妊娠期哺乳期用藥

妊娠期哺乳期用藥婦女兒童的健康，關(guān)系國(guó)家發(fā)展、民族未來(lái)以及萬(wàn)千家庭的幸福。上世紀(jì)國(guó)外發(fā)生的重大藥害事件年代地區(qū)藥物用途毒性表現(xiàn)受害人數(shù)1890歐美亞甘汞通便、驅(qū)蟲(chóng)、汞中毒死亡兒童～1950制牙粉>585人1900歐美蛋白銀消毒、抗炎銀質(zhì)沉著癥～1949>100人1930各國(guó)醋酸鉈頭癬鉈中毒半數(shù)用藥者～1960死亡(>1萬(wàn)人)1922各國(guó)氨基比林退熱、止痛粒細(xì)胞缺乏死亡>2082人～19701940各國(guó)硫代硫酸風(fēng)濕病、哮喘肝、腎、骨髓約1/3用藥者～金鈉損害1935歐美二硝基酚減肥白內(nèi)障近萬(wàn)人失明～1970死亡9人1937美磺胺酏抗菌消炎肝腎損害358人中毒

(含甘二醇)107人死亡1953歐美加非那西丁止痛退熱腎損害、溶血腎病>2000人 死亡500人年代地區(qū)藥物用途毒性表現(xiàn)受害人數(shù)1954法二磺二疥、粉刺神經(jīng)毒性、中毒270人 乙基錫腦炎、失明死亡110人1956美三苯乙醇高血脂癥白內(nèi)障、陽(yáng)痿、>1000人，脫發(fā)占1％1956歐南美反應(yīng)停妊娠反應(yīng)海豹樣畸胎>1萬(wàn)人～1961日本死亡5000人1967歐氨苯減肥肺動(dòng)脈高壓70％用藥者唑啉1960英美澳異丙腎止喘心率失常、死亡3500人氣霧劑心衰1963日本氯碘喹啉腸炎脊髓病變、中毒>7856人～1972失明死亡5％1933美乙烯雌酚保胎陰道腺癌(女)>300人～19721968美心得寧抗心率失常眼、粘膜損害>2257人～1979共計(jì)16種死亡萬(wàn)人1890～1980傷殘萬(wàn)人反應(yīng)停事件（沙利度胺）該藥為1956年德國(guó)格倫南蘇藥廠生產(chǎn)，宣傳為安全有效的催眠鎮(zhèn)靜藥，特別介紹對(duì)妊娠嘔吐反應(yīng)有良效，動(dòng)物口服未測(cè)到致死量，所以認(rèn)為毒性很低，先后有25個(gè)國(guó)家用100多個(gè)商品名生產(chǎn)并推向市場(chǎng)。1961年，西德的醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，在西德出生了許多畸形兒，這些畸形兒沒(méi)有臂和腿，手和腳直接連在身體上，很像海豹的肢體，故稱之為海豹肢畸形。這是以前很少見(jiàn)的。它們一出生大約有一半死亡，生存下來(lái)的嬰兒，生長(zhǎng)以后有正常的智力。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，這些海豹肢畸形嬰兒的母親，在懷孕初期，為了治療妊娠反應(yīng)，均服用了一種叫反應(yīng)停的藥物。相反，一組可比較的孕婦沒(méi)有用過(guò)反應(yīng)停，就沒(méi)有產(chǎn)生畸胎。因此，科學(xué)家便懷疑反應(yīng)?？赡苁且鸷１蔚脑獌础Ｓ煤镞M(jìn)行試驗(yàn)，在適當(dāng)時(shí)間（懷孕39天）給孕猴一次劑量的反應(yīng)停，其后代100%出現(xiàn)海豹肢畸胎。除西德外，其他國(guó)家亦流行海豹肢畸胎，而且畸胎的出生率與這個(gè)國(guó)家的反應(yīng)停的銷售量成正比。銷售量大的國(guó)家畸胎率高；銷售量小的國(guó)家畸胎率低。每個(gè)國(guó)家在禁售反應(yīng)停9個(gè)月后，海豹肢畸形這種流行病即停止。這樣就肯定了反應(yīng)停是引起畸胎的罪魁禍?zhǔn)?。是迄今為止世界上最大的藥物?zāi)難！妊娠期合理用藥

妊娠期間，胎兒同過(guò)胎盤和母體相連。母體把血液中所含的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)通過(guò)胎盤輸送給胎兒供其生長(zhǎng)發(fā)育的需要。胎兒則通過(guò)胎盤把代謝產(chǎn)物傳遞給母體，由母體代為排出。孕婦服藥后，藥物進(jìn)入血液，通過(guò)胎盤亦可進(jìn)入胎兒體內(nèi)。因此，可能會(huì)給胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育造成不良影響。有資料表明，妊娠期間每個(gè)孕婦由于誤用藥物或治療疾病用藥平均用藥三至四種，甚至有用過(guò)十多種藥物的。一般情況下，母體肝臟和腎臟具有解毒功能，能將藥物及時(shí)分解和排出體外，進(jìn)入胎盤的藥物只是一小部分。胎盤對(duì)母血中的藥物有一定的屏障作用和解毒作用，胎兒不一定致病。但當(dāng)進(jìn)入胎兒體內(nèi)的藥物濃度大、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，則會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生傷害。妊娠期母體對(duì)藥物的代謝

（一）孕期母體對(duì)藥物的吸收1.藥物吸收更完全

妊娠期間，由于受孕激素影響，胃腸系統(tǒng)的張力和活動(dòng)減弱。使胃腸道排空時(shí)間延遲，但對(duì)小腸的吸收功能無(wú)影響。以致使藥物在胃腸道內(nèi)停留時(shí)間延長(zhǎng)，吸收更充分。2.藥物吸收時(shí)間延遲

妊娠晚期由于血液動(dòng)力學(xué)的改變，下肢血液回流遲緩，影響皮下和肌肉注射藥物的吸收，而要快速起作用的藥物應(yīng)采取靜脈注射的方法。（二）孕期藥物在母體的分布

妊娠期間母體血容量增加至35%，并維持到分娩時(shí)。其中血漿容積約增加50%，藥物分布容積亦隨之增加，藥物的濃度相對(duì)減少。故藥物需要量較非孕期增加。1.藥物與蛋白的結(jié)合力下降（1）血漿蛋白含量降低：孕期母體全身體液和血漿容量增加，單位體積血漿蛋白下降，其中白蛋白的下降更為明顯，常出現(xiàn)低蛋白血癥。妊娠時(shí)藥物與蛋白的結(jié)合力降低，對(duì)藥物在母體內(nèi)分布有明顯的影響。

（2）母兒對(duì)血漿蛋白的需要量增加：妊娠時(shí)母體和胎兒代謝產(chǎn)物增多，均增加了要與蛋白結(jié)合的內(nèi)源性物質(zhì)。進(jìn)一步減低了血漿中能與藥物結(jié)合的白蛋白的能力。（3）血液內(nèi)游離藥物增多：由于藥物與白蛋白結(jié)合減少，使血液內(nèi)游離藥物增多，因而組織吸收和通過(guò)胎盤的藥物增多，使妊娠期用藥效力增高，非結(jié)合部分增加的常用藥物有：地西泮、苯妥英鈉、哌替啶、地塞米松、磺胺異啞唑。（三）孕期母體的藥物代謝1.藥物在肝臟內(nèi)的代謝

藥物代謝的主要器官是肝臟。肝臟微粒體的細(xì)胞色素p-450是肝臟藥物代謝的主要酶系統(tǒng)。妊娠期肝臟酶系統(tǒng)功能發(fā)生變化，使肝臟對(duì)藥物的生物轉(zhuǎn)化功能下降，容易產(chǎn)生藥物蓄積中毒。2.肝臟廓清減慢妊娠期雌激素水平增加，使膽汁在肝臟中淤積，藥物從肝臟廓清減慢。（四）孕期母體對(duì)藥物的排泄

腎臟是藥物排泄的主要器官。1.藥物從腎臟排出加速

從妊娠早期開(kāi)始，腎血流量增加，使腎小球?yàn)V過(guò)率增加50%，加速了藥物從腎臟排出的速度。有些藥物主要從腎臟排出如硫酸鎂、地高辛。2.腎功能不全時(shí)藥物在母體內(nèi)半衰期延長(zhǎng)當(dāng)母體患有慢性腎炎、妊娠高血壓綜合征、合并腎功能不全時(shí)，藥物的排泄受阻，延長(zhǎng)了藥物在血液中的半衰期并提高了血藥濃度。胎兒胎盤的藥物代謝藥物通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，還可通過(guò)胎兒吞咽羊水通過(guò)胃腸道吸收少量藥物。胎兒皮膚也可自羊水中吸收藥物。母體胎兒間的物質(zhì)交換部位均是通過(guò)胎盤屏障進(jìn)行。（一）胎兒的藥物代謝特點(diǎn)1.胎兒對(duì)藥物的吸收通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)的藥物被胎兒直接吸收，而進(jìn)入羊水中的藥物則通過(guò)胎兒皮膚被吸收或被胎兒吞咽（約從妊娠12周開(kāi)始）進(jìn)入胃腸道被吸收，從胎兒尿中排出的藥物又可被胎兒吞咽重新進(jìn)入胃腸道吸收入胎兒體內(nèi)形成羊水腸道循環(huán)。2.藥物在胎兒體內(nèi)的分布藥物在胎兒體內(nèi)分布與胎兒血流分布一致。約60%至80%的血液進(jìn)入胎兒肝、腦。胎兒的肝、腦器官相對(duì)較大，血流多。胎兒血腦屏障弱，藥物易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。胎兒缺氧時(shí)，胎兒體內(nèi)血液再分配，腦血流量增加，藥物更集中在腦部。隨著胎齡增加，脂溶性藥物隨脂肪的分布而分布。3.胎兒對(duì)藥物代謝肝臟是胎兒藥物代謝的主要器官，但其功能尚未發(fā)育完善，酶系統(tǒng)解毒功能差。4.胎兒對(duì)藥物的排泄

胎兒腎臟從妊娠11~14周開(kāi)始有排泄功能，但胎兒腎小球?yàn)V過(guò)率很低，排泄功能差，藥物的代謝產(chǎn)物主要有胎盤運(yùn)轉(zhuǎn)到母體排出體外。但有一些藥物經(jīng)代謝后形成大分子低脂溶性的代謝物，不易通過(guò)胎盤進(jìn)入母體，故容易引起藥物及其代謝物的積蓄。5.藥物對(duì)胎兒的不良影響因素（1）藥物的性質(zhì)：脂溶性藥物滲透性大和分子量小的藥物易透過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)。離子化程度越高和分子量越大的藥物不易通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)。（2）藥物的劑量：小劑量藥物有時(shí)只造成暫時(shí)的影響，而大劑量藥物可致胎兒死亡。用藥持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)和重復(fù)使用均會(huì)加重對(duì)胎兒的危害。（3）藥物的親和性：藥物對(duì)胎兒的危害與遺傳素質(zhì)有關(guān)，不同人或不同種類的動(dòng)物胚胎對(duì)藥物反應(yīng)不同，如藥物反應(yīng)停，對(duì)人類比動(dòng)物敏感60~700倍，而引起胎兒畸形。（4）藥物影響與胎齡的關(guān)系：用藥時(shí)胎齡與對(duì)胎兒傷害有密切關(guān)系，胚胎發(fā)育各階段對(duì)藥物的影響作用有不同的敏感期。①受精后兩周內(nèi)：藥物對(duì)胚胎的影響有以下兩種結(jié)局：藥物毒性大導(dǎo)致胎兒死亡、流產(chǎn)。或?qū)μ喊l(fā)育影響不大，妊娠繼續(xù)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有50%的胚胎在這個(gè)時(shí)期被各種因素致死，因此又稱最大毒性期。②受精后3~8周（停經(jīng)5~10周）是胚胎主要器官系統(tǒng)形成的時(shí)期，對(duì)藥物的致畸作用最敏感，稱為藥物致畸敏感期。③受精后第9周至足月（停經(jīng)11~40周）胎兒器官發(fā)育逐漸完善，神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)及牙齒仍在繼續(xù)分化。特別是神經(jīng)系統(tǒng)在妊娠期及新生兒期繼續(xù)發(fā)育，在此期間受藥物作用，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害可表現(xiàn)為宮內(nèi)發(fā)育遲緩，低出生體重和功能性行為異常。胎兒各器官分化時(shí)期（孕周）

腦2~40周腹周眼周心周四肢4~10周牙6~10周

耳7.5~11周唇5~7周(二）胎盤與藥物運(yùn)轉(zhuǎn)

母體和胎兒間的物質(zhì)交換和藥物交換均是通過(guò)胎盤進(jìn)行。具體的交換部位是通過(guò)血管合體膜。血管合體膜是由合體細(xì)胞、合體細(xì)胞基底膜、絨毛間質(zhì)、毛細(xì)血管基底膜和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞所組成。該膜妊娠早期厚度為25um,妊娠晚期為2um。物質(zhì)通過(guò)胎盤運(yùn)轉(zhuǎn)的方式有以下五種：1.擴(kuò)散作用。2.主動(dòng)運(yùn)轉(zhuǎn)：有的物質(zhì)運(yùn)轉(zhuǎn)需要酶的參與，如氨基酸、水溶性維生素、磷酸鹽及鐵、鈣、碘、鋅等。3.特殊運(yùn)轉(zhuǎn)：某些物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)前須經(jīng)胎盤代謝，變成能較快通過(guò)的物質(zhì)，如核黃素。4.胎盤屏障的物理性破壞：正常胎盤屏障膜孔直徑約為1nm只允許分子量低于100的物質(zhì)通過(guò)。若孕婦由于各種因素如感染、缺氧等常能破壞胎盤屏障，使在正常情況下不能通過(guò)的藥物變得容易通過(guò)。5.胞吞作用：一些大分子物質(zhì)如蛋白質(zhì)、病毒和抗體可通過(guò)合體細(xì)胞吞噬作用轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒體內(nèi)。妊娠期用藥對(duì)胎兒的危害藥物對(duì)胎兒的危害大致可分為毒性和致畸兩類（一）毒性作用

一般情況下，藥物的毒性作用在妊娠早期可以導(dǎo)致胚胎死亡，流產(chǎn)。在中晚期則會(huì)影響胎兒的發(fā)育，出生低體重兒或低能兒。如果藥物僅是影響了胎兒的某一臟器功能，就會(huì)使這一臟器功能異常，以致引起各種新生兒疾病。（二）胎兒畸形

畸形所引起的危害，表現(xiàn)為胎死宮內(nèi)或出生不久死亡。存活的新生兒并發(fā)有畸形，由于藥物引起的出生缺陷約占2~3%。妊娠期用藥原則孕期用藥對(duì)胎兒危害的等級(jí)分類綜上所述：A級(jí)：對(duì)孕婦安全。B級(jí)：對(duì)孕婦相對(duì)安全。C級(jí)：對(duì)孕婦權(quán)衡利弊后慎用。D級(jí)：是在萬(wàn)不得已時(shí)才可使用。X級(jí)：絕對(duì)禁止使用。妊娠期常用藥物及注意事項(xiàng)抗感染藥

11、β—內(nèi)酰胺類

青霉素、頭孢菌素類所有品種：B其他β—內(nèi)酰胺類克拉維酸、美羅培南、氨曲南：B亞胺培南、西司他?。篊2、氨基糖苷類慶大霉素新霉素：C阿米卡星卡那霉素鏈霉素妥布霉素：D3、大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素（除外酯化紅霉素）、阿奇霉素：B螺旋霉素克拉霉素：C4、林可霉素克林霉素：B5、其他抗生素多粘菌素B、莫匹羅星：B萬(wàn)古霉素、新生霉素：C6、合成抗菌藥呋喃妥因、萘啶酸：B甲氧芐啶、呋喃唑酮、環(huán)丙沙星、依諾沙星：C磺胺類：C（臨近分娩用：D）洛美沙星、左氧氟沙星、司帕沙星：C（禁于妊娠早期）；氧氟沙星、諾氟沙星：C（孕婦慎用，尤其妊娠早期）抗病毒藥阿昔洛韋、噴昔洛韋、伐昔洛韋：B金剛烷胺、碘苷、阿糖胞苷、更昔洛韋、齊多夫定、茚地那韋、拉米夫定、奈韋拉平：C利巴韋林：X抗真菌藥兩性霉素B、克霉唑、咪康唑、環(huán)吡酮胺：B灰黃霉素、制霉素、酮康唑、氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑：C消化系統(tǒng)用藥硫糖鋁、氫氧化鎂、碳酸鎂、比沙可啶、泮托拉唑、蘭索拉唑、昂丹司瓊、格雷司瓊、美沙拉嗪、熊去氧膽酸、抑肽酶、乳果糖、肉堿：B復(fù)方樟腦酊：B（長(zhǎng)期或大量用：D）柳氮磺吡啶：B（分娩前用：D）二甲硅油、西沙必利、碳酸鈣、碳酸氫鈉、奧美拉唑：C抗組胺及其它抗過(guò)敏介質(zhì)藥氯苯那敏、賽庚啶、苯海拉明、美克洛嗪、氯雷他定、色甘酸鈉、扎魯司特、孟魯司特：B茶苯海明、異丙嗪、阿司咪唑、特非那定：C神經(jīng)系統(tǒng)用藥阿片：抑制呼吸

抗癲癇藥卡馬西平(C)苯巴比妥、苯妥英鈉、撲米酮、丙戊酮(D)均有致畸報(bào)道苯二氮卓類(神經(jīng)發(fā)育)平喘藥氨茶堿(C)、間羥舒喘寧(B)：急性發(fā)作時(shí)可選用腎上腺素降糖藥胰島素(B)、磺酰脲類、苯乙雙胍(D)抗凝藥香豆素類為X類肝素為C類(不易通過(guò)胎盤屏障)維生素及相關(guān)藥物維生素C維生素B2、維生素E、泛酸：A（劑量超過(guò)每日推薦劑量：C）葉酸：A（劑量超過(guò)0.8mg/d：C）煙酰胺、降鈣素：C維生素D：A（劑量超過(guò)每日推薦劑量：D）骨化三醇：C（劑量超過(guò)每日推薦劑量：D）妊娠期禁止使用的藥物（一）妊娠全期禁用的藥物抗菌類四環(huán)素、鏈霉素、氯霉素、和霉素、卡那霉素、慶大霉素、新霉素、環(huán)丙氟哌酸、氟哌酸、磺胺嘧啶抗瘧藥磷酸氯喹、奎寧、乙胺嘧啶抗癲癇藥苯妥英鈉、三甲雙酮、撲癲酮、二苯基海因、反應(yīng)停麻醉藥海洛因、笑氣、乙醚抗精神病藥苯丙胺、丙咪嗪、氟哌啶醇、吩噻嗪類降壓藥二氮嗪、心得安、利血平抗凝藥雙香豆素、苯印二酮抗甲狀腺藥硫脲嘧啶、他巴唑、甲亢平、放射性碘降血糖藥甲苯磺西脲、氯磺丙脲維生素類維生素A、D、K抗腫瘤藥藥名略激素類藥睪丸素、丹那唑、雌激素、孕激素、避孕藥、腎上腺皮質(zhì)激素其他酒精、吸煙（二）妊娠早期禁用藥物強(qiáng)力霉素金霉素土霉素乙酰水楊酸非那西丁安定利眠寧眠爾通碳酸鋰氯丙嗪苯丙胺丙嗪雙香豆素華法令煙酰胺（三）妊娠晚期禁用藥物新生霉素復(fù)方磺胺甲基異惡唑法華令（四）孕期禁用的中藥大黃芒硝黑白丑淡竹葉黃連地膚子謝干馬齒莧丹皮犀角枳實(shí)厚樸丹參郁金五靈脂桃仁紅花沒(méi)藥三棱王不留行皂角刺車前子通草木通滑石瞿麥白蒺藜代赭石蜈蚣附子肉桂牛膝鱉甲哺乳期藥力特點(diǎn)藥物可通過(guò)血漿乳汁屏障，進(jìn)入乳汁。新生兒每日可吸吮乳汁約800ml。吸吮了含有藥物的乳汁后有些藥物會(huì)對(duì)新生兒生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生不良影響，故此哺育期用藥應(yīng)慎重。影響藥物進(jìn)入乳汁的因素（一）給藥途徑

通過(guò)不同途徑給藥，母血中藥物達(dá)到峰值的時(shí)間不同。減少的速度亦緩慢于血漿中藥物消散的速度。乳汁中峰值比血漿中藥物峰值晚出現(xiàn)30~120分鐘。（二）藥物的ph值母血ph值為，乳汁ph值為。弱堿性藥物易于通過(guò)血漿乳汁屏障。用藥后乳汁濃度可與血漿相同。如紅霉素、林可霉素、異煙肼等。弱酸性藥物不易通過(guò)通過(guò)血漿乳汁屏障，乳汁中的藥物濃度常低于血漿中的濃度如青霉素、磺胺類藥物。（三）藥物的溶解因素脂溶性強(qiáng)的藥物易溶于母乳的脂肪中。脂溶性低的藥物常難于向乳汁中轉(zhuǎn)運(yùn)。（四）血漿蛋白結(jié)合率