耐藥性。較低劑量的環(huán)磷酰胺更易于藥物治療[6-7]。此外，當(dāng)在Vero細(xì)胞系中篩選抗新的冠狀病毒藥物時(shí)，會(huì)將β-D-N4-羥基胞苷（NHC）與瑞姆昔韋進(jìn)行比較。NHC的IC50=0.3mol·L-1，比Radixivir的IC50=0.77mol·L-1低。當(dāng)治療被SARS-CoV或MERS-CoV感染的小鼠時(shí)，NHC的前藥β-4-羥基胞嘧啶5'-異丙酯（EIDD-2801）也顯示出抗病毒活性[8]。EIDD-2801可以減輕小鼠的體重減輕和肺出血。同時(shí)，它抑制病毒在肺組織中的復(fù)制并改善小鼠的肺功能。在目前公開(kāi)的瑞地昔韋臨床試驗(yàn)報(bào)告中，瑞地昔韋可以縮短病程，使治療患者恢復(fù)得更快，并改善醫(yī)院的周轉(zhuǎn)率。但是，它并不能降低死亡率。這可能是由于瑞德西韋抑制RNA聚合酶活性以控制病毒復(fù)制并減少病毒載量的能力有限。在重癥患者中，由于病毒載量過(guò)高，因此，瑞德西韋不能顯著降低病死率[5]。2020年5月2日，美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)了瑞德西韋的緊急使用許可，以治療COVID-19進(jìn)行臨床治療。一般推薦在用藥治療的第一天使用200mg，王后100mg，qd（9-13d）。其中可能出現(xiàn)ALT的升高，血壓降低等，嚴(yán)重者出現(xiàn)心臟驟停等嚴(yán)重的SAE[9-10]。3.2氯喹/羥氯喹的應(yīng)用在21世紀(jì)初爆發(fā)的SARS病毒的治療中由于氯喹具有很高的經(jīng)濟(jì)性和安全性，氯喹也有所應(yīng)用。早期研究發(fā)現(xiàn)，氯喹可以改變PH值，并防止血漿中細(xì)胞的樹(shù)突狀細(xì)胞被激活，從而抑制冠狀病毒的侵襲。如今，在新的冠狀病毒的現(xiàn)狀下，臨床實(shí)踐中極度缺乏可用藥物。在最近的研究中，已表明磷酸氯喹對(duì)新型冠狀病毒性肺炎具有更有效和安全的作用，并且在相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)中在各種器官中具有長(zhǎng)效作用。面對(duì)這種突然的流行，該國(guó)已重新開(kāi)始生產(chǎn)舊藥氯喹，并開(kāi)發(fā)了適合新時(shí)代的新劑型[11]。氯喹是一種免疫抑制劑，通過(guò)增加病毒或病毒所需的內(nèi)體的pH值來(lái)干擾病毒顆粒及其細(xì)胞表面受體的結(jié)合，在病毒復(fù)制的早期階段破壞病毒，并干擾病毒包裝由pH依賴性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)，并干擾翻譯后病毒。蛋白質(zhì)修飾。氯喹還可以通過(guò)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用于免疫系統(tǒng)，并調(diào)節(jié)促炎性細(xì)胞因子。在Vero細(xì)胞系上，氯喹可能抑制病毒表面受體與血管緊張素酶2的結(jié)合，發(fā)揮抗SARS-CoV的作用。在三項(xiàng)報(bào)道的氯喹/羥基氯喹的臨床試驗(yàn)中，ChenZhaowei[12,13,14]等人相信羥氯喹治療可以縮短臨床恢復(fù)期，緩解發(fā)燒和咳嗽癥狀，并顯著改善肺炎的表現(xiàn)。在另一份報(bào)告中，患者接受羥氯喹后，實(shí)驗(yàn)組的病毒載量顯著降低，并且病毒載量也低于以前的文獻(xiàn)報(bào)道。然而，在Barbosa等人的研究中，沒(méi)有施用羥氯喹?？梢悦黠@改變淋巴細(xì)胞的水平。與僅僅只接受相應(yīng)癥狀的支持治療的患者相比較予以羥氯喹給藥組更傾向于使嗜中性白細(xì)胞對(duì)淋巴細(xì)胞的百分比惡化，并具有更高的插管風(fēng)險(xiǎn)[15]。3.3IL-6單抗的應(yīng)用在臨床治療中，抗IL-6R藥物Tocilizumab等免疫抑制劑可以減輕重癥患者的發(fā)燒，恢復(fù)CPR并改善淋巴細(xì)胞減少癥[16-17]，并且對(duì)改善重癥患者的臨床癥狀具有顯著作用。但是在使用IL-6時(shí)，抑制劑的過(guò)程可能會(huì)加劇病毒感染。如何平衡免疫抑制劑藥物，抗病毒免疫反應(yīng)和控制炎癥反應(yīng)的負(fù)面影響，評(píng)估患者的免疫狀況和病毒載量，并仔細(xì)控制使用時(shí)間，有必要進(jìn)一步關(guān)注。立即，Tocilizumab的抗不良作用（感染的主要原因）Tocilizumab，肝功能和血脂異常。托珠單抗5項(xiàng)III期雙盲對(duì)比及其推遲長(zhǎng)期安全性研究報(bào)告感染風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù)量不斷增加。同時(shí)對(duì)比和使用由Tocilizumab領(lǐng)導(dǎo)的患者Toc-ilizumab血液學(xué)，TocilizumabTocilizumab患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)，患者肝平行高膽固醇和血脂人參（膽固醇，低密度脂蛋白，高密度）脂蛋白，甘油三酸酯甜油）增加[18]。托珠單抗在針對(duì)出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴的新型冠狀肺炎患者中積極應(yīng)用，此前托珠單抗唄FDA批準(zhǔn)應(yīng)用在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（中重度）的臨床治療中，在由T細(xì)胞引導(dǎo)的CRS中也有所應(yīng)用[19]。推薦應(yīng)用劑量為成人8mg/Kg，此前托珠單抗在臨床應(yīng)用中表現(xiàn)出的不良反應(yīng)包含腹痛、蜂窩組織炎、頭暈、肝功能損傷、呼吸困難、胃痛等癥狀。托珠單抗的作用機(jī)制相對(duì)應(yīng)的不完全清楚，早輔助性T細(xì)胞分泌的相應(yīng)IL-17中發(fā)現(xiàn)，IL-6對(duì)其分化及維持起促進(jìn)作用，由此能破壞胃腸道的黏膜屏障，導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)。在托珠單抗的應(yīng)用中常與甲氨蝶呤相合并用藥會(huì)導(dǎo)致肝復(fù)合升高，ALT及AST對(duì)應(yīng)值超標(biāo)的患者在治療方案選擇時(shí)慎用托珠單抗。在63例患者予以托珠單抗治療，其中51例患者的CRP、D-二聚體水平顯著下降，沒(méi)有中重度的不良反應(yīng)事件發(fā)生，并報(bào)道了托珠單抗和死亡率之間的降低關(guān)系[20-21]。3.4干擾素的應(yīng)用病毒感染細(xì)胞后，宿主細(xì)胞可以合成并分泌干擾素。干擾素干擾病毒復(fù)制以增強(qiáng)鄰近細(xì)胞的抗病毒能力。目前，抗病毒治療在臨床上的應(yīng)用使用的干擾素主要是α-干擾素（interferon,

IFN），可以被病毒感染[22]。細(xì)胞的特定受體激活抗病毒蛋白基因并前進(jìn)并合成多種抗病毒蛋白?？共《镜鞍卓梢郧袛嗖《竞怂岬膹?fù)制，抑制病毒蛋白合成，抑制病毒轉(zhuǎn)錄從而抑制病毒復(fù)制。IFN-α也具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)劑節(jié)點(diǎn)功能，可以激活自然殺傷細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞細(xì)胞，增強(qiáng)宿主的免疫防御功能。研究發(fā)現(xiàn)干擾素SARS和MERS均具有抗病毒作用，IFN-α或Beta干擾素和其他抗疾病藥物（例如利巴韋林，洛匹那韋，利托那韋的各種組合已用于治療SARS或MERS病人。體內(nèi)和體外研究表明，利巴韋林和IFN-α聯(lián)合使用合作可能會(huì)產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，IFN-α可以減少感染初期的病毒載量，幫助緩解癥狀并縮短病程。考慮到干擾素可增加患者呼吸道粘膜中的病毒清除效果，指南建議COVID-19患者使用IFN-α500萬(wàn)U/m2,bid，霧化吸入療法。在使用了IFN-α的患者中可能出現(xiàn)發(fā)熱、乏力等癥狀，并且會(huì)加重神經(jīng)系統(tǒng)方面的相關(guān)疾病，如抑郁、躁郁等。在使用INF-α使用中藥注意和華法林、氯氮平等藥品的使用，避免藥物間的相互作用[23-24]。3.5利巴韋林的應(yīng)用另外，利巴韋林也是一個(gè)用于治療COVID-19的候補(bǔ)藥，在某項(xiàng)研究報(bào)告中顯示，干擾素β-1b、洛匹那韋/利托那韋和利巴韋林的“三聯(lián)療法”在COVID-19廣泛用于COVID-19的早期經(jīng)驗(yàn)性治療，但利巴韋林存在著較多的不良反應(yīng)癥狀，禁忌癥較多，尤其是孕婦，利巴韋林可能會(huì)導(dǎo)致出生的胎兒致畸，利巴韋林對(duì)全身的機(jī)體功能都可能會(huì)造成傷害，在變態(tài)反應(yīng)和血液系統(tǒng)損害中顯得尤為嚴(yán)重，對(duì)于出現(xiàn)貧血等癥狀的患者，一般來(lái)說(shuō)，這些癥狀停藥即會(huì)消失，對(duì)于利巴韋林對(duì)COVID-19的治療的有效性、安全性還有待研究[25]。3.6洛匹那韋的應(yīng)用洛匹那韋通常與利托那韋合用，利托那韋能抑制細(xì)紋細(xì)胞色素P450延長(zhǎng)洛匹那韋的半衰期，體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明洛匹那韋/利托那韋可以抑制冠狀病毒復(fù)制[26]。在治療SARS時(shí)，香港學(xué)者發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)使用利巴韋林相比，洛匹那韋/利托那韋合用接受利巴韋林治療的患者患有較低的急性呼吸窘迫綜合征簽發(fā)（急性呼吸系統(tǒng)綜合癥，ARDS）出生率或死亡風(fēng)險(xiǎn)。最近的系統(tǒng)審查顯示，Pinavir/ritonavir的抗冠狀病毒作用主要表現(xiàn)在在感染的早期階段，它可以降低患者死亡率并減少糖皮質(zhì)激素消費(fèi)，但如果錯(cuò)過(guò)了早期治療窗口，則冠狀病毒在感染后階段應(yīng)用不會(huì)有明顯的治療效果[27-28]。來(lái)自韓國(guó)的1例COVID-19患者在發(fā)病的第4天開(kāi)始接受洛匹那韋400mg和利托那韋100mg治療，服藥第11天出現(xiàn)癥狀癥狀開(kāi)始改善；另一名韓國(guó)COVID-19患者住院在第8天（發(fā)病的第10天）開(kāi)始服用lopinavir/ritonavir（200mg/50mg），從給藥第二天起，冠狀病毒載量開(kāi)始衰落[15]。隨機(jī)，開(kāi)放和參考測(cè)試（中國(guó)臨床測(cè)試注冊(cè)號(hào)：ChiCTR20002,908），洛匹那韋/利托那韋的評(píng)估在住院患者中治療COVID-19感染的療效和安全性。納入160名患者，每組80名患者。干預(yù)組以標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理為基礎(chǔ)在口服洛匹那韋/利托那韋（400mg/100mg）的基礎(chǔ)上，中標(biāo)，連續(xù)服藥14天，結(jié)果表明當(dāng)臨床癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)在時(shí)間和死亡率方面，與對(duì)照組相比沒(méi)有顯著差異[29-30]。3.6其他藥物的應(yīng)用近來(lái)有研究表現(xiàn)，患有重癥COVID-19的患者，有一種目前最有效最快捷的治療方案，是使用含抗體的血漿被動(dòng)治療，但這中治療方案對(duì)于患者擁有比較好的身體功能有著重要要求，也就是對(duì)于機(jī)體的靶組織有著比嚴(yán)格的要求[31]。在韓國(guó)一些機(jī)構(gòu)的直接對(duì)新型冠狀病毒RNA的研究中，對(duì)新型冠狀病毒的真面目的揭露提供了一定的經(jīng)驗(yàn)幫助，在荷蘭的某研究團(tuán)隊(duì)的研究中，他們的研究提示了人的腸道上皮細(xì)胞可能是這個(gè)病毒的靶點(diǎn)[32]。結(jié)論新型冠狀肺炎愛(ài)我國(guó)已經(jīng)取得了階段性的勝利，但國(guó)外的新型冠狀病毒的形勢(shì)仍很?chē)?yán)峻，形勢(shì)不容樂(lè)觀，目前國(guó)內(nèi)予以疫苗的注射來(lái)預(yù)防感染新型冠狀肺炎病毒后導(dǎo)致的嚴(yán)重危及生命的可能，但對(duì)于病毒的整體預(yù)防仍不能予以松懈，針對(duì)國(guó)外發(fā)生的病毒變異仍是高危因素，針對(duì)COVID-19的研究特別針對(duì)生物制品的研究仍需進(jìn)一步的探索。參考文獻(xiàn)[1]崔德福．《藥劑學(xué)》．人民衛(wèi)生出版社．2008.[2]魯曉擘，唐莉，沙尼亞·尼亞孜，等.新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的最新研究進(jìn)展[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2020，4（43）：398-402.[3]李輝，王業(yè)明，徐九洋，等．２０１９新型冠狀病毒抗病毒治療有藥可期［Ｊ］．中華結(jié)核和呼吸雜志，２０２０，４３（３）：１７０－１７２．[4]ChanJFW，ChanKW，KaoRYT，etal．BroadspectrumantiviralsfortheemergingMiddleeasterespiratorysyndromecoronavirus[J].Jinfect，2013,67（6）：606-616[5]李鶴，譚曉川，姜棟，等．冠狀病毒及其治療藥物研究進(jìn)展［J］．中國(guó)藥學(xué)雜志.[6]中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)．新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第七版）[7]江華，鄧洪飛，王宇，等．洛匹那韋／利托那韋（ＬＰＶ／ｒ）用于２０１９新型冠狀病毒肺炎的治療可能性：基于既往冠狀病毒肺炎研究的快速系統(tǒng)評(píng)價(jià)［Ｊ］．中華急診醫(yī)學(xué)雜志，２０２０，２９（２）：１８２－１８６．[8]LimJ,JeonS，ShinHY.CaseoftheindexpatientwhocausedtertiarytransmissionofCoronavirusDisease2019inKorea：theapplicationoflopinavir/ritonavirforthetreatmentofCOVID-19pneumoniamonitoredbyquantitativeRT-PCR[J].JKoreanMedSci，2020,35（6）：e79.[9]龐文淵，王喬羽，趙志剛．新型冠狀病毒肺炎的藥物治療方案及研究進(jìn)展［Ｊ］．臨床藥物治療雜志，２０２０，１８（２）：２４－２９．[10]喬歡，孫超．潛在抗冠狀病毒藥物瑞德西韋研究進(jìn)展［Ｊ］．中國(guó)新藥與臨床雜志，２０２０，３９（３）：１４１－１４５．[11]李小絲，張家興，周曉波，等．治療新型冠狀病毒肺炎藥物現(xiàn)有證據(jù)的文獻(xiàn)分析［Ｊ］．中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，２０２０，２０（３）：２６２－２６７．[12]］黃琪．李蘭娟院士團(tuán)隊(duì)發(fā)布：這兩種藥能有效抑制新型冠狀病毒［ＥＢ／ＯＬ］．（２０２０－０２－０４）［２０２０－０３－１５］[13]劉茜,王榮帥,屈國(guó)強(qiáng),等.新型冠狀病毒肺炎死亡尸體系統(tǒng)解剖大體觀察報(bào)告[Ｊ].法醫(yī)學(xué)雜志,２０２０,３６(１):２１－２３.[14]中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心.ＣＯＶＩＤ-１９臨床試驗(yàn)[ＤＢ/ＯＬ].[２０２０-０７-０４].[15]ALFＲEIJATM，HABIBIM，BHATIAP，etal．Severehepatitisassociatedwithtocilizumabinapatientwithrheumatoidarthritis［J］．Ｒheumatology(Oxford)，2013，52(7):1340－1341．[16]KOMUＲAT，OHTAH，NAKAIＲ，etal．Cytomegalovirusreac-tivationinducedacutehepatitisandgastricerosionsinapatientwithrheumatoidarthritisundertreatmentwithananti-IL-6recep-torantibody，tocilizumab［J］．InternMed，2016，55(14):1923－1927．[17]HAYAKAWAM，IZUMIK，HIGASHIDA-KONISHIM，etal．Tocilizumab-inducedpsoriasis-likeeruptionresolvedbyshorten-ingthedoseintervalinapatientwithrheumatoidarthritis:acase-basedreview［J］．ＲheumatolInt，2019，39(1):161－166．[18]張亞美，張穎，徐姝，等．托珠單抗致腹痛臨床病例分析［J］．解放軍藥學(xué)FＲECHTM，HUDSONM．Protectiveroleofinterleukin-6insys-temicsclerosisgastrointestinaltractinvolvement:casereportandreviewoftheliterature［J］．ClinExpＲheumatol，2015，33(Sup-pl91):S179－S181．報(bào)，2018，34(2):191－192．[19]］DELGIOＲNOＲ，IODICEA，MANGASC，etal．New-onsetcu-taneoussarcoidosisundertocilizumabtreatmentforgiantcellarte-ritis:aquasi-paradoxicaladversedrugreaction．Casereportandliteraturereview［J］．TherAdvMusculoskeletDis，2019，11(3):1－6．[20]TEＲADAY，KAMOIK，OHNO-MATSUIK，etal．TreatmentofrheumatoidarthritiswithbiologicsmayexacerbateHTLV-1-asso-ciatedconditions:acasereport［J］．Medicine(Baltimore)，2017，96(6):1－5．[21]陳碧珊，陳吉生．托珠單抗在新型冠狀病毒肺炎的應(yīng)用研究探討［J］．今日藥學(xué)，2020，30(4):225－228．[22]］MCCLAINK，ESTＲOVZ，CHENH，etal．Chronicneutropeniaofchildhood:frequentassociationwithparvovirusinfectionandcorrelationswithbonemarrowculturestudies［J］．BrJHaema-tol，1993，85(1):57－62．[23]PONTJ，PUCHHAMMEＲ-STCKLE，CHOTTA，etal．Ｒe-currentgranulocyticaplasiaasclinicalpresentationofapersistentparvovirusB