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文檔簡介
新藥研發(fā)的藥理
毒理研究操作要點(diǎn)概述申報資料的基本要求(化藥)一、概述
〖新藥評價的核心〗
↑↑↑
毒理學(xué)藥理學(xué)藥學(xué)
(臨床安全性)(臨床藥理學(xué))
安全有效質(zhì)量可控
有效或高于有效是否有效吸收
劑量對主要生理為何有效分布
系統(tǒng)的影響(協(xié)同、相加)轉(zhuǎn)化、排泄
其它藥理作用量效關(guān)系體內(nèi)變化規(guī)律
發(fā)現(xiàn)新用途時效關(guān)系優(yōu)選給藥方案
毒理研究參考作用機(jī)理臨床合理用藥
毒理研究參考藥理毒理研究
(組方的必要性)(指導(dǎo)與參考)
藥理學(xué)一般/安全藥理學(xué)
主要藥效學(xué)
藥代動力學(xué)
----------------------------------------------------------
致癌性遺傳毒性
生殖毒性
局部耐受性、過敏、依賴性、免疫毒性光敏和其它試驗(yàn)等
了解毒性反應(yīng)劑量、時間、強(qiáng)度、癥狀、靶器官及可逆性等,為臨床方案提供參考、預(yù)測出現(xiàn)的毒性反應(yīng),制訂臨床防護(hù)措施、保證受試者用藥安全
毒理學(xué)局部用藥毒性全身用藥毒性急性毒性長期毒性特殊毒性目的藥理毒理在新藥研究中的地位為藥學(xué)研究提供生物學(xué)支持為臨床研究提供參考依據(jù)決定進(jìn)入臨床研究的重要依據(jù)之一藥理毒理與其它研究的關(guān)系藥理毒理與藥學(xué)建立在藥學(xué)研究的基礎(chǔ)上藥學(xué)影響因素:純度、理化特性、劑型等質(zhì)量控制:工藝、質(zhì)控和標(biāo)準(zhǔn)等藥理毒理與其它研究的關(guān)系
藥理毒理與臨床
藥理毒理研究必須了解擬臨床用藥情況為臨床研究提供必不可少的依據(jù)可依臨床需要,隨時配合進(jìn)行研究
評價新藥的安全、有效最終在臨床藥理與毒理
藥理通常先于毒理研究毒理試驗(yàn)設(shè)計(jì)必須依據(jù)藥效劑量二、、技技術(shù)術(shù)要要求求藥理理試試驗(yàn)驗(yàn)設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)要要點(diǎn)點(diǎn)毒理理試試驗(yàn)驗(yàn)設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)要要點(diǎn)點(diǎn)藥理理試試驗(yàn)驗(yàn)設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)要要點(diǎn)點(diǎn)非臨臨床床藥藥理理學(xué)學(xué)研研究究涉涉及及的的內(nèi)內(nèi)容容主要要藥藥效效學(xué)學(xué)((含含作作用用機(jī)機(jī)制制))一般般((安安全全))藥藥理理學(xué)學(xué)藥代代動動力力學(xué)學(xué)來源源::原原料料、、制制劑劑、、批批號號配制制::純純度度、、含含量量((效效價價))、、溶溶媒媒、、終終濃濃度度、、儲儲存存基本本情情況況::來來源源、、種種屬屬、、品品系系、、合合格格證證、、飼飼養(yǎng)養(yǎng)條條件件動物物情情況況::體體重重、、性性別別、、數(shù)數(shù)量量、、實(shí)驗(yàn)驗(yàn)環(huán)環(huán)境境::飼飼養(yǎng)養(yǎng)和和居居住住條條件件、、溫溫度度、、光光線線基本本情情況況::儀儀器器設(shè)設(shè)備備和和試試劑劑來來源源、、批批號號藥理理-主要要藥藥效效受試試藥藥物物試驗(yàn)驗(yàn)動動物物試驗(yàn)驗(yàn)儀儀器器動物物模模型型::選選擇擇依依據(jù)據(jù)給藥藥途途徑徑::擬擬臨臨床床途途徑徑給藥藥時時間間::反反映映最最佳佳療療效效給藥藥體體積積::根根據(jù)據(jù)不不同同動動物物的的限限量量要要求求劑量量設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)::體內(nèi)內(nèi)::3個劑劑量量-量效效關(guān)關(guān)系系((最最小小有有效效劑劑量量或或者者ED50倍數(shù)數(shù)遞遞增增))體外外::>5個劑劑量量-量效效曲曲線線藥理理-主要要藥藥效效試驗(yàn)驗(yàn)方方案案觀察察指指標(biāo)標(biāo)::針針對對特特點(diǎn)點(diǎn)、、定定量量或或半半定定量量指指標(biāo)標(biāo)觀察察時時間間::能能反反映映發(fā)發(fā)揮揮藥藥效效的的基基本本過過程程試驗(yàn)驗(yàn)對對照照::空空白白、、模模型型、、陽陽性性藥藥、、溶溶媒媒試驗(yàn)驗(yàn)結(jié)結(jié)果果::實(shí)實(shí)測測數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)、、統(tǒng)統(tǒng)計(jì)計(jì)方方法法試驗(yàn)驗(yàn)結(jié)結(jié)論論::客客觀觀、、真真實(shí)實(shí)、、專專家家分分析析參考考文文獻(xiàn)獻(xiàn)::原原文文、、譯譯文文藥理理-主要要藥藥效效試驗(yàn)驗(yàn)方方案案目的的::側(cè)側(cè)重重觀觀察察心心血血管管、、呼呼吸吸、、精精神神神神經(jīng)經(jīng)系系統(tǒng)統(tǒng),,根據(jù)據(jù)藥藥物物特特點(diǎn)點(diǎn)增增加加有有關(guān)關(guān)系系統(tǒng)統(tǒng)的的觀觀察察技術(shù)術(shù)要要求求::基基本本同同藥藥效效研研究究劑量量設(shè)設(shè)置置::參參考考主主要要藥藥效效劑劑量量,,一一般般2-3個劑劑量量給藥藥途途徑徑::擬擬臨臨床床途途徑徑或或在在體體研研究究動物物::盡盡量量使使用用清清醒醒動動物物藥理理-一般般藥藥理理一般般藥藥理理基基本本要要求求可考考慮慮免免做做安安全全性性藥藥理理研研究究的的藥理理作作用用較較明明確確的的局局部部用用藥藥,,如如皮皮膚膚、、眼眼科科((全全身身分分布布很很少少))細(xì)胞胞毒毒類類的的藥藥物物用用于于治治療療晚晚期期癌癌癥癥病病人人生物物技技術(shù)術(shù)產(chǎn)產(chǎn)品品,,有有高高特特異異性性結(jié)結(jié)合合受受體體靶靶點(diǎn)點(diǎn),,評評價價安安全全性性藥藥理理學(xué)學(xué)終終點(diǎn)點(diǎn)往往往往作作為為毒毒理理學(xué)學(xué)或或/和藥藥效效學(xué)學(xué)的的一一部部分分,,可可減減免免。。若若為為創(chuàng)創(chuàng)新新的的治治療療類類型型的的生生物物技技術(shù)術(shù)產(chǎn)產(chǎn)品品和和/或這這些些產(chǎn)產(chǎn)品品沒沒有有高高特特異異性性受受體體結(jié)結(jié)合合的的靶靶點(diǎn)點(diǎn)應(yīng)應(yīng)考考慮慮做做。。藥理理-一般般藥藥理理ICH指南南了解解藥藥物物在在體體內(nèi)內(nèi)的的代代謝謝和和轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)運(yùn)過過程程了解解不不同同種種屬屬動動物物之之間間的的差差異異解釋釋藥藥效效和和毒毒性性作作用用為毒毒性性試試驗(yàn)驗(yàn)的的設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)與與結(jié)結(jié)果果分分析析提提供供依依據(jù)據(jù)為臨臨床床研研究究設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)提提供供參參數(shù)數(shù)評價價有有效效、、安安全全的的重重要要組組成成部部分分之之一一藥理理-藥代代動動力力學(xué)學(xué)動物物藥藥代代動動力力學(xué)學(xué)研研究究的的目目的的創(chuàng)新新藥藥新制制劑劑((速速、、緩緩、、控控釋釋制制劑劑))改變變途途徑徑的的制制劑劑((可可能能明明顯顯影影響安安全全性性和和有有效效性性))改酸酸根根或或堿堿基基藥理理-藥代代動動力力學(xué)學(xué)藥代代動動力力學(xué)學(xué)涉涉及及的的新新藥藥范范圍圍藥代代動動力力學(xué)學(xué)的的數(shù)數(shù)學(xué)學(xué)模模型型主要要動動力力學(xué)學(xué)參參數(shù)數(shù)::藥藥-時曲曲線線、、藥藥-時曲曲線線下下面面積積((AUC)、、吸吸收收速速度度((Ka)、、最最高高血血藥藥濃濃度度((Cmax)、、達(dá)達(dá)峰峰時時間間((Tmax)、、半半衰衰期期((t1/2)、、表表觀觀分分布布容容積積((V)、、總總清清除除率率((CLs)、、消消除除速速度度((Ke)等等藥物物體體內(nèi)內(nèi)吸吸收收、、分分布布、、代代謝謝和和排排泄泄(ADME)特征征蛋白白結(jié)結(jié)合合或或藥藥物物的的相相互互影影響響口服服制制劑劑-生物物利利用用度度研研究究藥理理-藥代代動動力力學(xué)學(xué)藥代代動動力力學(xué)學(xué)研研究究內(nèi)內(nèi)容容動物物::要求求嚙嚙齒齒類類和和非非嚙嚙齒齒類類兩兩種種動動物物,,至至少少一種種動動物物與與藥藥效效、、毒毒性性試試驗(yàn)驗(yàn)一一致致盡量量在在清清醒醒狀狀態(tài)態(tài)下下試試驗(yàn)驗(yàn)口服服給給藥藥不不宜宜用用兔兔等等食食草草動動物物有些些情情況況可可考考慮慮使使用用一一種種動動物物藥理理-藥代代動動力力學(xué)學(xué)考慮慮要要點(diǎn)點(diǎn)結(jié)果果與與分分析析::詳述方法學(xué)學(xué)提供數(shù)學(xué)模模型和主要要藥代動力力學(xué)參數(shù)、、藥代動力力學(xué)試驗(yàn)中中有關(guān)吸收收,分布,代謝和排泄泄試驗(yàn)的研研究結(jié)果對出現(xiàn)的矛矛盾結(jié)果,,如出現(xiàn)高高、中劑量量的AUC重疊;不同同動物或不不同給藥途途徑的參數(shù)數(shù)相差較大大的結(jié)果進(jìn)進(jìn)行分析。。對臨床床給藥劑量量、給藥次次數(shù)和間隔隔、給藥途途徑等方案案設(shè)計(jì)提出出建議。藥理-藥代動力學(xué)學(xué)毒理試驗(yàn)毒理試驗(yàn)設(shè)設(shè)計(jì)要點(diǎn)急性(單次次給藥)毒毒性長期(重復(fù)復(fù)給藥)毒毒性致突變(遺遺傳毒性))生殖毒性致癌性其它毒性((過敏性、溶溶血性、光光毒性、免免疫毒性、、藥物依賴賴性等試驗(yàn)驗(yàn))毒理研究毒理研究范范圍化學(xué)藥品::原料、制制劑生物制品::制劑中藥:原料料、制劑、、浸膏動物同藥效效試驗(yàn)嚙齒類和非非嚙齒類兩兩種,如大大鼠、犬或或猴等。理由充分,,一種相關(guān)關(guān)動物毒理研究-共性問題受試藥物試驗(yàn)動物急性(單次次給藥)毒毒性毒理研究-急毒目的意義了解新藥急急性毒性強(qiáng)強(qiáng)度計(jì)算新藥相相對毒性參參數(shù)為臨床毒副副反應(yīng)監(jiān)護(hù)護(hù)提供參考考依據(jù)為長期毒性性、蓄積性性毒性和特特殊毒性試試驗(yàn)選擇劑劑量提供依依據(jù)其它方面毒理研究-急毒動物嚙齒類----小鼠或大鼠鼠非非嚙嚙齒類----犬或其它一類藥至少少必須用二二種動物(嚙齒類及非非嚙齒類各各一種,其中非嚙齒齒類宜用Beagle犬);其它類酌情情用二種動動物小鼠18-22g,同次體重相相差不超過過4g;大鼠120-150g,同次體重不不超過20g;犬用成年犬犬♀♂各半毒理研究-急毒指動物單次次給藥后引引起50%動物死亡亡的劑量。。LD50值的意義是是:LD50越小表示藥藥物的急性性毒性越大大。動物:小鼠鼠、大鼠等等動物與分組組:一般5組;每組10只雌、雄各半半。試驗(yàn)前前禁食給藥途徑::臨床給藥藥途徑觀察14天,進(jìn)行大大體解剖觀觀察,如有有改變-病理檢查毒理研究-急毒LD50試驗(yàn)指動物單次次大劑量給給藥或在24小時內(nèi)接受受多次大劑劑量受試藥藥物后,動動物在短期期內(nèi)出現(xiàn)的的與藥物相相關(guān)的毒性性反應(yīng),但但是又不引引起動物死死亡的最大大劑量動物:小鼠鼠、大鼠、、犬等動物數(shù):小小動物20只;大動物物4只雌、雄各半半。試驗(yàn)前前動物應(yīng)注注意禁食給藥途徑::臨床給藥藥途徑觀察14天,進(jìn)行大大體解剖觀觀察,如有有改變-病理檢查毒理研究-急毒最大耐受量量試驗(yàn)(MTD)該試驗(yàn)多用用于中藥和和毒性較小小的其它藥藥物研究指藥物以最最高濃度和和最大容積積的給藥,,劑量可能能并未達(dá)到到最大耐受受的劑量,,所以該劑劑量被稱為為最大給藥藥量。具體要求可可參照最大大耐受量試試驗(yàn)。低毒藥物,,口服給藥藥:5g(或ml)/kg動物數(shù)一般般≥5只,大鼠禁禁食一夜,,小鼠禁食食4-6小時,觀察察14天,如無死死亡,則無無必要進(jìn)行行更高劑量量如動物在5g/kg出現(xiàn)死亡,,可選擇較較低劑量毒理研究-急毒最大給藥量量試驗(yàn)限量試驗(yàn)長期(重復(fù)復(fù)給藥)毒毒性毒理研究-長毒觀察動物在在給予超過過臨床劑量量(數(shù)倍或或數(shù)十倍))和用藥周周期(3-4倍以上)的的情況下所所出現(xiàn)的毒毒性反應(yīng)設(shè)法發(fā)現(xiàn)引引起毒性反反應(yīng)的劑量量、劑量與與毒性之間間的關(guān)系、、中毒表現(xiàn)現(xiàn)和程度、、主要毒性性靶器官或或組織及可可逆程度等等預(yù)測臨床研研究階段可可能的安全全范圍和毒毒性,預(yù)先先制定防治治措施或避避免某些有有特殊疾病病患者的使使用,減少少臨床可能能的風(fēng)險為臨床試驗(yàn)驗(yàn)初始劑量量和指標(biāo)的的選擇等提提供重要參參數(shù)毒理研究-長毒長期毒性研研究目的通常長毒始始于主要藥藥效、安全全藥理、單單次給藥毒毒性、初步步藥代動力力學(xué)(如果果已經(jīng)可獲獲得)等試試驗(yàn)之后有些藥物側(cè)側(cè)重比較毒毒理學(xué)的研研究,如新新的劑型、、改變酸根根或堿基、、改變給藥藥途徑等。。毒理研究-長毒試驗(yàn)方案設(shè)設(shè)計(jì)-基本原則l動物的種類類常用大鼠和和犬或敏感感動物。創(chuàng)新藥一般般2種以上,雌雌雄各半。生物制品品多用大鼠鼠和猴(種種屬特異性性可特殊))l動物的年齡齡與數(shù)量大鼠試驗(yàn)3月內(nèi):6-8周齡;>3月:5-6周齡犬:一般選選用性成熟熟的,6-10月;;猴:3.5-4.5年根據(jù)試驗(yàn)周周期長短確確定每組動動物數(shù)。原則:試驗(yàn)驗(yàn)結(jié)束時小小動物每組組動物數(shù)應(yīng)應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)計(jì)學(xué)要求;;大動物的數(shù)數(shù)應(yīng)滿足毒毒理學(xué)評價價要求;一般大鼠為為10-30只,雌雄各各半;犬、、猴至少雌雌、雄各3只;毒性大大、周期長長數(shù)量應(yīng)增增加,考慮慮恢復(fù)期數(shù)數(shù)量。毒理研究-長毒試驗(yàn)方案設(shè)設(shè)計(jì)-試驗(yàn)動物給藥時間臨床給藥周周期的3-4倍。反復(fù)、、長期或植植入的藥,,按最長給藥藥時間,即即嚙齒-6月;非嚙齒齒-9月周期短-每天給藥;;>1個月-6天/周-每天給藥時時間應(yīng)一致致-保證動物攝攝入量的準(zhǔn)準(zhǔn)確性中藥如給藥藥體積大,,可將藥物物分成2次/日-不提倡采用用摻食給藥藥,除非有有穩(wěn)定性、、均一性毒理研究-長毒試驗(yàn)方案設(shè)設(shè)計(jì)-給藥方案給藥劑量一般3個給藥劑量量組高劑量-動物應(yīng)出現(xiàn)現(xiàn)毒性和個個別死亡((<20%)低劑量-等于或略高高于有效劑劑量,無無毒性中劑量-介于以上兩兩者之間,,輕微毒毒性或者按急毒毒結(jié)果:LD50法(1/10,1/50,1/100)MTD法(1,1/3,1/10)毒理研究-長毒試驗(yàn)方案設(shè)設(shè)計(jì)-給藥方案對照組的設(shè)設(shè)置-通常給藥組組和對照組組的動物數(shù)數(shù)應(yīng)基本相相等-對照組可根根據(jù)試驗(yàn)方方案的具體體要求和研研究目的設(shè)設(shè)立陰性對照組組、溶媒對對照組觀察指標(biāo)全面、針對對特點(diǎn)一般體征、、飲食、體體重變化;;血尿常規(guī)規(guī)、血液及及血液生化化指標(biāo)、心心電圖,臟臟器/體重系數(shù)、、重要組織織器官的肉肉眼和病理理組織學(xué)觀觀察、死亡亡情況。應(yīng)應(yīng)記錄毒性性癥狀出現(xiàn)現(xiàn)、減輕或或消失的時時間。體重重和進(jìn)食量量每周測1-2次。周期>3月的,1/3動物檢查中中期主要指指標(biāo);如發(fā)現(xiàn)異常??蛇m當(dāng)增增加檢查次次數(shù)。毒理研究-長毒試驗(yàn)方案設(shè)設(shè)計(jì)-給藥方案致突變(遺傳毒性))目前建立的的遺傳毒性性試驗(yàn)是研研究機(jī)體遺遺傳物質(zhì)受受外源性化化學(xué)物質(zhì)或或其它環(huán)境境因素作用用時對有機(jī)機(jī)體產(chǎn)生的的遺傳毒性性作用。遺傳毒性試試驗(yàn)包括體體外和體內(nèi)內(nèi)檢測系統(tǒng)統(tǒng)。兩者應(yīng)應(yīng)結(jié)合進(jìn)行行研究。體外檢測系系統(tǒng)包括細(xì)細(xì)菌回復(fù)突突變、微核核試驗(yàn)、哺哺乳動物細(xì)細(xì)胞染色體體畸變等;;體內(nèi)試驗(yàn)驗(yàn)包括骨髓髓微核試驗(yàn)驗(yàn)、顯性致致死試驗(yàn)等等。一類藥需要要提供實(shí)驗(yàn)驗(yàn)資料毒理-致突變生殖毒性試試驗(yàn)評價藥物對對哺乳動物物生殖的影影響,推測測對人可能能的生殖毒毒性研究分為三三段I段(一般生生殖毒性)):是評價價對成年動動物生育力力和早期胚胚胎發(fā)育影影響,評價價藥物對配配子成熟,,交配行為為、受孕、、胚胎著床床前和著床床的影響II段(致畸敏敏感期毒性性):即妊妊娠動物在在胚胎器官官形成期給給藥,評價價藥物對親親體、胚胎胎、胎仔發(fā)發(fā)育影響III段(圍產(chǎn)期期毒性)::在妊娠動動物分娩前前后給藥,,評價胎仔仔出生前后后的發(fā)育和和孕鼠從妊妊娠后期至至斷奶期間間給藥對妊妊娠、分娩娩、哺乳、、胚胎、胎胎仔發(fā)育的的影響。根據(jù)臨床用用藥次數(shù)、、適應(yīng)證和和擬用人群群決定是否否進(jìn)行該試試驗(yàn)創(chuàng)新藥,一一般可在申申報臨床研研究前先提提供II段試驗(yàn)對于可能只只給一次或或終身一次次(如診斷斷或外科手手術(shù))的藥藥,重復(fù)給給藥研究也也許是不必必要的。在在較高劑量量下,縮短短處理期似似乎更合適適。毒理-生殖毒性致癌試驗(yàn)檢測受試藥藥物對動物物的潛在致致瘤性藥物是否進(jìn)進(jìn)行該試驗(yàn)驗(yàn)應(yīng)在獲得得一定的相相關(guān)信息后后才能確定定人群最長用用藥的時間間及遺傳毒毒理學(xué)、重重復(fù)給藥毒毒性等相關(guān)關(guān)結(jié)果重復(fù)給藥毒毒性試驗(yàn)可可能顯示受受試藥物具具有免疫抑抑制特性、、激素活性性或考慮對人類類是一種危危險因子時時,都應(yīng)慎慎重考慮進(jìn)進(jìn)行有關(guān)的的致癌試驗(yàn)驗(yàn)。如:-藥物擬用于于非腫瘤病病人的輔助助治療或非非癌癥疾病病的重復(fù)給給藥使用-臨床連續(xù)給給藥時間大大于6個月應(yīng)進(jìn)行行該試驗(yàn)-治療慢性和和復(fù)發(fā)性疾疾病而經(jīng)常常間斷使用用藥物-有明確遺傳傳毒性的化化合物;-其構(gòu)效關(guān)系系提示有潛潛在的致癌癌性的藥物物-在連續(xù)重復(fù)復(fù)給藥的毒毒性試驗(yàn)中中有癌前期期病變的證證據(jù)-重復(fù)給藥滯滯留的母體體化合物或或其代謝產(chǎn)產(chǎn)
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